Діабетичний макулярний набряк: менеджмент пацієнтів у світлі сучасних рекомендацій | Український Медичний Часопис

Цукровий діабет (ЦД) — група метаболічних захворювань, що характеризуються хронічною гіперглікемією, яка є результатом порушення секреції інсуліну або його дії, або обох цих факторів. Сьогодні ЦД — одна з найбільш значущих медичних проблем сучасності, яка у структурі ендокринних захворювань є найпоширенішою патологією. Статистичні дані свідчать, що з кожним роком кількість хворих на ЦД неухильно зростає, що пов’язано як з більш раннім виявленням захворювання, так і з загальним збільшенням середньої тривалості життя. Хронічна гіперглікемія обумовлює цілий спектр тканинних, органних і судинних змін, що призводить до пошкодження практично всіх органів і систем. У пацієнтів, які тривало хворіють на ЦД або мають неконтрольовану гіперглікемію, каскад судинних патологічних змін призводить до широкого спектру мікро- та макросудинних ускладнень, включаючи атеросклероз, цереброваскулярні захворювання, захворювання коронарних артерій, діабетичну нефропатію, діабетичну нейропатію, діабетичну ретинопатію (ДР) та діабетичний макулярний набряк (ДМН). При цьому саме з варіабельністю глікемії асоціюється розвиток ускладнень ЦД.

ДР — специфічне мікросудинне ускладнення ЦД, яке характеризується ураженням сітківки в результаті ішемії, підвищення проникності й ендотеліальної дисфункції, що призводить до значного зниження зору або його втрати [1]. Хоча точний патогенез ДР до кінця не вивчений, відомі провідні фактори, які відіграють ключову роль у його розвитку, що включають неконтрольовану гіперглікемію, порушення ліпідного профілю та медіатори запалення (рис. 1). Епідеміологічні дослідження та клінічні випробування продемонстрували, що оптимальний контроль рівня глюкози, артеріального тиску та рівня ліпідів у крові може знизити ризик розвитку ДР та уповільнити її прогресування. Своєчасне лікування за допомогою лазерної терапії, внутрішньоочного введення інгібітора фактора росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor — VEGF) здатні запобігти втраті зору за умови розвитку тяжкої форми ретинопатії, особливо при ДМН. Важливо підкреслити, що ДР є наслідком одного з ключових механізмів патогенезу ЦД — діабетичної мікроангіопатії. І саме наслідком мікроангіопатії є макулярна васкулопатія, яка веде до розвитку ДМН. При цьому останній патогенетично нерозривно пов’язаний з ДР, може маніфестувати на будь-якій стадії процесу як в непроліферативну, так і в проліферативну стадію.

Рисунок 1. Патогенез ДР

Визначення та патогенез ДМН

ДМН — скупчення рідини в шарах центральної зони сітківки, що обумовлене найчастіше підвищеною проникністю судинної стінки. При ДМН порушується центральна гострота зору, зображення стає розмитим та викривленим. Сьогодні ДМН є найчастішою причиною втрати зору в пацієнтів із ЦД, частота якого зростає зі збільшенням тривалості ЦД [2]. Статистичні дані свідчать, що ДМН уражує майже 40% хворих на ЦД протягом 30 років після початку захворювання. Крім того, відомо, що у пацієнтів з ЦД 1-го типу відмічають вищий ризик розвитку ДМН. Так, результати глобального метааналізу, проведеного J.W.Y. Yau та співавторами (2012), продемонстрували, що поширеність ДМН становить 6,8% (6,74–6,89%), з більшим поширенням серед хворих на ЦД 1-го типу порівняно з пацієнтами з ЦД 2-го типу (12,3 проти 11,9%) [3]. Хоча точний патогенез ДМН до кінця не вивчений, відомі провідні фактори, які відіграють ключову роль у його розвитку, що включають неконтрольовану гіперглікемію, порушення ліпідного профілю та запалення [4].

Макулярний набряк може бути фокальним (локальним), який розвивається внаслідок локальної дифузії з мікроаневризм або змінених судин, та дифузним набряком — в результаті гіперпроникності всієї перимакулярної капілярної мережі. Дифузний набряк при тривалому існуванні може призводити до кістозних змін сітківки з формуванням прозорих мікрокіст, так званий кістозний макулярний набряк, який часто супроводжується значним зниженням гостроти зору і може призводити до ускладнень, включно з дистрофією пігментного епітелію.

Під час мультицентрового клінічного дослідження з вивчення раннього лікування ДР — Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) — запропонований термін «клінічно значущий макулярний набряк», який визначається за наявністю будь-якого з трьох критеріїв:

потовщення сітківки в межах до 500 мкм (⅓ диска зорового нерва) від анатомічного центру макули;
формування «твердих» ексудатів в ділянці макули або в межах 500 мкм від її центру в поєднанні з макулярним набряком;
наявність потовщення сітківки площею, яка дорівнює площі диска зорового нерва, в зоні 500–1500 мкм від анатомічного центру макули [5].

Патологічною ознакою ДМН є наявність гіперпроникності судин, що викликає накопичення рідини, переважно у внутрішньому та зовнішньому плексиформних шарах сітківки. Причина прогресування ДМН — порушення внутрішнього гематоретинального бар’єру через пошкодження ендотелію капілярів внаслідок гіпоксії сітківки та секреції VEGF. Роль внутрішнього гематоретинального бар’єру полягає в забезпеченні метаболічного обміну між кров’ю і сітківкою. У свою чергу, діабетична мікроангіопатія руйнує як внутрішній, так і зовнішній гематоретинальний бар’єр, що впливає на хронізацію набряку. До відомих факторів, що зумовлюють розвиток ДМН, належать:

тривала/неконтрольована гіперглікемія;
порушення ліпідного профілю;
кінцеві продукти глікації;
протеїнкіназа С.

Крім анатомії спектру пошкоджень, для ДМН характерна також функціональна складова, яка представлена гіпоксією, що призводить до підвищення перфузійного тиску в капілярах, за рахунок того, що рідина пропотіває через стінку капілярів. Так, гіпоксія завдяки своєму катехоламінергічному ефекту індукує експресію VEGF та гіпоксія-індукованого фактора-1α (hypoxia-inducible factor-1α) через α-адренергічні рецептори, які, у свою чергу, стимулюють вивільнення проангіогенних факторів та активацію процесів неоваскуляризації [6, 7]. Надмірна експресія VEGF є загальним наслідком різних патологічних процесів при ДМН. Підвищений рівень VEGF порушує гематоенцефалічний бар’єр через стимуляцію молекул адгезії та апоптоз нейронів. Відповідно, впровадження в клінічну практику засобів проти VEGF революціонізувало менеджмент ДМН [8]. Проте значна частина пацієнтів стійка до анти-VEGF-терапії, що підкреслює значну участь інших патофізіологічних механізмів у розвитку та прогресуванні ДМН [9].

Діагностика ДМН

Первинна оцінка ДМН базується на візуалізації ділянки макули, виявленні ексудату і кістозних змін за допомогою біомікроскопії з використанням щілинної лампи. Однак клініцист повинен враховувати, що біомікроскопія і стереофотографія мають низьку чутливість для діагностики ранніх змін. Іншим важливим методом діагностики ДМН є флуоресцентна ангіографія — якісний метод виявлення активного капілярного витоку, але отримані результати не корелюють з клінічною тяжкістю змін. Флуоресцентна ангіографія є рекомендованим методом діагностики у випадках, коли планується (оцінюється можливість) лікування лазером, або для виключення макулярної та/або периферичної ішемії сітківки.

Оптична когерентна томографія (ОКТ) — метод діагностики морфологічної структури сітківки, що дозволяє з високою точністю діагностувати ДМН, оцінити його вираженість кількісно та спостерігати в динаміці. ОКТ забезпечує візуалізацію сітківки з високою роздільною здатністю, а також є корисною при оцінці змін сітківки або набряку, виявляє мікроанатомічні особливості ДМН, наявність/відсутність інтраретинальної і субретинальної рідини, субклінічного набряку/потовщення макули, втрату різних шарів сітківки (фоторецептори, шар нервових волокон). ОКТ є найкращим методом діагностики клінічно значимого набряку, оцінки ступеня тяжкості ДМН, складання плану лікування і подальшого спостереження за результатами лікування. На якість зображення при проведенні ОКТ може впливати непрозорість середовища, тоді як надійність даних залежить від ступеня кваліфікації лікаря, що проводить дане дослідження.

ОКТ-ангіографія забезпечує візуалізацію кровотоку в капілярному шарі сітківки. У пацієнтів із супутнім ЦД виявляють порушення щільності капілярного потоку, мікроаневризми глибокого капілярного шару.

Біомаркери, які мають прогностичну значимість:

площа фовеальної аваскулярної зони (ФАЗ);
нерівності контуру ФАЗ;
звивистість судин
середній калібр судин;
щільність судин.

Критерії ETDRS «клінічно значущого макулярного набряку»:

потовщення сітківки в межах до 500 мкм (⅓ диска зорового нерва) від анатомічного центру макули;
формування «твердих» ексудатів в ділянці макули або в межах 500 мкм від її центру в поєднанні з макулярним набряком;
наявність потовщення сітківки площею, яка дорівнює площі диска зорового нерва, в зоні 500–1500 мкм від анатомічного центру макули.

Деякі дослідники погоджуються, що критерії оцінки (точки відсікання) товщини центральної частини сітківки залежать від обраного апарату ОКТ. Так, результати нещодавнього огляду продемонстрували, що товщина центральної частини сітківки може варіювати від 230 до 300 мкм залежно від обраного апарату ОКТ [10]. Дослідники також погоджуються з тим, що визначення біомаркерів є важливим компонентом при менеджменті пацієнтів з ДМН, які є корисними при визначенні стратегій лікування.

Лікування ДМН

Загальні профілактичні заходи необхідні для зниження ризику розвитку та прогресування ДМН. Так, за даними Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association), рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) не повинен перевищувати 7%, тоді як рівень артеріального тиску та загальний рівень ліпідів повинні бути нижче 130/80 мм рт. ст. та 100 мг/дл відповідно [11]. Для пацієнтів з клінічно значущим ДМН можна розглядати застосування таких стратегій лікування, як лазерна фотокоагуляція сітківки ока, анти-VEGF-терапія, застосування глюкокортикостероїдів (ГКС), вітреоретинальна хірургія (при вітреомакулярній тракції/вітреомакулярному тракційному синдромі або епіретинальній мембрані з ДМН).

Лазерне лікування ДМН

На сучасному етапі існують два ефективні методи лазерної терапії ДМН — фокальна та сітчаста лазерна фотокоагуляція, які відповідно до результатів дослідження ETDRS продемонстрували високу ефективність у покращенні гостроти зору та уповільнення прогресування втрати зору у пацієнтів з ДМН. Фокальна лазерна терапія показана при лікуванні вогнищевих уражень, розташованих у діапазоні 500–3000 мкм від центру макули. Для більш поширеного і дифузного набряку рекомендовано застосування сітчастої лазерної фотокоагуляції, метод характеризується впливом слабкої потужності при вогнищевих ураженнях 50–200 мкм. Окрім того, сітчаста лазерна фотокоагуляція також показана при неефективності анти-VEGF-терапії.

Застосування мікроімпульсного лазеру є альтернативним варіантом лікування ДМН, який, на відміну від звичайного лазеру, не супроводжується термічним пошкодженням сітківки. Мікроімпульсна лазерна терапія показана для лікування центральної серозної хоріоретинопатії, ДМН або макулярного набряку через оклюзію вен сітківки.

При призначенні лазерної терапії пацієнтам з ДМН клініцист повинен розуміти, що лазерна терапія може супроводжуватися певними ускладненнями. Так, результати нещодавнього огляду S.V. Reddy та співавторів (2018) продемонстрували, що лазерна фотокоагуляція асоціюється з хоріоїдальним випотом, відшаруванням сітківки, макулярною кровотечею та порушенням зору [12]. Однак ризик цих ускладнень пов’язаний головним чином з невідповідними налаштуваннями параметрів лазера, такими як потужність та тривалість [13]. Лазерну фотокоагуляцію також можна використовувати в поєднанні з анти-VEGF-терапією. Результати кількох досліджень повідомляли, що лазерна терапія у поєднанні з анти-VEGF-терапією є більш ефективною, ніж застосуванням окремо лазеру або окремо анти-VEGF-терапії [14].

Підсумовуючи, важливо зазначити, що фокальна лазерна фотокоагуляція залишається золотим стандартом лікування фокальної ДМН та макулярного набряку із залученням нецентральної ділянки. Цей метод може бути показаний у випадках неефективності або протипоказань до проведення анти-VEGF-терапії. Панретинальна лазерна коагуляція, як і раніше, залишається терапією першої лінії при лікуванні проліферативної ДР.

Сьогодні з’явилися нові ефективні засоби лікування ДНМ, окрім лазерної терапії, які супроводжуються меншою частотою ускладнень. На сучасному етапі до широкої практики увійшло застосування нового класу лікарських препаратів, які діють на фактор росту VEGF (анти-VEGF-терапія).

Анти-VEGF-терапія ДМН

З часу затвердження анти-VEGF-терапії при лікуванні ДМН, частота їх застосування значно зросла, включаючи широкий спектр захворювань сітківки. Відповідно до сучасних рекомендацій першою лінією терапії ДМН із залученням центральної ділянки макули є інтравітреальні ін’єкції анти-VEGF-препаратів.

Ранібізумаб — перший затверджений анти-VEGF-препарат, є гуманізованим моноклональним антитілом до VEGF. Механізм дії препарату характеризується зв’язуванням з ізоформами VEGF і перешкоджанням взаємодії VEGF з його рецепторами на поверхні клітин ендотелію, що призводить до пригнічення неоваскуляризації і проліферації судин, що, відповідно, забезпечує пригнічення прогресування ДМН.

Афліберсепт — рекомбінантний гібридний білок, що складається із частин позаклітинних доменів 1-го та 2-го рецепторів до VEGF. Механізм дії афліберсепту полягає у зв’язуванні VEGF та плацентарного фактору росту (Placental Growth Factor — PlGF) зі значно вищою спорідненістю, ніж при зв’язуванні з природними рецепторами і, таким чином, може інгібувати зв’язування й активацію цих споріднених VEGF-рецепторів.

Схема анти-VEGF-терапії зазвичай передбачає застосування навантажувальної дози щомісячних ін’єкцій протягом 3 міс, а потім, якщо це необхідно, ін’єкції кожні 4–6 тиж. Після ін’єкції анти-VEGF-препарату оцінку на основі ОКТ рекомендовано проводити не рідше ніж 1 раз на 3 міс (з огляду на той факт, що для літніх пацієнтів щомісячний контроль становить певні труднощі і високу вартість).

Критерії ефективності анти-VEGF-терапії:

покращення зору більш ніж на 5 букв або
товщина центральної частини на ОКТ покращилася більш ніж на 20% з моменту останньої оцінки.

Критерії неефективності анти-VEGF-терапії на фоні застосування трьох ін’єкцій анти-VEGF-препарату:

ознаки масивного набряку;
зменшення товщини центральної частини на ОКТ або макули на <20%;
відсутність покращення зору (5 букв).

Дані літератури свідчать, що значна частина пацієнтів не відповідає на анти-VEGF-терапію протягом 2 років. Так, відповідно до результатів дослідження DRCRnet майже половина пацієнтів, які отримували терапію ранібізумабом, не досягли поліпшення зору, а 40% все ще мали набряк макули ≥250 мкм через 2 роки лікування [15]. Відповідно, у пацієнтів, які не мали відповіді або мали протипоказання до анти-VEGF-терапії, доцільно розглянути інші варіанти лікування ДМН.

ГКС

Завдяки своїй протизапальній дії ГКС вважаються альтернативним варіантом лікування ДМН. Перехід на терапію із застосуванням ГКС рекомендований пацієнтам, які не відповідають на анти-VEGF-терапію. Інтравітреальні ГКС можуть покращити результати ДМН за рахунок пригнічення вивільнення медіаторів запалення. Відповідно до рекомендацій Європейського товариства спеціалістів сітківки ока (European Society of Retina Specialists) 2017 р. терапія ГКС показана пацієнтам, які не відповідають на 36 ін’єкцій анти-VEGF-препаратів. Застосування ГКС полягає в інтравітреальному введенні ГКС (інтравітреальний імплант ГКС). Для лікування ДМН можливе застосування дексаметазону, флуоцинолону ацетоніду або тіамцинолону ацетоніду. Застосування ГКС як терапію першої лінії можна розглянути у пацієнтів, які нещодавно перенесли (36 міс) серйозні серцево-судинні/цереброваскулярні події [16].

Показання до терапії ГКС при ДМН:

пацієнти, які не відповідають на 36 ін’єкцій анти-VEGF-препаратів;
після вітректомії;
які не бажають отримувати ін’єкції щомісяця;
вагітні;
з недавніми (36 міс) серйозними серцево-судинними/цереброваскулярними подіями.

Експертна позиція:

пацієнтам з ДМН, у яких протягом останніх 36 міс в анамнезі виявлена серцево-судинна/цереброваскулярна подія, рекомендоване застосування інтравітреального імпланту ГКС;
пацієнтам з ДМН, які не мали протягом останніх 36 міс в анамнезі серцево-судинної/цереброваскулярної події, рекомендована анти-VEGF-терапія протягом 3 міс. При наявності відповіді на призначену терапію рекомендовано продовжити анти-VEGF-терапію. У разі відсутності відповіді на лікування рекомендовано переведення пацієнта на інший анти-VEGF-препарат або застосування інтравітреального імпланту ГКС;
при застосуванні інтравітреального імпланту ГКС перевагу рекомендовано надавати імпланту з дексаметазоном. Застосування флуоцинолону ацетоніду рекомендовано розглядати як терапію другої лінії. Терапія тіамцинолоном ацетонідом асоційована з високим ризиком ускладнень;
анти-VEGF-терапія — перша лінія терапії у пацієнтів зі своїм кришталиком, тоді як ГКС рекомендовані пацієнтам зі штучним кришталиком, які не відповідають на анти-VEGF-терапію;
важливо інформувати пацієнтів про можливі ризики хірургічного лікування ДМН;
лікування вітреомакулярної тракції рекомендовано починати з однією інтравітреальної ін’єкції анти-VEGF-препарату (рис. 2).

Рисунок 2. Алгоритм лікування ДМН

Висновок

Таким чином, ДМН — загрозливе ускладнення ЦД, яке є основною причиною втрати зору у всьому світі. Сучасні можливості лікування ДМН включають лазерну фотокоагуляцію, анти-VEGF-терапію, інтравітреальні імпланти ГКС та хірургічне лікування (за необхідності).

Список використаної літератури:

1. Duphare C., Desai K., Gupta P. et al. (2021) Diabetic Macular Edema. StatPearls, Jan.
2. Tan G.S., Cheung N., Simó R. et al. (2017) Diabetic macular oedema. Lancet Diabetes Endocrinol.; 5(2): 143–155. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30052-3.
3. Yau J.W.Y., Rogers S.L., Kawasaki R. et al. (2012) Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care; 35: 556–564.
4. Bhagat N., Grigorian R.A., Tutela A. et al. (2009) Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment. Surv Ophthalmol; 54: 1–32.
5. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group (1985) Photocoagulation for diabetic macular edema. Early treatment diabetic retinopathy study report no. 1. Early treatment diabetic retinopathy study research group. Arch Ophthalmol; 103: 1796–1806.
6. Iaccarino G., Ciccarelli M., Sorriento D. et al. (2005) Ischemic neoangiogenesis enhanced by β2 — adrenergic receptor overexpression. A novel role for the endothelial adrenergic system. Circ Res; 97: 1182–119.
7. Williams K.P., Steinle J.J. (2009) Maintenance of beta-adrenergic receptor signaling can reduce fas signaling in human retinal endothelial cells. Exp Eye Res; 89: 448–455.
8. Park H.Y.L., Kim J.H., Park C.K. (2014) Neuronal cell death in the inner retina and the influence of vascular endothelial growth factor inhibition in a diabetic rat model. Am. J. Pathol.; 184: 1752–1762.
9. The Royal College of Ophthalmologists (2012) Clinical Guidelines for Diabetic Retinopathy: A Summary, Jan. 9.
10. AlQahtani A.S., Hazzazi M.A., Waheeb S.A. et al. (2021) Saudi Arabia Guidelines for diabetic macular edema. Saudi Medical Journal February, 42 (2): 131–145. doi.org/10.15537/smj.2021.2.25623.
11. Kiire C.A., Porta M., Chong V. (2013) Medical management for the prevention and treatment of diabetic macular edema. Surv. Ophthalmol., 58: 459–465.
12. Reddy S.V., Husain D. (2018) Panretinal photocoagulation: a review of complications. Semin. Ophthalmol.; 33: 83–88.
13. Dorin G. (2004) Evolution of retinal laser therapy: minimum intensity photocoagulation (MIP). Can the laser heal the retina without harming it? Semin. Ophthalmol.; 19: 62–68.
14. Mitchell P., Bandello F., Schmidt-Erfurth U. et al. (2011) The RESTORE study: Ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology; 118: 615–625.
15. Elman M.J., Qin H., Aiello L.P. et al. (2012) Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: Three-year randomized trial results. Ophthalmology; 119: 2312–2318.
16. Schmidt-Erfurth U., Garcia-Arumi J., Bandello F. et al. (2017) Guidelines for the management of diabetic macular edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Ophthalmologica; 237: 185–222.