COVID-19: чи дійсно проблема в цитокіновому штормі?

Актуальність

У вересні 2020 р. науковий світ сколихнуло нове твердження, що проблема тяжкого перебігу COVID-19 пов’язана з брадикіновим штормом, а не, як вважалося раніше, з цитокіновим. І хоча ці два механізми не обов’язково повинні бути взаємовиключні, все ж патогенез COVID-19 і досі залишається до кінця не визначеним.

Групою дослідників з Тенессі (США) проведено дослідження, в якому аналізували рівень експресії всіх генів пацієнтів із СOVID-19 порівняно зі здоровими особами. На підставі отриманих результатів дослідниками висунута нова гіпотеза патогенезу COVID-19, яка пов’язана з порушенням у роботі ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та підвищеним рівнем брадикініну.

Про дослідження

Загалом до дослідження було включено 49 пацієнтів, яких рандомізували на дві групи. До 1-ї групи увійшли 9 пацієнтів, які мали підтверджене інфікування на SARS-CoV-2. До 2-ї групи — 40 пацієнтів, які не були інфіковані на SARS-CoV-2 (контрольна група). За допомогою суперкомп’ютера «Summit» вченими оброблено інформацію про експресію більше ніж 160 тис. мРНК від усіх пацієнтів. Процес оброблення даних включав аналіз 2,5 млрд генетичних комбінацій та зайняв більше 1 тиж.

Результати аналізу продемонстрували, що SARS-CoV-2 спричиняє істотне порушення в роботі РААС, що призводить до значного підвищення концентрації брадикініну. При цьому зміни роботи РААС передусім зумовлені прямою дією вірусу: він збільшує синтез рецептора ангіотензин­перетворювального ферменту (АПФ) 2-го типу.

На основі результатів дослідники на чолі з доктором Деніелем Джейкобсоном (Daniel Jacobson) сформулювали гіпотезу про те, як COVID-19 впливає на організм — так звану гіпотезу брадикініну. Підвищення концентрації брадикініну пояснює більшість симптомів COVID-19, як зазначають дослідники. Так, висока концентрація брадикініну зумовлює розширення судин із подальшою гіпотонією, а також підвищення судинної проникності, що призводить до того, що кровоносні судини буквально починають «протікати», призводячи до накопичення рідини в усіх тканинах організму, включаючи легені. Крім того, брадикінін підсилює синтез коротких полімерів гіалуронової кислоти, причому не там, де вона знаходиться в нормі, а в легенях, де вона стає основою для утворення гідрогелю, який здатен закупорити альвеоли, тим самим спричиняючи дихальну недостатність і зумовлюючи неефективність штучної вентиляції легень (ШВЛ). Крім того, підвищення проникності судинної стінки призводить до більшої міграції імунних клітин і посилення запалення.

За словами Д. Джейкобсон, «це все одно, що намагатися дихати через желе». На думку вчених, підвищене вироблення гіалуронової кислоти може пояснити, чому ШВЛ неефективна у пацієнтів із COVID-19. Якщо альвеоли легень закупорені, то не має значення, скільки кисню отримає пацієнт, адже «легені стають схожі на повітряну кулю з водою», — говорять дослідники.

Висновки

Згідно з попередньою теорією патогенезу COVID-19, припускали, що вірус SARS-CoV-2 інфікує клітини людини шляхом зв’язування з рецептором АПФ 2-го типу, що є локальним представником РААС. Інфекція SARS-CoV-2 зазвичай починається у верхніх дихальних шляхах, далі вірус поширюється на нижні дихальні шляхи, де вражає епітеліальні клітини, особливо пневмоцити ІІ типу, які експресують АПФ-2. На додаток до ураження легень COVID-19 може викликати ураження серцево­-судинної системи, включно із SARS-CoV-2-асоційованим міокардитом, та інших органів, які також експресують АПФ-2. Таким чином, SARS-CoV-2 проникає в організм за допомогою «локальної» системи РААС, яка представлена рецепторами до АПФ-2, що і зумовлює ураження при COVID-19.

Нова гіпотеза пов’язана із впливом вірусу на РААС, яка, як відомо, контролює численні аспекти кровообігу та гомеостазу, включно з рівнем брадикініну, що відповідає за контроль рівня артеріального тиску. У результаті інфікування на SARS-CoV-2 спричиняє істотне порушення в роботі РААС шляхом взаємодії з АПФ-2, призводячи тим самим до накопичення брадикініну. У результаті це призводить до розвитку «брадикінінового шторму», який, імовірно, йде рука об руку з «цитокіновим штормом». Саме ця гіпотеза, на думку дослідників, дозволяє пояснити патологічні ураження систем організму при COVID-19, а саме:

• Дихальна система: підвищення судинної проникності та накопичення рідини в легенях.
• Серцево-судинна система: розширення судин, призводячи до гіпотонії, провокує гіпокаліємію та аритмію.
• Нервової системи: запаморочення, судоми, делірій та інсульт.
• Крім того, у високих дозах брадикінін здатен порушувати проникність гематоенцефалічного бар’єра.

Поки «брадикініновий шторм» залишається лише гіпотезою, яка потребує додаткових доказів.

• Garvin M.R., Alvarez C., Miller J.I. et al. (2020) A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm. eLife.; 9: e59177.
• Hlavinka Е. (2020) COVID-19 Storms: Bradykinin In, Cytokine Out? MedPage Today. Sep. 11.
• Smith Т. (2020) A Supercomputer Analyzed Covid-19 — and an Interesting New Theory Has Emerged. Еlemental, Sep. 1.
• Ye Q., Wang B., Mao J. et al. (2020) The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID-19. J. Infect., Apr. 10. pii: S0163-4453(20)30165-1. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.037.

Анна Хиць