Метаболічний синдром: нові погляди на стару проблему

Відкриття конференції та вітання учасників

Перший день Науково-практичної конференції розпочався зі слів привітання директора Державної наукової установи (ДНУ) «Центр інноваційних медичних технологій Національної академії наук (НАН) України», завідувача відділу ендокринної та метаболічної хірургії ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій НАН України», президента Громадської асоціації (ГО) «Українська Асоціація метаболічної медицини», доктора медичних наук, професора Івана Тодурова. Спікер привітав вітчизняних та зарубіжних учасників конференції та перейшов до першої доповіді «Метаболічний синдром: нові погляди».

Сьогодні вся увага світу прикута до розповсюдження нового захворювання COVID-19 у спробах знайти ефективне та безпечне лікування. Особливість COVID-19 полягає не у специфіці контагіоз­ності захворювання і навіть не в частоті розвитку тяжкого перебігу та летальних результатах, а в тому, що COVID-19 характеризується виборчим та агресивним відношенням до пацієнтів із метаболічним синдромом (МС). Відповідно до сучасного визначення, під МС прийнято вважати сукупність відхилень, так званий синдром Х, які включають ожиріння, артеріальну гіпертензію (АГ), цукровий діабет (ЦД) 2-го типу, інсулінорезистентність та порушення всіх типів обміну, які підвищують ризик розвитку серцево-судинних захворювань, неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), порушення репродуктивного здоров’я у жінок та чоловіків, псоріазу, а також ряду онкологічних захворювань. Якщо говорити вибірково про ожиріння, то в осіб з надмірною масою тіла, які ведуть неактивний спосіб життя, розвивається лімфостаз нижніх кінцівок, венозний застій і внаслідок цього — тромбоутворення, що також призводить до прогресування лімфостазу. Одним з основних симптомів ожиріння є розвиток дихальної недостатності внаслідок заповнення черевної порожнини надлишковим вісцеральним жиром, зменшення її об’єму та зміщення до грудної порожнини, що, відповідно, веде до зменшення екскурсії діафрагми легень, особливо її нижньої ділянки, призводить до венозного застою та схильності до надмірної чутливості до інфекційних агентів. Далі у пацієнтів із хронічною гіпоксією розвивається апное уві сні, що погіршує роботу головного мозку, а в деяких випадках може спричинити раптову смерть.

Відповідно до наявних даних, у світі налічується понад 2 млрд осіб з ожирінням, при цьому ⅓ з них хворі на ЦД 2-го типу. Відомо, що ступінь ризику розвитку ЦД 2-го типу прямопропорційний ступеню тяжкості ожиріння. Гормон інсулін призводить до замкнутого кола, з одного боку він спричиняє накопичення жирової тканини в організмі, з іншого — обмежує її витрати. Іншими провідним факторами розвитку МС у осіб з ожирінням є АГ та порушення ліпідного об’єму. І сьогодні невирішеним залишається одне питання — чому проблема МС набула особливого значення під час пандемії COVID-19.

Фактором ризику розвитку респіраторного дистрес-синдрому в осіб з COVID-19 є наявність в них супутнього ЦД, який визначає підвищений ризик смертності у пацієнтів цієї групи в три рази, порівняно з пацієнтами без ЦД (рис. 1). Результати попередніх досліджень свідчать, що ЦД пов’язаний зі зниженою експресією ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ)-2, який, як відомо, експресується у клітинах легень, підшлункової залози, відповідно, саме ці органи і є мішенню для COVID-19. Запальні цитокінові бурі, що виникають на фоні коронавірусної інфекції, мають тяжчий перебіг у осіб з ожирінням та ЦД 2-го типу. Крім того, вже доведено, що у осіб із ЦД COVID-19 викликає фатальні тромбоемболічні ускладнення, які і є причиною летального кінця. У осіб з ожирінням за рахунок знижених дихальних резервів COVID-19 може викликати тяжку вірусну пневмонію із серйозними ускладненнями аж до потреби у штучній вентиляції легень. Таким чином, боротьба з МС, включно з факторами ризику, є основ­ною профілактикою COVID-19. Мультидисциплінарний підхід менеджменту пацієнтів із МС є запорукою успіху та досягнення позитивних клінічних результатів лікування та покращення якості життя пацієнтів.

Рис. 1. Схема взаємодії COVID-19 та ЦД (адаптовано за: Pal R., Bhadada S.K., 2020)

Міждисциплінарний аспект ведення пацієнтів із МС

Наступним спікером став Борис Маньковський, член‑кореспондент Національної медичної академії наук (НАМН) України, завідувач кафедри діабетології Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) імені П.Л. Шупика, який продовжив тему проблематики ЦД та ожиріння. Спікер зазначив, що мульдисциплінарний підхід до менеджменту є важливим, адже пацієнти з МС потребують допомоги фахівців різних спеціальностей. І хоча людство сьогодні живе в еру пандемії COVID-19, це не відміняє проблеми хронічних захворювань пацієнтів, як зазначив спікер. Так, згідно із сучасним визначенням, ЦД також є пандемією ХХІ століття, яка потребує надання висококваліфікованої медичної допомоги. Відповідно до статистичних даних, тягар ЦД збільшується з кожним роком, і за даними 2019 р., 460 млн осіб хворіють на ЦД, тоді як у 2017 і 2000 р. він становив 425 млн та 151 млн осіб відповідно (рис. 2). Ці дані свідчать, що кожна одинадцята доросла людина хворіє на ЦД. Безумовно, інфекційні захворювання були і залишаються небезпечними, але і тягар неінфекційних захворювань має свої ризики. Дані офіційної статистики України за 2017 р. інформують, що на ЦД хворіють понад 1,3 млн осіб, при цьому дані Діабетичного атласу за той же рік свідчать, що за оцінками в Україні повинно бути близько 3 млн осіб з ЦД. Цей факт свідчить про недодіагностику ЦД, що становить майже 44%.

Рис. 2. Поширеність ЦД у світі (International Diabetes Federation, 2017)

Незважаючи на успіхи сучасної медицини, ЦД досі асоційований зі значним зменшенням тривалості життя. У середньому 50-річний пацієнт із супутнім ЦД та відсутністю серцево-судинних захворювань в анамнезі помре на 6 років раніше порівняно з пацієнтами без ЦД (Seshasai S.R. et al., 2011).

ЦД 2-типу є неоднорідним захворюванням, відповідно до цього у 2018 р. запропоновано нову кластерну класифікацію ЦД 2-го типу, відповідно до якої виокремлюють такі підтипи:

• Тяжкий аутоімунний ЦД, при якому характерним є наявність антитіл до глутаматдекарбоксилази (Glutamic acid decarboxylase antibodies — GAD).
• Тяжкий інсулінодефіцитний ЦД, при якому характерним є виражений дефіцит інсуліну, GAD-негативний та високий ризик розвитку ретинопатії.
• Тяжкий інсулінорезистентний ЦД, для якого характерна виражена інсулінорезистентність, високий індекс маси тіла (ІМТ) та високий ризик розвитку нефропатії.
• Легкий ЦД, спричинений ожирінням із невираженою інсулінорезистентністю.
• Легкий «віковий» ЦД, для якого характерним є похилий вік пацієнтів (Ahlqvist E. et al., 2018).

В останні роки значно розширився спектр можливостей лікування пацієнтів із ЦД. Так, у 1950-х роках винайдено інсулін тривалої дії, у 1960 р. у Великобританії вперше застосували метформін, починаючи з 2000-х років стали доступні аналоги із тривалішою дією та стабільнішим профілем фармакокінетики/фармакодинаміки, такі як інсулін гларгін та інсулін деглюдек, що дає можливість ефективніше лікувати пацієнтів з ЦД та досягати контролю захворювання. І хоча ефективне та безпечне лікування ЦД зазвичай несе величезну користь для якості життя пацієнтів, але профілактика його розвитку та прогресування — більш нагальне питання сучасної діабетології.

Проблема значної поширеності ЦД полягає також у наявності у пацієнта коморбідної патології, включно з ожирінням. Ожиріння є не лише косметичним дефектом, а відіграє ключову роль у розвитку таких захворювань, як остеоартрит, когнітивні порушення, серцево-судинні та онкологічних захворювань і ЦД.

На завершення доповіді Б. Маньковський зупинився на асоціації між ЦД, ожирінням та COVID-19. Наявні дані свідчать, що особи з ожирінням не мають підвищеного ризику захворювання на COVID-19, однак вони належать до групи підвищеного ризику тяжкого перебігу, порівняно з особами з нормальною масою тіла. Відповідно до цього, чим більша маса тіла у пацієнта, тим вищий ризик смерті, пов’язаної з COVID-19, та потреби в госпіталізації пацієнта до відділення реанімації. Таким чином, особи з надмірною масою тіла та ожирінням мають такий самий ризик тяжкого перебігу COVID-19, як і особи похилого віку, однак, якщо вік пацієнта є немодифікуючим фактором ризику, то масу тіла можна зменшити.

До ймовірних механізмів зв’язку між COVID-19 та ожирінням належать:

• Рецептори АПФ-2: в адипоцитах наявна більша кількість рецепторів АПФ-2, відповідно, COVID-19 швидше проникає до клітин.
• Жирова тканина як ендокринний орган: адипоцити здатні продукувати цитокіни, які, як відомо, пов’язані з розвитком цитокінової бурі, що є предиктором тяжкого перебігу COVID-19.
• Механічні фактори: порушена вентиляція та діафрагмальні рухи.

Тетяна Татарчук, доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАМН України, у своїй доповіді висвітлила питання хронічного стресу, пов’язаного з пандемією COVID-19. Наявні дані свідчать, що з моменту появи перших даних щодо коронавірусної інфекції кількість повідомлень про безсоння, депресію і тривожні розлади значно зросла, що свідчить про те, що населення світу перебуває в умовах хронічного стресу. Як відомо, хронічний стрес постійно супроводжує жителів мегаполісу, і у 2020 р. до класичних причин стресу (інформаційний, емоційний та робочий) додався також стрес, викликаний занепокоєнням щодо COVID-19.

Хронічний стрес супроводжується активацією гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (ГГНС), що призводить до порушення механізму зворотного зв’язку між гормонами, що виробляються залозами і гіпоталамо-гіпофізарною системою, і може супроводжуватися як гіпер- так і гіпофункцією ГГНС і проявлятися порушеннями у виробленні ендогенних глюкокортикостероїдів, в тому числі гормону стресу — кортизолу, або резистентністю до їх впливу. З клінічної точки зору такі порушення не сприяють адаптації та асоціюються з розвитком хронічного болю, тривожних і депресивних симптомів, а також до виснаження надниркових залоз. Крім того, стрес-фактор індукції запалення є фактором канцерогенезу, що несе ще вищий ризик щодо життя осіб. Так, результати попередніх досліджень свідчать, що хронічний стрес спричиняє швидке розмноження ракових клітин та метастазування. Це пов’язано з тим, що стрес має здатність пригнічувати імунну систему, посилювати хронічне запалення, а також спричиняти цитокінову бурю, таким чином ще більше послаблюючи імунну систему та наражати на небезпеку інфікування COVID-19.

Далі спікер детально зупинилася на впливі хронічного стресу на репродуктивну функцію у жінок, що загрожує безпліддям, патологією ендометрію, ранньою менопаузою та іншими ускладненнями (рис. 3). Дані попередніх досліджень свідчать, що після впливу стресового фактора у жінок репродуктивного віку відзначалося зниження рівня прогестерону та піку лютеїнізуючого гормону (ЛГ) протягом 3–4 циклів, що несе ризик репродуктивних втрат (Devoto L. et al., 2002).

Рис. 3. Вплив хронічного стресу на репродуктивну систему у жінок

КРГ — кортикотропін-рилізинг-гормон, АКТГ — аденокортикотропний гормон, ПРЛ — пролактин, ГнРГ — гонадотропін-рилізинг-гормон, ЛГ — лютеїнізуючий гормон, ФСГ — фолікулостимулюючий гормон.

Ендокринні причини ранніх ендокринних втрат:

• Недостатність прогестерону.
• Тиреоїдна недостатність.
• Гіперлактинемія.
• Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ).
• Надниркова гіперандрогенія.
• Зниження оваріального резерву.
• ЦД.

Підсумовуючи, Т. Татарчук зазначила, що хронічний стрес призводить до підвищення окисного стресу та руйнування мітохондрій, виснаження кортизолу надниркових залоз, що в подальшому призводить до постійного синтезу кортизолу, замість прогестерону, сприяє розвитку інсулінорезистентності, СПКЯ та підвищенню рівня ПРЛ, спричиняючи гіперпролактинемію, яка пригнічує стероїдний регуляторний білок (StAR) та забезпечує транспорт холестерину до мітохондрії. Каскад цих реакцій забезпечує порушення всіх типів обміну.

Олег Чабан, завідувач кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, розповів про асоціацію МС і тривоги. Він зазначив, що сьогодні вже декілька спікерів зупинилися на проблематиці та основних ознаках МС, і він у своїй доповіді хоче детально зупинитися на психічній сфері осіб з МС. На сьогодні відомо, що до психічних ознак, які супроводжують МС, належать депресія, зневіра, когнітивні проблеми (гіпомнезія та зниження зосередження), еректильна дисфункція, а також тривожно-депресивні та іпоходричні стани.

Психологічний портрет пацієнта з МС:

• Відчуття незахищеності та вразливості.
• Пошук підтримки та розуміння.
• Залежність від близьких людей.
• Звичка компенсувати дефіцит любові сурогатами задоволення (їжа, напої).
• Планування життя та розчарування, що плани не здійснюються.
• Ознаки та прояви алекситимії.

Психічні розлади при МС можуть проявлятися у вигляді психосоціальної дезадаптації, невротичних, афективних, особистісних та органічних розладів. При цьому тяжкість психічних розладів певною мірою корелює з тяжкістю захворювань. Пацієнти цієї групи потребують коригування психічних симптомів МС, включно з призначенням медикаментозної терапії. Ефективними та безпечними препаратами, які показані для лікування тривожного розладу при МС є такі класи препаратів, як бензодіазепіни, трициклічні антидепресанти (ТЦА) тощо (таблиця).

Таблиця. Фармакологічна терапія тривожного розладу (Montgomery S.A., 2006)

Ігор Скрипник, президент ГО «Українська гастроентерологічна асоціація», доктор медичних наук, професор, виступив з доповіддю «Неалкогольна жирова хвороба печінки як глобальна неінфекційна пандемія». Статистичні дані свідчать, що поширеність НАЖХП у світі сягає 1 млрд осіб та має тенденцію до прогресування, і згідно з прогнозами, до 2030 р. кількість випадків збільшиться на 43% (Anstee Q.M. et al., 2019; Castera L. et al., 2019). Важливим парадоксом НАЖХП є те, що значна частина населення має НАЖХП, проте лише у деяких пацієнтів вона прогресує до серйозних захворювань печінки або призводить до летального кінця. НАЖХП є печінковим проявом МС та включає як простий стеатоз печінки, так і НАСГ, для якого характерним є прогресуючий перебіг, акумуляцію жиру у печінці та хронічне запалення, що призводить до пошкодження гепатоцитів та розвитку фіброзу. Як відомо, пацієнти з вираженим фіброзом печінки мають достовірно вищий ризик смертності, порівняно з пацієнтами з мінімальним/помірним фіброзом печінки. Таким чином, стадія фіброзу, а не стеатогепатиту, є визначальним предиктором смертності. При цьому у пацієнтів із ЦД 2-го типу наявний вищий ризик поширеного фіброзу порівняно з пацієнтами без ЦД (Loomba R. et al., 2018). Типовою коморбідною патологією, що супроводжує пацієнтів із НАСГ, є ЦД, гіперліпідемія, ожиріння, АГ та МС. Далі спікер детально зупинився на діагностиці НАСГ та НАЖХП, зазначивши, що основ­ною причиною розвитку та прогресування НАЖХП є нездоровий спосіб життя, тому оцінка режиму харчування та фізичної активності є важливою частиною комплексного скринінгу захворювання.

Ганна Зайченко, професор, доктор медичних наук, завідувач кафедри фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, виступила з доповіддю «Фармакодинаміка лікарських препаратів у жінок із цукровим діабетом та ожирінням». Відомо, що ефективність сучасної фармакологічної терапії коливається в межах від 20 до 80%. І на сьогодні відсутні на фармацевтичному ринку лікарські препарати, які мають 100% ефективність, що пов’язано з наявністю факторів, які визначають відповідь організму на лікарські препарати. На сьогодні ці фактори прийнято розділяти на дві групи. Першу групу представляють генетичні особливості самого пацієнта, до другої групи входять вік, стать, маса тіла, шкідливі звички, особливості харчування, супутні захворювання і тяжкість їх перебігу, особливо хвороби нирок та печінки. Крім того, на ефективність фармакотерапії також впливають супутні лікарські препарати, що застосовує пацієнт. І від того, як будуть взаємодіяти всі ці фактори, залежатиме не лише ефективність фармакотерапії, а й ризик ускладнень фармакотерапії.

Фактори ризику розвитку ускладнень фармакотерапії:

• Фармакогенетика.
• Супутні захворювання.
• «Крайній» вік пацієнта.
• Поліпрагмазія.
• Вузька терапевтична широта.

На сьогодні відсутні рекомендації щодо зміни дозування препаратів із поправкою на масу тіла, хоча деякі дані свідчать, що певні лікарські засоби, особливо з вузьким терапевтичним діапазоном, можуть потребувати корекції дози у пацієнтів з ожирінням. Крім того, недостатньо даних досліджень щодо ефективності лікарських препаратів, які регулярно призначають пацієнтам з ожирінням та ЦД, що пов’язано з недостатньою представленістю пацієнтів цієї групи у клінічних дослідженнях. Дані досліджень, проведених на експериментальних моделях на тваринах, демонструють, що ЦД та ожиріння впливають на ефективність та безпеку фармакотерапії. Тому лікарі, які здійснюють менеджмент цих пацієнтів, повинні розуміти, як фармакотерапія впливає на метаболізм та масу тіла, оскільки ожиріння та ЦД тісно взаємопов’язані.

Багато закономірностей всмоктування, розподілу і депонування лікарських препаратів мають подібні зміни для цих захворювань, тому є сенс розглядати ці категорії пацієнтів разом (рис. 4). Так, обидва захворювання впливають на абсорбцію лікарських препаратів шляхом зміни підшкірного/жирового/м’язового кровотоку, розподілу лікарських препаратів за рахунок неферментативного глікування альбуміну, накопичення ліпофільних препаратів у жировій тканині, біотрансформації та знешкодження лікарських препаратів у печінці, екскреції/виведення лікарських засобів через діабетичну нефропатію. Усе це вказує на необхідність пильного менеджменту таких пацієнтів. Головне запитання, яке повинен задавати собі лікар при наданні допомоги цим пацієнтам, повинно звучати так: «Чи можна призначати лікарський препарат в тому ж дозуванні, що і пацієнтам з нормальною масою тіла?». Відповідь, зазвичай, є в інструкції до лікарського препарату, як зазначила спікер. У разі відсутньої відповіді необхідно оцінювати властивості лікарського препарату, а саме його ліпофільність/гідрофільність, розподіл, накопичення, період напівведення, токсичність та інші фактори впливу (наприклад прийом із жирною їжею чи іншими лікарськими препаратами).

Рис. 4. Фактори асоційовані з ожирінням та ЦД

Особливості лікарських препаратів, які необхідно враховувати при призначенні пацієнтам з ожирінням та ЦД:

• Фізико-хімічні властивості (ліпофільність, гідрофільність).
• Ступінь дисперсності, біодоступності.
• Токсикологічний профіль (терапевтичний індекс).
• Лікарська форма (краще ін’єкційні лікарські препарати, без підсолоджувачів та консервантів).
• Шлях введення (для осіб з ожирінням стандартні голки не завжди підходять).
• Селективність.
• Вплив на масу тіла та взаємодія з іншими лікарськими препаратами або їжею.

Ключові моменти при призначенні лікарських засобів пацієнтам з ожирінням та ЦД:

• При призначенні лікарських засобів необхідно чітко визначити мету терапії.
• Рекомендовано вибирати метаболічно нейтральні лікарські препарати, адже обидва захворювання супроводжуються порушенням вуглеводного та ліпідного типів обміну.
• Оцінювати стан печінки та нирок, адже при ожирінні та ЦД зазвичай наявне порушення функції органів метаболізму та екскреції, що потребує постійного моніторингу стану.
• Обов’язково оцінювати «сукупний листок призначень». Наявність коморбідності при ЦД та ожирінні може стати причиною поліпрагмазії, тому необхідно контролювати призначення не лише власні, а й суміжних фахівців.
• Розраховувати дозу препарату індивідуально, виходячи з маси тіла та інших факторів пацієнта.
• Призначати лише лікарські препарати без цукрів, коректорів смаку, консервантів та барвників.
• Оцінювати ефективність призначеної терапії.
• Стежити за тривалістю терапії, надаючи перевагу коротким курсам лікування.
• Приймати до уваги характер харчування пацієнта.

Список використаної літератури

• Ahlqvist E., Storm P., Käräjämäki A. et al. (2018) Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabet. Endocrin., 6(5): 361–369. Doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2.
• Anstee Q.M., Reeves H.L., Kotsiliti E. et al. (2019) From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat. Rev. Gastroent. Hepatol., 16(7): 411–428. Doi: 10.1038/s41575-019-0145-7.
• Castera L., Friedrich-Rust M., Loomba R. (2019) Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 156(5): 1264–1281. doi: 10.1053/j.gastro.2018.12.036.
• Devoto L., Vega M., Kohen P. Et al. (2002) Molecular regulation of progesterone secretion by the human corpus luteum throughout the menstrual cycle. J. Reprod. Immunol., 55(1–2):11–20. Doi: 10.1016/s0165-0378(01)00133-4.
• International Diabetes Federation (2017) Diabetes Atlas 2017. IDF Diabetes Atlas, Nov. 14 (http://www.diabetesatlas.org/).
• Loomba R., Kayali Z., Noureddin M. et al. (2018) GS-0976 Reduces Hepatic Steatosis and Fibrosis Markers in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 155(5): 1463–1473.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.027.
• Montgomery S.A. (2006) Pregabalin for the treatment of generalised anxiety disorder. Expert Opin. Pharmacother., 7(15): 2139–2154. Doi: 10.1517/14656566.7.15.2139.
• Pal R., Bhadada S.K. (2020) COVID-19 and diabetes mellitus: An unholy interaction of two pandemics. Diabetes Metab. Syndr., 14(4): 513–517. Doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.049.
• Seshasai S.R., Kaptoge S., Thompson A. et al. (2011) Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N. Engl. J. Med., 364(9): 829–841. Doi: 10.1056/NEJMoa1008862.

Анна Хиць