Хуан Пабло Фрис — лікар-ендокринолог, головний лікар департаменту лікування хворих на цукровий діабет та керівник
Національного дослідного інституту, Лос-Анджелес, Сполучені Штати Америки
Стівен Едельман — професор медицини та ендокринології Каліфорнійського університету в Сан-Дієго,
засновник та директор некомерційної організації «Візьми під контроль свій діабет»
Джон Андерсон — завідувач відділення лікування хворих на цукровий діабет у клініці Фріш, Нешвілл, штат Теннессі
У зв’язку з пандемією нової коронавірусної хвороби 2019 р. (COVID-19) та впровадженням карантинного режиму, перед ендокринологами постало питання щодо зміни менеджменту пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) (рис. 1). Дані літератури свідчать, що пацієнти з ЦД не мають підвищеного ризику розвитку COVID-19, однак вони мають підвищений ризик розвитку серйозних ускладнень, пов’язаних із COVID-19, включно з гострим респіраторним дистрес-синдромом та поліорганною недостатністю.
На практиці пацієнти з ЦД є різними, що пов’язано з різною тривалістю ЦД, наявністю/відсутністю коморбідних захворювань, прихильністю пацієнта до терапії та досягнення ним глікемічних цілей. Саме тому пацієнти, які мають тяжчий перебіг ЦД, включаючи мікро- та макроваскулярні ускладнення та/або неналежний контроль глікемічного рівня, мають більше шансів розвитку серйозних ускладнень при COVID-19, і ці ризики є подібними як для пацієнтів із ЦД 1-го, так і 2-го типу.
Важливо розуміти, що в умовах пандемії COVID-19 не лише наростає дефіцит лікарських кадрів, зайнятих боротьбою з пандемією, а й змінюється життя самих пацієнтів. Зміни стосуються перш за все дотримання правил карантину, включно з мінімізацією ризикованих виходів у місця скупчення людей та дотримання фізичної дистанції. Ці зміни вимагають від лікарів модифікації їх взаємодії з хворими на ЦД, що передбачає застосування телекомунікаційного зв’язку між пацієнтом та лікарем-ендокринологом (рис. 2). Крім того, лікарі повинні нагадувати хворим щодо необхідності суворого дотримання правил контролю за ЦД, в тому числі продовження застосування препаратів, у жодному разі не знижувати їх дозування і тим більше не відміняти препарати в разі будь-якої інфекції.
Потреба в інтенсифікації терапії при ЦД 2-го типу: чому пацієнти не досягають глікемічних цілей?
Незважаючи на постійні наукові розробки в галузі ендокринології та розширення спектра антигіперглікемічних препаратів (АГГП), включно з інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) та агоністами рецептора глюканоподібного пептиду-1 (арГПП-1), значна кількість пацієнтів із ЦД не досягають глікемічних цілей. Так, статистичні дані США свідчать, що до 50% пацієнтів із ЦД не досягають глікемічних цілей, в інших країнах цей показник є трохи кращим та становить 28–42% (рис. 3).
Опублікований порівняльний огляд двох практичних посібників профільних асоціацій США щодо рекомендацій з лікування ЦД 2-го типу (Thrasher J., 2017). У цій статті визначено вісім ключових факторів, що відіграють провідну роль у виникненні гіперглікемії при ЦД 2-го типу, які відомі під загальною назвою «зловісна вісімка» (рис. 4). На думку автора огляду, фармакологічні препарати, що застосовують для корекції гіперглікемії, повинні впливати на зазначені патофізіологічні дефекти, властиві ЦД 2-го типу. Також при менеджменті пацієнта з ЦД 2-го типу необхідно враховувати додаткові фактори ризику, які включають наявність коморбідних захворювань, дотримання пацієнтом режиму лікування та прихильність до лікування.
Можливості інтенсифікації інсулінотерапії на сучасному етапі
ЦД 2-го типу є прогресуючим захворюванням з неухильним зниженням функції β-клітини підшлункової залози, що в кінцевому результаті визначає неминучість інсулінотерапії. Сучасні клінічні настанови рекомендують ранню інсулінотерапію з підбором адекватної та ефективної дози інсуліну з подальшою своєчасною інтенсифікацією інсулінотерапії, принцип якої полягає у підвищенні доз препаратів, що застосовують, і додавання нових АГГП.
Дуже важливим моментом при менеджменті пацієнтів із ЦД 2-го типу, які не досягли цільових рівнів глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), є корекція саме рівня постпрандіальної глікемії (ППГ), адже остання є основною перешкодою для досягнення контролю глікемії для пацієнтів, які вже отримують базальний інсулін. Так, встановлено, що близько 50–70% пацієнтів із ЦД 2-го типу, які застосовують базальну інсулінотерапію, не досягають цільового рівня HbA1c <7,0% після 1-го року лікування внаслідок неадекватного контролю ППГ (рис. 5) (Riddle M. et al., 2011). Ці результати підтверджуються даними іншого дослідження, в якому продемонстровано, що, якщо досягнення глікемічних цілей не відбулося протягом перших 12 міс терапії базальним інсуліном, умовна ефективність терапії знижується (рис. 6) (Blonde L. et al., 2018). У таких випадках доцільним є розглянути можливість альтернативних стратегій лікування.
Відповідно до рекомендацій Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association — ADA) та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (European Association for the Study of Diabetes — EASD) 2018 р. та рекомендацій ADA 2020 р., препаратом першої лінії для проведення антигіперглікемічної терапії (АГГТ) у хворих на ЦД 2-го типу є метформін (Davies M.J. et al., 2018; American Diabetes Association, 2020). Його застосування ефективне і безпечне для пацієнтів, які не мають коморбідних захворювань, або пацієнтам із помірним рівнем ризику їх розвитку. У разі високого ризику або наявності коморбідних захворювань рекомендовано розглядати застосування іНЗКТГ-2 та арГПП-1, незалежно від рівня HbA1c.
Наявні дані свідчать, що комбінація базального інсуліну (інсулін гларгін 100 Од./мл) та арГПП-1 (ліксисенатид) є найбільш ефективним та безпечним режимом інтенсифікації терапії у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Так, результати аналізу, в якому порівнювали дані з попередніх досліджень, продемонстрували, що зниження рівня HbA1c було статистично значно нижчим серед пацієнтів, які застосовували комбінацію базального інсуліну (інсулін гларгін 100 Од./мл) та арГПП-1 (ліксисенатид) (рис. 7). Ефективність ліксисенатиду пов’язана не лише із впливом на ППГ, а й на масу тіла, оскільки він уповільнює випорожнення шлунка. Таким чином, комбінація арГПП-1 (ліксисенатид) із базальним інсуліном (інсулін гларгін 100 Од./мл) впливає на рівень глюкози у плазмі крові натще (ГПН), ППГ та зменшує масу тіла, що забезпечує кращу прихильність пацієнтів до АГГТ.
Досягнення глікемічних цілей: ефективність комбінованої терапії ЦД
Інтенсифікація терапії або її ініціація при високих показниках глікемії найчастіше здійснюється за рахунок додавання інших АГГП. Необхідно відзначити, що класичний підхід до ведення пацієнтів із ЦД 2-го типу, які не досягли контролю глікемії, передбачає додавання прандіального інсуліну 1–3 рази на добу або перехід на готові суміші інсуліну. Однак цей варіант складніший для пацієнтів. Крім того, існують обмеження у проведенні інтенсифікації терапії, особливо при складніших режимах, таких як базал-болюс або багаторазові щоденні ін’єкції, що пов’язано з наявністю побічних реакцій, включно з ризиком розвитку гіпоглікемії, збільшенням маси тіла і болем, що в результаті призведе до поганої прихильності пацієнта до лікування. Тому особливо актуальним є підбір ефективних лікувальних схем, які будуть простими для пацієнта.
Ідеальним варіантом для терапії пацієнтів із ЦД 2-го типу є фіксовані комбінації інсуліну з арГПП-1, що підтверджено двома великими клінічними дослідженнями. У дослідженні LixiLan-O, в якому взяли участь 1170 пацієнтів із ЦД 2-го типу, які не досягли цілей на терапії метформіном або його комбінації з іншим пероральним АГГП протягом 30 тиж, порівнювали ефективність і безпеку фіксованої комбінації з ефективністю і безпекою монотерапії ліксисенатидом або інсуліном гларгіном (Rosenstock J. et al., 2016). Фіксована комбінація базального інсуліну (інсулін гларгін) і арГПП-1 (ліксисенатид) продемонструвала значно кращий ефект, порівняно з ліксисенатидом та інсуліном гларгіном (рис. 8).
У багатоцентровому відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні LixiLan-L оцінювали ефективність та безпеку застосування фіксованої комбінації базального інсуліну (інсулін гларгін 100 Од./мл) і арГПП-1 (ліксисенатид) у дорослих пацієнтів із ЦД 2-го типу з неадекватним контролем глікемії на фоні застосування базального інсуліну з/без метформіном (Aroda V.R. et al., 2016). У дослідженні взяли участь 736 пацієнтів, період дослідження становив 30 тиж. Пацієнтів рандомізовано на дві групи у співвідношенні 1:1. Хворі 1-ї групи (n=369) отримували інсулін гларгін, 2-ї (n=367) — фіксовану комбінацію інсуліну гларгіну і ліксисенатиду. На 30-му тижні дослідження рівень НbА1с у групі фіксованої комбінації знизився на 1,13, у групі інсуліну гларгіну — на 0,62%. Пацієнти, які отримували фіксовану комбінацію, досягли середнього значення НbА1с 6,94%, інсулін гларгін — 7,48%. Різниця між групами лікування становила 0,52% при 95% довірчому інтервалі –0,633…–0,397, і виявилася статистично значущою (р<0,0001). У групі фіксованої комбінації частка пацієнтів, які досягли НbА1с <7,0% на 30-му тижні, була більшою ніж у групі інсуліну гларгіну, — 54,9 проти 29,6% відповідно.
Аналогічний результат відзначений щодо досягнення рівня НbА1с ≤6,5% до закінчення дослідження — 33,9 проти 14,2% відповідно. Також через 30 тиж достовірної різниці у зміні рівня ГПН між групами не зафіксовано — в середньому 0,11 ммоль/л. До 30-го тижня маса тіла у групі фіксованої комбінації в середньому зменшилася на 0,67 кг, у групі інсуліну гларгіну — навпаки — збільшилася на 0,70 кг. Між групами отримана статистично значуща різниця (–1,37 кг). Враховуючи результати цих двох досліджень, пацієнтам із ЦД 2-го типу в разі неефективності терапії базальним інсуліном в комбінації з різними АГГП кращим варіантом інтенсифікації інсулінотерапії є фіксована комбінація базального інсуліну і арГПП-1.
Інтенсифікації інсулінотерапії: практичні аспекти застосування фіксованої комбінації базального інсуліну та арГПП-1
Результати багатьох досліджень демонструють, що фіксовані комбінації базального інсуліну та арГПП-1 можна розглядати як для старту інсулінотерапії, так і для її інтенсифікації, оскільки арГПП-1 забезпечують зниження рівня ППГ, зменшення маси тіла, мінімізацію кількості ін’єкцій та зниження ризику розвитку гіпоглікемії. На сьогодні в арсеналі лікарів є дві фіксовані комбінації базального інсуліну та арГПП-1: інсулін деглюдек + ліраглутид та інсулін гларгін + ліксисенатид (рис. 9). Вибір дози для фіксованої комбінації повинен ґрунтуватися на показниках ГПН.
Висновки
- Досягнення компенсації ЦД є критично важливим для запобігання ускладненням, у тому числі пов’язаним із COVID-19.
- При здійсненні менеджменту пацієнтів із ЦД 2-го типу необхідний мультифакторний підхід.
- Пацієнти з ЦД 2-го типу, які некомпенсовані на фоні терапії базальним інсуліном разом з АГГП, є кандидатами для інтенсифікації терапії.
- Вчасна інтенсифікація АГГТ ЦД 2-го типу є запорукою зниження ризику ускладнень і подовження тривалості та якості життя пацієнтів.
- Клінічні дані демонструють, що фіксовані комбінації базального інсуліну та арГПП-1 ефективні щодо поліпшення контролю рівня глюкози у багатьох категорій пацієнтів із ЦД 2-го типу.
Список використаної літератури
- American Diabetes Association (2020) 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes — 2020. Diabetes Care, 43(Suppl. 1): S98–S110 (https://doi.org/10.2337/dc20-S009).
- Aroda V.R., Rosenstock J., Wysham C. et al. (2016) Efficacy and safety of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin and metformin: the LixiLan-L randomized trial. Diabetes Care, 39(11): 1972–1980.
- Blonde L., Meneghini L., Peng X.V. et al. (2018) Probability of Achieving Glycemic Control with Basal Insulin in Patients with Type 2 Diabetes in Real-World Practice in the USA. Diabetes Ther., 9(3): 1347–1358. doi: 10.1007/s13300-018-0413-5.
- Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. et al. (2018) Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 41(12): 2669–2701. doi: 10.2337/dci18-0033.
- Riddle M., Umpierrez G., DiGenio A. et al. (2011) Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range of A1C levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care, 34(12): 2508–2514. doi: 10.2337/dc11-0632.
- Rosenstock J., Aronson R., Grunberger G. et al. (2016) Benefits of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide, versus insulin glargine and lixisenatide monocomponents in type 2 diabetes inadequately controlled on oral agents: the LixiLan-O randomized trial. Diabetes Care, 39: 2026−2035.
- Thrasher J. (2017) Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes Mellitus: Available Therapies. Am. J. Med., 130(6) (https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.04.004).
