Специфика эпигенетических влияний
Изучение эпигенетики и ее роли в развитии метаболических заболеваний является сравнительно новой областью исследований. Эпигенетические влияния известны как наследственные изменения в функционировании генов, происходящие без замены нуклеотидных последовательностей. Такое классическое определение предполагает наследственные черты эпигенетических изменений. Однако, несмотря на знание о том, что эпигенетический паттерн, как правило, копируется посредством митотических клеточных делений, наследуемость от поколения к поколению не получила достоверных обоснований.
Примечательно, что в настоящее время принято анализировать эпигенетические модификации в неделящихся клетках, и, следовательно, эти модификации не будут наследоваться, но все же могут оказывать влияние на клеточную экспрессию и функцию генов. В недавней работе учеными Лундского университета (Lund University), Швеция, был представлен обзор клинических исследований, в которых проводилась оценка влияния метилирования ДНК, а также модификации гистонов и структуры хроматина в тканях при развитии ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Статья опубликована в издании «Cell Metabolism» 11 апреля 2019 г.
Эпигенетика метаболических нарушений
В обзоре авторы обобщили современные представления об эпигенетических изменениях в различных тканях, отражающих метаболические нарушения (в жировой ткани, скелетных мышцах, островках поджелудочной железы, печени, а также показателей плазмы крови) и коррелирующих с развитием ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Эпигеном включает метилирование ДНК, модификации гистонов и некодирующие РНК, которые могут регулировать клеточную дифференцировку, клеточно-специфическую экспрессию генов, геномный родительский импринтинг, инактивацию Х-хромосомы, а также стабильность и структуру генома. Метилирование ДНК происходит на цитозине, главным образом в локусах CG или так называемых сайтах CpG.
Известно, что за присоединение метильных групп к ДНК во время репликации и метилирования de novo ответственны метилтрансферазы (DNMT1, DNMT3A и DNMT3B), использующие S-аденозил-L-метионин в качестве донора метильных групп. Различают два вида деметилирования: пассивное, при котором активность метилтрансферазы или число донаторов метильных групп во время репликации ограничено, и активное деметилирование, опосредованное транслокационными ТЕТ-ферментами, способствующими окислению метильных групп до этапа гидроксиметилирования с последующим восстановлением. Таким образом, определенные локусы цис-регуляторных элементов могут модулироваться активностью ферментов TET-группы.
К настоящему времени описаны сотни посттрансляционных модификаций, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и убиквитилирование аминокислотных остатков или концевых участков гистонов. Известно множество ферментов, отвечающих за присоединение и удаление модификаций гистонов и способствующих таким образом сложной эпигенетической регуляции. Была установлена тесная взаимосвязь между образованием хроматина, модификациями гистонов, метилированием ДНК и активностью генов. Тем не менее при интерпретации результатов метилирования ДНК важно понимать, что большинство исследований по изучению эпигеномных ассоциаций основаны на оценках массива из около 450 тыс. сайтов CpG, что составляет не более 1,5% всех локусов CpG человеческого генома. Кроме того, в отличие от методов секвенирования генома эпигенетические исследования сопряжены с дополнительными ограничениями, наиболее значимым из которых является тот факт, что эпигенетические влияния отличаются тканевой и даже клеточной специфичностью наряду с изменчивостью во времени.
Клиническая значимость
Наиболее актуальные результаты исследований по оценке эпигенетических влияний на развитие указанных метаболических нарушений ученые обобщили в следующих направлениях:
- Значение рациона питания и физической активности.
- Вклад механизма биологического старения организма.
- Роль генетики.
- Вероятность наследования эпигенетических изменений.
- Применение знаний об эпигенетических влияниях в ракурсе новых технологий терапии существующих заболеваний.
Резюмируя итоги обзорного исследования, авторы пришли к заключению, что проведенный анализ позволяет подтвердить не только роль эпигенетических факторов в развитии рассмотренных метаболических дисфункций, но и эпигенетические изменения в ответ на заболевание. Исследователи акцентировали внимание на том, что генетическая предрасположенность, а также закономерные процессы биологического старения выступают предикторами эпигенетической изменчивости, тогда как отдельные факторы образа жизни индивида, включая характер физической активности и диетических предпочтений, вносят дополнительный вклад в формирование эпигеномных изменений. Тем не менее обратимый характер эпигенетических модификаций оставляет место для обоснованных перспектив в отношении пересмотра терапевтических стратегий при таких метаболических нарушениях, как ожирение и сахарный диабет 2-го типа.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Ling C., Rönn T. (2019) Epigenetics in human obesity and type 2 diabetes. Cell Metab., Apr. 11. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.03.009.
Наталья Савельева–Кулик
