«Крига скресла» у підході до діагностики та лікування пацієнтів із міодистрофією Дюшена
Орест Семеряк, лікар-невролог, керівник Центру нервово-м’язових захворювань та захворювань периферичної нервової системи Львівської обласної клінічної лікарні, відкриваючи конференцію, наголосив на унікальності цього заходу в Україні, оскільки виключно м’язова патологія розглядатиметься вперше. Метою цього масштабного заходу стало поширення знань щодо рідкісної м’язової патології від професіоналів цього вузького напряму до неврологів, терапевтів, педіатрів та представників інших спеціальностей, що у кінцевому підсумку має сформувати правильній підхід до діагностики та лікування пацієнтів, які вкрай потребують допомоги досвідчених лікарів.
О. Семеряк висловив подяку професору Андоні Уртізбереа, який є засновником Школи міології у Франції і постійним учасником конференції, за представлення сучасного вектора лікування таких пацієнтів.
Конференція була присвячена Ірені Гаусмановій-Петрусевич, яка є автором монографії «М’язові захворювання», лікарем, що все життя займалася вивченням нервово-м’язової патології, лікуванням пацієнтів та поширенням знань серед колег всієї Європи.
Вітальне слово було надано доктору медичних наук Людмилі Кириловій, керівнику відділення дитячої психоневрології для дітей з перинатальною патологією і орфанними захворюваннями ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології імені академіка О.М. Лук’янової Національної академії медичних наук України», президенту Асоціації дитячих неврологів України. Л. Кирилова наголосила на прогресі у сфері діагностики та лікування нервово-м’язової патології: «Крига зрушила — я вірю, що через декілька років ми зможемо надавати висококваліфіковану допомогу та ефективне лікування таким пацієнтам».
Сучасні уявлення про м’язову дистрофію Дюшена
Першу доповідь на тему «Рання діагностика м’язової дистрофії Дюшена» представив доктор А. Уртізбереа (Інститут міології, Франція). За словами оратора, міодистрофія Дюшена — генетичне захворювання, що розвивається в результаті мутації в гені білка дистрофіну, який розташовується між тяжами актину та відіграє ключову роль у формуванні каркасу для актину в актоміозиновому комплексі скелетних м’язів. Ген дистрофіну був відкритий у 1986 р., з того часу почався розвиток патогенетичної терапії. За словами доповідача, у 2019 р. лікарі мають два препарати, схвалені для терапії міодистрофії Дюшена, а саме аталурен (2014 р.) та етеплірсен (2016 р). Середня частота прояву — 1 випадок на 10 000. Зазвичай хворі не доживають до 21-річного віку через кардіологічні та респіраторні ускладнення патології.
Міодистрофія Дюшена належить до Х-зчеплених захворювань, тому хворіють, як правило, хлопчики. Третина випадків зумовлена спонтанною мутацією та не залежить від геному батьків. Існує 4 основні типи мутації: делеція (65% випадків), дуплікація (10%), нонсенс-мутація (10–15%) та інші точкові мутації (10–15%). Встановлення точного типу мутації за допомогою генетичного аналізу є вирішальним для підбору патогенетичного лікування. Доступними є мультиплексна лігазнозалежна ампліфікація (multiplex ligation-dependent probe amplification — MLPA) та екзомне секвенування (exome next-generation sequencing — Exome-NGS).
Відповідно до кількості дистрофіну в м’язах визначають форму патології: міодистрофія Дюшена (синтез дистрофіну відсутній), міодистрофія Бекера (синтезується приблизно 5% дистрофіну), інші симптоматичні форми міодистрофії Бекера (синтезується більше 5% дистрофіну).
Із прогресуванням хвороби м’язова тканина замінюється жировою, і вже у віці 14–15 років знаходять адипоцити замість м’язових клітин. Тому вкрай важливою є рання діагностика. Батьки можуть привернути увагу педіатра до затримки розумового розвитку, слабкості та швидкого виснаження дитини. Просте та доступне визначення кількості креатинфосфокінази, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази може допомогти запідозрити хворобу на найбільш ранніх термінах.
У клінічній картині поступово будуть з’являтися такі ознаки:
- затримка мовлення, розумового розвитку (30% хлопчиків), аутизм;
- м’язова слабкість, що унеможливлює ходьбу, підіймання по сходах;
- симптом Шерешевського — Говерса (багатоступеневий перехід із горизонтального до вертикального положення);
- псевдогіпертрофія литкових м’язів;
- гіперлордоз;
- еквінус стопи.
Якщо ви запідозрили міодистрофію Дюшена, згадайте про MUSCLES:
- M (Motor milestone delay) — виявлення затримки рухової діяльності;
- U (Unusual gait) — незвичайної хода;
- S (Speech delay) — затримки розвитку мовлення;
- C (CK ASAP) — якнайшвидше визначення рівня креатинфосфокінази;
- L (Leads to) — призводить до;
- E (Early diagnosis of Duchenne) — ранньої діагностики міодистрофії Дюшена;
- S (Sequencing) — з обов’язковим наступним секвенуванням ДНК.
Доктор А. Уртізбереа підсумував: «Сьогодні ми не потребуємо м’язової біопсії для підтвердження діагнозу, генетичний аналіз є золотим стандартом діагностики».
Тенденції у лікуванні пацієнтів із м’язовою дистрофією Дюшена
Вікторія Свистільник, кандидат медичних наук, доцент кафедри дитячої неврології та медико-соціальної реабілітації Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, представила доповідь «Епідеміологія, діагностика та сучасні підходи до лікування прогресуючих м’язових дистрофій у дітей». Спираючись на власний широкий досвід, лікар порекомендувала використовувати для ранньої діагностики м’язової дистрофії такі клінічні ознаки:
- симптом ходи на носках — «качина хода», що зумовлено проксимальним в’ялим симетричним парезом у дитини;
- симптом Говерса — «підіймання сходинками», коли дитина має спиратися на власні ноги, тулуб та поряд розташовані предмети, щоб перейти у вертикальне положення.
Одним з методів, що дозволяє уточнити тип ураження, є електронейроміографія. При залученні у патологічний процес м’язового рівня виявляють зменшення амплітуди та тривалості потенціалів рухових одиниць за міопатичним типом.
Протягом останніх 15 років глюкокортикостероїди були невід’ємною частиною лікування пацієнтів із м’язовою дистрофією за рахунок наступних ефектів:
- пригнічення запального процесу в м’язовій тканині;
- стабілізації мембран міофібрил;
- стимуляції регенеративних властивостей м’яза.
Широкий спектр побічних ефектів стероїдів обмежує їх застосування та зумовлює потребу у пошуку оптимальної схеми призначення. Наразі у рекомендаціях американської та європейської спільноти зазначено такі варіанти:
- преднізолон 0,75 мг/кг щоденно;
- преднізолон 0,75 мг/кг протягом 10 днів з наступною перервою на 10 днів;
- дефлазакорт 0,9 мг/кг щоденно.
У дітей з міодистрофією розвивається рестриктивно-обструктивний тип дихальної недостатності, що потребує застосування неінвазивної штучної вентиляції легень.
Дорожня карта пацієнтів із м’язовою дистрофією Дюшена в Україні
Наталія Пічкур, завідувач Центру орфанних захворювань Національної дитячої спеціалізованої лікарні «Охматдит» Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України, представила інформацію у контексті теми «Дорожня карта пацієнтів з м’язовою дистрофією Дюшена в Україні» на основі власного досвіду допомоги пацієнтам з орфанними захворюваннями.
Орфанні захворювання — рідкісні вроджені або набуті захворювання, частота яких не перевищує 5 випадків на 10 тис. осіб та які характеризуються тяжким хронічним прогресуючим перебігом, супроводжуються формуванням дегенеративних змін в організмі, зниженням якості та скороченням тривалості життя хворих і навіть становлять загрозу для життя.
Перелік орфанних захворювань наданий у наказі МОЗ України від 29.06.2017 р. № 731 «Про внесення змін до Переліку рідкісних (орфанних) захворювань, що призводять до скорочення тривалості життя хворих або їх інвалідизації та для яких існують визнані методи лікування».
Наказами МОЗ України від 05.02.2015 р. № 50 та від 19.10.2015 р. № 683 затверджено Положення та склад Комісії, яка визначає показання до призначення та відміни лікарських засобів за напрямком «Метаболічні захворювання».
Н. Пічкур представила маршрут пацієнта з міодистрофією Дюшена:
- I етап (перший рівень медичної допомоги, амбулаторія загальної практики — сімейної медицини) передбачає:
− виявлення пацієнтів у родинах з обтяженим генетичним анамнезом;
− вирішення питання щодо чіткого виконання рекомендацій, наданих лікарем-неврологом та спеціалістами мультидисциплінарної групи ІІ та ІІІ рівня надання допомоги;
- II етап (спеціалізована медична допомога) передбачає створення мультидисциплінарної групи, в яку входять невролог, спеціаліст з паліативної допомоги, педіатр, терапевт, кардіолог, анестезіолог;
- III етап (високоспеціалізована медична допомога) передбачає:
− створення високоспеціалізованої мультидисциплінарної групи фахівців;
− ведення регіональної клінічної бази даних;
− підготовка пакета документів для Підкомісії/Комісії МОЗ України згідно зі встановленим порядком;
- IV етап (Національна дитяча спеціалізована лікарня «Охматдит») передбачає:
− за рішенням Підкомісії на базі Національної дитячої спеціалізованої лікарні «Охматдит» формування списку пацієнтів, яким призначено лікування орфанними препаратами, що закуповуються за державні кошти;
− створення високоспеціалізованої міжвідомчої мультидисциплінарної групи фахівців;
− проведення унікальних біомаркерних, молекулярно-генетичних, інструментальних (денситометрія, електронейроміографія, полісомнографія) досліджень, психометрії;
− ведення національної клінічної бази даних.
Генетичне підґрунтя міодистрофії Дюшена та можливості патогенетичної терапії
Людмила Ліфшиць, професор, доктор біологічних наук, завідувач відділу геноміки людини Інституту молекулярної біології і генетики Національної академії наук України, презентувала проект локальної лабораторії. Доповідач наголосила на тому, що міодистрофія Дюшена притаманна хлопчикам, але дуже рідко може виникати і у дівчаток, а також наявні деякі клінічні прояви у жінок — носіїв гена (псевдогіпертрофія литкових м’язів, міокардіодистрофії).
Виникнення хвороби у дівчаток пояснюється інактивацією Х-хромосоми з нормальним алелем у гетерозиготних носіїв мутантного гена дистрофіну, іншою причиною може бути хромосомна аберація, яка у рідкісних випадках призводить до формування фенотипу міодистрофії Дюшена.
Генетичним підґрунтям розвитку патології є:
- великі делеції декількох екзонів гена дистрофіну, які спричиняють відсутність синтезу білка або синтез дефектного протеїну;
- дуплікації (подвоєння), які також призводять до синтезу патологічно зміненого білка;
- нонсенс-мутації, патогенез котрих пояснила оратор: «Певна нуклеотидна заміна може спричинювати появу стоп-кодону завчасно; у такому випадку синтез білка з матричної РНК зупиняється занадто рано, що зумовлює появу аномального дистрофіну»;
- малі делеції, дуплікації, інсерції та мононуклеотидні заміни становлять приблизно 10% та спричиняють дуже широке варіювання фенотипу, клінічної картини;
- мутантний сплайсинг виникає, наприклад, при включенні інтрону (некодуюча послідовність нуклеотидів) у мутантний транскрипт (матричну РНК).
В Україні доступним є метод мультиплексної полімеразно-ланцюгової реакції, заснований Валентиною Гришко, що дозволяє виявити делеції в найбільш поширених та вже відомих уражених екзонах гена, саме тому цей аналіз не дає можливості виявити всі делеції, а також підтвердити статус носійства.
Метод мультиплексної лігазнозалежної ампліфікації (MLPA) дозволяє виявити всі делеції та дуплікації в гені дистрофіну.
Дрібні мутації визначаються методом секвенування нової генерації.
Робота мультидисциплінарної команди як запорука високої якості життя пацієнта
О. Семеряк презентував концепцію мультидисциплінарної команди, спираючись на переконання, що без узгодженої роботи всіх учасників лікувального процесу неможливо досягнути позитивного результату при міодистрофії Дюшена (таблиця).
| № з/п | Спеціальність | Частота | Оцінка | Тактика |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Невролог | 2 рази на рік | Динаміка, медикаментозна підтримка, догляд | Кортикостероїди, протиепілептичні препарати |
| 2 | Пульмонолог | 2 рази на рік | Легеневі функціональні тести, рентгенографія грудної порожнини, вивчення сну | Вакцинація*, небулайзери/інгалятори, пристрій для полегшення кашлю, неінвазивна та інвазивна вентиляція |
| 3 | Кардіолог | 1 раз на рік, за потреби | Електрокардіограма, ехокардіограма, магнітно-резонансна томографія міокарда, консультування жінок — носіїв гена | Медикаментозна корекція кардіоміопатії, аритмії, артеріальної гіпертензії (зокрема інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту) |
| 4 | Ендокринолог | 1 раз на рік, за потреби | Ріст, стан кісткової системи, стероїдна абстиненція | Препарати кальцію, вітаміну D, бісфосфонатів |
| 5 | Ортопед-хірург | 1 раз на рік | Рентгенографія кісток, магнітно-резонансна томографія | Корсети для хребта, лікування сколіозу, хірургічні втручання на стопі |
| 6 | Фізіотерапевт | 2 рази на рік, за потреби | Функціональна оцінка | Розтяжки, покращення мобільності, оцінка потреби в допоміжних пристроях, шийному комірці, ходунках, візку, кріслі для душу, підйомниках, лікарняному ліжку |
| 7 | Гастроентеролог | 1 раз на рік | Маса тіла | Профілактика шлунково-кишкових ускладнень, дієта, оцінка потреби в назогастральному зонді |
| 8 | Логопед | 1 раз на рік | Мовлення, ковтання | Логопедичні заняття |
| 9 | Генетик | При діагностиці | Генетичні тести | Генетичне консультування |
| 10 | Психолог | На початковому етапі та за потреби | Консультація | Психосоціальна підтримка, індивідуальний план навчання |
| 11 | Спеціалісти паліативної допомоги | За потреби | Консультація | Контроль над болем, догляд |
О. Семеряк наголосив на необхідності застосування прогресивних сучасних способів комунікації, а саме телемедицини, платформ віддаленого моніторингу, груп підтримки пацієнтів.
Власний підхід до лікування міодистрофії Дюшена
Анна Костера-Прущик, професор, доктор медичних наук, керівник кафедри та клініки неврології Варшавського медичного університету, Польща, представила інформацію щодо сучасних підходів до лікування, засновану на власному досвіді. «Наразі розробляється неонатальний скринінг, що дозволить почати терапію до появи ураження міофібрил та перших симптомів. У випадку антенатальної діагностики нонсенс-мутації та наступного призначення аталурену та етеплірсену у комплексі зі стероїдами можливий оптимістичний прогноз», — запевнила А. Костера-Прущик.
За словами професора, сьогодні діагностування патології припадає на 4–5-річний вік. Призначення стероїдів суттєво пролонгує функціональну спроможність, а побічні ефекти є несуттєвими. У Польщі ініціюють прийом стероїдів у 4-річному віці та пролонгують навіть після інвалідизації, оскільки існують переконливі дані, що глюкокортикостероїди затримують дистрофію серцевого та дихальних м’язів. Призначення стероїдів до 4-річного віку можливо після проведення вакцинації проти вітряної віспи та спільного розгляду питання з батьками.
Доза преднізолону становить 0,515 мг/кг/добу (69% рекомендацій), дефлазакорту — 0,63 мг/кг/добу (77% рекомендацій). Дані досліджень свідчать, що дефлазакорт є більш ефективним, але, на жаль, цей препарат не зареєстрований в Польщі. У своїй практиці А. Костера-Прущик допускає зниження дози стероїдів до 0,3 мг/кг/добу у випадках екстремального збільшення маси тіла, виникнення синдрому гіперактивності, використання інвалідного візка через інвалідизацію, але у будь-якому разі відміняти глюкокортикостероїди є недопустимим.
А. Костера-Прущик рекомендує застосовувати фізіотерапевтичні методики, а саме розтягування (для збереження об’єму рухів у суглобах), пропріоцептивну нейром’язову фасилітацію та використання ортезів, особливо вночі.
Про експрес-школу міології в Україні читайте у наступній публікації.
Підписуйтеся на нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
Маргарита Марчук,
фото Сергія Бека
