Кишечные микробы играют ключевую роль во многих аспектах здоровья человека, включая иммунные, метаболические и нейроповеденческие особенности. Эта роль подтверждена на различных уровнях доказательности: от животных моделей до клинических исследований. Наиболее ценные данные получены в ходе рандомизированных контролируемых исследований. Количественную оценку микробного состава производят с помощью секвенирования, а измерение уровня различных продуктов их жизнедеятельности — с помощью метаболического метода.
Данная тема в последнее время выносится на широкое обсуждение, где находит своих сторонников и противников. В этой связи представляется интересным недавний аналитический обзор современного состояния вопроса о кишечной микробиоте, питании и здоровье человека, опубликованный в июне 2018 г. в журнале «BMJ». Работа выполнена совместно британскими, канадскими и израильскими учеными.
Ключевые понятия
Микробиота кишечника — это сообщество микробов — бактерий, вирусов, грибов и простейших, существующих в желудочно-кишечном тракте, тогда как понятие микробиома относится к коллективному геному микроорганизмов определенной среды обитания. В текущее время микробиом рассматривается как некий виртуальный орган целого организма. Геном человека состоит приблизительно из 23 тыс. генов, тогда как микробиом кодирует более 3 млн генов, производящих тысячи метаболитов. Многие из них замещают функции организма-хозяина, влияют на его физическое состояние, фенотип и здоровье.
Разнообразие микробиоты — это показатель того, сколько разных видов (индекс разнообразия) равномерно распределены в сообществе. Более низкое разнообразие считается маркером дисбактериоза (микробный дисбаланс). Обычно такое состояние наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, ожирении и кардиометаболических патологиях, а также у людей пожилого возраста.
Функция кишечной микробиоты
Микробиота кишечника обеспечивает необходимые возможности для ферментации неперевариваемых субстратов, таких как пищевые волокна и эндогенная кишечная слизь. Эта ферментация является важной предпосылкой для роста микроорганизмов, которые производят короткоцепочечные жирные кислоты и газ. Ферменты микробиоты вносят свой вклад в метаболизм желчных кислот через производство несвязанных и вторичных желчных кислот, выполняющих роль сигнальных молекул в регуляции метаболизма хозяев. К наиболее важным из короткоцепочечных жирных кислот относятся ацетат, пропионат и бутират.
Метаболиты микробиома
Бутират является основным источником энергии для колоноцитов, он может индуцировать апоптоз раковых клеток толстой кишки и активировать глюконеогенез в кишечнике, что благотворно влияет на энергетический гомеостаз. Потребность эпителиальных клеток в бутирате объясняется необходимостью потребления большого количества кислорода путем β-окисления, при котором возникает состояние гипоксии. Таким способом поддерживается баланс кислорода в кишечнике, предотвращающий дисбактериоз. Пропионат переносится в печень, где участвует в сигнальной регуляции глюконеогенеза и чувства насыщения, взаимодействуя с рецепторами жирных кислот кишечника. Ацетат — одна из самых распространенных в организме короткоцепочечных жирных кислот и важный метаболит для роста других бактерий. Достигнув периферических тканей, он включается в метаболизм холестерина и липогенез, принимая участие в центральной регуляции чувства голода. Результаты рандомизированных исследований показали, что более высокое продуцирование короткоцепочечных жирных кислот коррелирует с более низким уровнем алиментарного ожирения и меньшей инсулинорезистентностью.
Другие специфические продукты микробиоты кишечника, такие как индолпропионовая кислота и триметиламин, также оказывают непосредственное влияние на состояние здоровья человека. Продукция триметиламина из фосфатидилхолина и карнитина, поступающих с пищей (мясом и молочными продуктами), зависит от микробиоты кишечника, и, следовательно, его количество в крови у людей отличается. Триметиламин, окисляясь в печени до N-окситриметиламина, в последующем связан с повышением риска атеросклероза и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Индолпропионовая кислота выраженно коррелирует с потреблением пищевых волокон и обладает мощной антиоксидантной активностью.
Микробиота кишечника и ожирение
В большинстве исследований микробиоты людей с ожирением выявлен дисбиоз со сниженным разнообразием, причем эта ситуация усугубляется при недостаточном потреблении пищевых волокон. Механизм ожирения при дисбиозе включает сбой иммунных и энергетических процессов, нарушение гормональной регуляции в кишечнике и провоспалительные реакции (такие как проникновение липополисахаридов через кишечный барьер в портальную циркуляцию).
Разнообразие микробиоты и здоровье
Более низкое бактериальное разнообразие наблюдается при воспалительных заболеваниях кишечника, псориатическом артрите, сахарном диабете 1-го типа, атопической экземе, целиакии, ожирении, сахарном диабете 2-го типа и артериальной жесткости. При болезни Крона и у курильщиков этот показатель еще ниже. Недавние интервенционные исследования выявили, что значительное увеличение количества пищевых волокон может временно уменьшить разнообразие из-за конкурентного взаимодействия с микроорганизмами, ферментирующими эти волокна.
Микробиота под воздействием пищи
Отдельные пищевые продукты и диеты могут существенно изменить количественное соотношение различных типов бактерий в кишечнике. Так, в исследованиях на животных выявили, что высокоинтенсивные подсластители (сукралоза, аспартам, сахарин), используемые в качестве альтернативы сахару, могут отрицательно влиять на микробиоту кишечника, нарушая ее баланс и разнообразие. Также установлено, что эмульгаторы (карбоксиметилцеллюлоза и полисорбат-80) способствуют уменьшению числа Bacteroidales и Verrucomicrobia, но параллельно происходит увеличение количества Proteobacteria, которые, как известно, связаны с воспалением.
Другой вопрос, вызывающий обеспокоенность, касается побочного эффекта популярных ограничительных диет. К ним относятся некоторые виды строгого вегетарианства, сыроедение или так называемое чистое питание, безглютеновая и «low FODMAP» (ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы) диеты, обычно применяемые при лечении синдрома раздраженного кишечника. Исследования на животных и in vitro доказывают, что хлеб без глютена способствует уменьшению дисбиоза микробиоты, наблюдаемого у людей с чувствительностью к глютену или целиакией. Однако большинство избегающих глютена не имеют установленной целиакии или восприимчивости к глютену. Доказано, что такое пищевое поведение повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний из-за отсутствия в рационе цельнозерновых продуктов. В дополнение к сказанному еще одно исследование сравнивало профили микробиоты до эксперимента и спустя 4 нед исключения глютенсодержащих продуктов. Выявлено, что у участников были, по сути, различные профили микробиоты в начале и конце исследования, причем у большинства уменьшилось количество нескольких полезных видов микроорганизмов. Анализ микробиома участников исследования влияния диеты low FODMAP выявил снижение доли Bifidobacterium. Также эта диета приводила к глубоким изменениям микробиоты и метаболизма, продолжительность и клиническая значимость которых еще не изучены.
Микробиота под воздействием лекарственных средств
Одним из ключевых модуляторов композиции микробиоты кишечника являются лекарственные средства. В одном из исследований показано, что различные средства (включая осмотические слабительные, прогестерон, ингибиторы фактора некроза опухолей-α и рупатадин) оказывают слабое влияние на состав микробиоты (около 10% вариативности). В других исследованиях выявлены более масштабные эффекты на микробное сообщество распространенных ингибиторов протонной помпы, что может объяснить более высокие показатели желудочно-кишечных инфекций у пациентов, принимающих эти средства. Антибиотики, несомненно, оказывают воздействие на микробиом, однако низкие дозы антимикробных средств используются в интенсивном животноводстве и птицеводстве. Пестициды и вещества со схожими химическими свойствами довольно часто применяют для обработки пищевых продуктов. Для определения потенциального ущерба здоровью от этих веществ нет достаточного количества данных.
Пребиотики и пищевые волокна
Пищевые волокна, по общепринятому определению, — это съедобные углеводные полимеры, которые не гидролизуются и не всасываются в тонкой кишке из-за устойчивости к эндогенным пищеварительным ферментам. Подмножество источников пищевых волокон служит субстратом для роста микроорганизмов в дистальном отделе кишечника. Те из них, которые не усваиваются организмом человека, а специфически или селективно подпитывают полезную кишечную микробиоту, называются пребиотиками. Пребиотическая концепция в текущее время подвергается критике за то, что она недостаточно определена и излишне узка, поэтому некоторые ученые предпочитают термин «доступные для микробиоты углеводы», что, по сути, эквивалентно понятию ферментируемого пищевого волокна.
В ряде исследований доказано, что у отдельных участников устойчивые крахмалы обогащали определенные группы бактерий (Bifidobacterium adolescentis, Ruminococcus bromii и Eubacterium rectale). При этом обогащенные таксоны отличались в зависимости от типа потребляемых пищевых волокон, то есть соответствующие изменения связаны с химической структурой углеводов, ферментативной способностью микроорганизмов, степенью адгезии по отношению к субстрату и благоприятными условиями для ферментации (например низкий уровень рН). При наличии достаточного объема доступных углеводов отдельные виды микроорганизмов достигают 30% фекальной микробиоты. Эти изменения имеют индивидуальный характер и сохраняются только при условии поступления пищевых волокон, что дает основу для персонализированного подхода в модуляции микробиоты.
Недостаточное потребление клетчатки снижает выработку короткоцепочечных жирных кислот и модулирует метаболизм микробиоценоза кишечника на использование менее благоприятных питательных веществ, что приводит к продукции потенциально вредных метаболитов. Имеются убедительные доказательства, что диета с низким содержанием сложных углеводов способствует деградации барьера слизистой оболочки кишечника, повышая восприимчивость к патогенам, активность воспаления и риск хронических заболеваний. Однако доказано, что отрицательный эффект потребления большого количества жирной пищи на проницаемость слизистой оболочки кишечника и метаболические функции может быть предотвращен с помощью диетического введения инулина. В целом четкая взаимосвязь между потреблением диетических волокон и пользой для здоровья прослеживается в широком диапазоне патологий.
Пробиотики
Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина. Пробиотики (в основном виды Bifidobacterium и Lactobacillus) могут содержаться в пище, различных пищевых добавках, а также быть предложены в виде отдельных препаратов. Существуют опасения, что большинство пробиотиков не могут обосноваться в кишечнике и не способны изменить микробное сообщество. Однако пробиотики могут оказывать прямое воздействие на хозяина; например в результате иммунной модуляции или выработки биологически активных соединений.
Терапевтический эффект пробиотических добавок изучался в широком спектре заболеваний. В Кокрейновской базе и ресурсе Medline были отобраны 22 опубликованных за последние 5 лет систематических обзора, где в качестве основного лечения использовали пробиотики (а не пищевые добавки в целом). Анализ 313 исследований, в которых приняли участие 46 826 пациентов, выявил весомые доказательства благотворного влияния пробиотиков на предотвращение диареи, некротизирующего энтероколита, острых инфекций верхних дыхательных путей, обострений легочных заболеваний у детей с муковисцидозом и экземой. Пробиотики также, по-видимому, улучшают кардиометаболические параметры и снижают концентрацию сывороточного С-реактивного белка у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Прогрессивные области пробиотического лечения включают использование новых комбинаций микроорганизмов, сочетающих пробиотики с пребиотиками (так называемые синбиотики) и персонализированные подходы, основанные на профилях микроорганизмов при раке, ожирении, воспалении и т.д.
Персонализированная диета и общие тенденции
Оптимальной диетой является та, которая адаптирована к индивидуальной микробиоте. В одном из исследований у 900 участников контролировали потребление пищи, уровень глюкозы в крови и физическую активность в течение одной недели. Авторы разработали алгоритм машинного обучения для персонализированного прогнозирования уровня глюкозы после приема пищи на основе клинических характеристик и данных о микробиоме. Результаты данной модели достигали значительно более точных результатов, чем обычный подсчет углеводов или показателей гликемического индекса. На основе авторского алгоритма в последующем рандомизированном перекрестном исследовании индивидуальные диетические вмешательства успешно нормализовали уровень глюкозы в крови. В другом исследовании авторы пытались найти взаимосвязь гликемического ответа с типом употребляемого хлеба. Выявлено, что предсказать наиболее низкий ответ возможно только на основе данных о микробиоме, собранных до вмешательства.
Выводы авторов
По мнению авторов, мы вступаем в эпоху, когда с помощью диеты становится возможным изменять состояние здоровья и определять эффект по характеристикам микробиоты и ее метаболитов. Пищевые волокна в этом аспекте (а отнюдь не сахар и жиры) являются ключевым питательным веществом для здорового микробиома. Нельзя игнорировать негативные последствия применения лекарственных средств и употребления глубоко переработанных продуктов в их влиянии на микробиоту.
- Valdes A.M., Walter J., Segal E., Spector T.D. (2018) Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ, 361: k2179.
Александр Гузий
