Доказово про епілепсію від «Кусум»
Шановні колеги. Представляємо спецпроект за підтримки компанії “Кусум” для психіатрів, неврологів та суміжних спеціалістів, які прагнуть бути в тренді новітніх методів ведення пацієнтів з епілепсією.
На даному ресурсі будуть розміщуватись переклади останніх міжнародних клінічних настанов та сучасних досліджень у сфері епілепсії.
Сучасні протоколи лікування епілепсії
Оновлена (2018 р.) 1-ша частина практичної настанови Американської академії неврології (Academy of Neurology — AAN) та Американського товариства епілепсії (American Epilepsy Society — AES)
Згідно з рекомендаціями, ламотриджин (LTG) слід (рівень B), а леветирацетам (LEV) і зонісамід (ZNS) можна (рівень C) розглядати для зниження частоти нападів у дорослих із дебютом фокальної епілепсії. Також LTG слід (рівень B) і габапентин (GBP) можна (рівень C) розглядати для зниження частоти нападів у пацієнтів віком ≥60 років із новою фокальною епілепсією. Для окскарбазепіну (OXC) при фокальній епілепсії, що вперше виникла, рівень доказів (А) не змінився.
До вашої уваги у статті представлено найважливіші висновки цієї настанови.
Оновлена 2-га частина практичної настанови Американської академії неврології (Academy of Neurology — AAN) та Американського товариства епілепсії (American Epilepsy Society — AES)
Настанова присвячена лікуванню фармакорезистентної епілепсії протиепілептичними препаратами 2-го та 3-го покоління. Так, згідно з минулою версією (2004 р.), в якості ефективної ад’ювантної терапії генералізованої фармакорезистентної епілепсії у дорослих і дітей розглядали тільки топірамат. Тепер до нього додалися ще декілька препаратів. Ця науково обґрунтована оцінка є основою для рекомендацій щодо призначення ПЕП при фармакорезистентній епілепсії та вказує типи та синдроми нападів, які потребують додаткових доказів. Пропонуємо вам ознайомитися з основними положеннями настанови.
Звіт Міжнародної протиепілептичної ліги (International League Against Epilepsy — ILAE)
Звіт покликаний оновити аналогічний документ 2006 р. щодо ефективності протиепілептичних препаратів (ПЕП)* у якості початкової монотерапії для пацієнтів із вперше діагностованою або нелікованою епілепсією. При цьому для порівняльної оцінки ефективності використано поріг у 20% абсолютної (а не відносної, як у попередній редакції) різниці. Нові висновки про ефективність включають наступне:
- лише два ПЕП (леветирацетам (LEV) і зонісамід (ZNS)) отримали нові докази І–ІІ класів щодо ефективності у дорослих із парціальними нападами; із рівнем доказів А вони приєдналися до «еталонних» карбамазепіну (CBZ) та фенітоїну (РНТ) в якості початкової монотерапії
- етосуксимід (ETS) і вальпроєву кислоту (VPA) включено з рівнем доказовості А у дітей з дитячою абсансною епілепсією;
- для будь-якої іншої підгрупи не відмічено серйозних змін у рівні доказів.
Метою цього огляду є надання клініцистам у всьому світі аналізу існуючих доказів ефективності ПЕП для початкової монотерапії пацієнтів з епілепсією. Ознайомитися із найважливішими висновками та рекомендаціями, що містяться у звіті, можна за посиланням.
Нові клінічні дослідження
Епілепсія та ризик серцево-судинних подій: національне французьке дослідження
Результати найбільшого дослідження супутніх захворювань та серцево-судинних наслідків у осіб з епілепсією було опубліковане нещодавно, у 2024 р.
Спостереження 682 349 пацієнтів лікарень проводилося від дати першої госпіталізації з епілепсією до дати кожного результату або дати останнього запису за його відсутності. Первинним результатом була частота смерті від усіх причин, серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда, госпіталізації з приводу серцевої недостатності, ішемічного інсульту, нової фібриляції передсердь, стійкої шлуночкової тахікардії або фібриляції і зупинки серця.
Чи справді для пацієнтів з епілепсією характерна підвищена частота серцево-судинних подій та пов’язаної з ними смерті? Щоб дізнатися про знахідки стосовно різних видів відповідної патології та запропоновані шляхи розв’язання виявлених проблем, переходьте, будь ласка, за посиланнями.
Потенційні нові ролі глікогену при епілепсії
Опублікований у 2023 р. огляд має на меті узагальнити знання про зміни метаболізму глюкози та глікогену у пацієнтів з епілепсією та підтвердити чи відхилити зв'язок із послабленням сигналів позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з 18-фтордезоксиглюкозою (ФДГ).
На основі результатів огляду запропоновано гіпотезу, яка пояснює локальне послаблення сигналів при ФДГ-ПЕТ — ознаку тканинного метаболізму, з точки зору переключення епілептогенної тканини на інший вид «палива» — глікоген. Дійсно, якщо до абсолютних показників, визначених за допомогою ФДГ-ПЕТ, додати спожитий глікоген, то прогнозується, що загальна швидкість споживання глюкози у сумі з глікогеном буде нормальною чи навіть вищою за норму.
Отже, забезпечення додатковими джерелами енергії для мозкового метаболізму, такими як жирні кислоти із середньою довжиною ланцюга, та достатня тривалість сну пацієнтів (глікоген виробляється переважно в цей період) може мати значення щодо профілактики нападів.
Розлади настрою, тривога та суїцидальність у пацієнтів із уперше виявленою фокальною епілепсією
Порушення настрою, тривожні розлади та суїцидальність частіше відмічають у людей з епілепсією, ніж у загальній популяції. Для визначення поширеності та типів вищеназваних розладів у пацієнтів із нещодавно діагностованою фокальною епілепсією проведене дослідження Human Epilepsy Project за участю 347 дорослих пацієнтів віком 18–60 років із нещодавно діагностованою фокальною епілепсією.
Ознайомитися з результатами Human Epilepsy Project буде цікаво та корисно лікарям, що здійснюють ведення пацієнтів із нещодавно виявленою епілепсією. Дійсно, наскільки актуальною є психіатрична патологія в цій когорті хворих, яким є внесок протиепілептичних (або протинападових) препаратів? Яка саме патологія найбільш поширена та наскільки значущою є підвищення розповсюдженості суїцидальних думок та поведінки?
До вашої уваги у статті представлено висновки щодо важливості розпізнавання певних видів психіатричної патології у пацієнтів з епілепсією протягом перших місяців після встановлення діагнозу. Зроблено припущення щодо психіатричних ятрогенних ефектів.
Можливості контролю епілепсії з препаратом Зоресан
Рекомендації з використання Зонісаміду у якості монотерапії
Застосування Зоресан
Препарат Зоресан застосовувати перорально незалежно від прийому їжі.Дорослі.
Підвищення дози і величина підтримуючої дози. Зонісамід можна застосовувати у вигляді монотерапії або як додаткову терапію. Доза препарату має титруватися з урахуванням клінічного ефекту. Рекомендований режим титрування дози і величина підтримуючих доз наведені в таблиці 1. Для деяких пацієнтів, зокрема для тих, які не застосовують препарати, що індукують ізофермент CYP3A4, можливо отримати клінічну відповідь при застосуванні нижчих доз.
Таблиця 1.
Рекомендований режим підвищення дози і величина підтримуючих доз у дорослих
| Режим лікування | Фаза титрування дози | Підтримуюча доза | ||
| 1–2 тижні | 3–4 тижні | 5–6 тижні | ||
| Монотерапія Дорослі з уперше діагностованою епілепсією | 100 мг/добу (1 раз на добу) | 200 мг/добу (1 раз на добу) | 300 мг/добу (1 раз на добу) | 300 мг/добу (1 раз на добу) Якщо потрібні більш високі дози: збільшувати на 100 мг із дво-тижневими інтерваламидо максимальної рекомендованої дози 500 мг/добу |
Відміна препарату.
У разі необхідності припинення терапії зонісамідом препарат слід відміняти поступово. Зменшення дози на 100 мг щотижня необхідно проводити з одночасним коригуванням доз інших протиепілептичних препаратів (у разі потреби).Рекомендації з використання Зонісаміду у якості додаткової терапії
Застосування Зоресан
Препарат Зоресан застосовувати перорально незалежно від прийому їжі.Дорослі.
Підвищення дози і величина підтримуючої дози. Зонісамід можна застосовувати у вигляді монотерапії або як додаткову терапію. Доза препарату має титруватися з урахуванням клінічного ефекту. Рекомендований режим титрування дози і величина підтримуючих доз наведені у таблиці 1. Для деяких пацієнтів, зокрема для тих, які не застосовують препарати, що індукують ізофермент CYP3A4, можливо отримати клінічну відповідь при застосуванні нижчих доз.Таблиця 1.
Рекомендований режим підвищення дози і величина підтримуючих доз у дорослих
| Режим лікування | Фаза титрування дози | Підтримуюча доза | ||
| Додаткова терапія – з лікарськими засобами, що індукують ізофермент CYP3A4 | 1й тиждень | 2й тиждень | 3–5 тижні | |
| 50 мг/добу (у 2 прийоми) | 100 мг/добу (у 2 прийоми) | Збільшення на 100 мг із тижневими інтервалами | 300–500 мг/добу (в 1 або 2 прийоми). | |
| Додаткова терапія – без лікарських засобів, що індукують ізофермент CYP 3A4 або пацієнти з нирковою чи печінковою недостатністю | 1-2й тижні | 3-4й тижні | 5–10й тижні | |
| 50 мг/добу (у 2 прийоми) | 100 мг/добу (у 2 прийоми) | Збільшення на 100 мг із двотижневими інтервалами | 300–500 мг/добу (в 1 або 2 прийоми). Деякі пацієнти можуть реагувати на більш низькі дози. | |
Відміна препарату.
У разі необхідності припинення терапії зонісамідом препарат слід відміняти поступово. Зменшення дози на 100 мг щотижня необхідно проводити з одночасним коригуванням доз інших протиепілептичних препаратів (у разі потреби).Діти (віком від 6 років).
Підвищення дози і величина підтримуючих доз. Дітям віком від 6 років зонісамід необхідно додавати до раніше призначеної терапії. Доза препарату має титруватися з урахуванням клінічного ефекту. Рекомендований режим титрування дози і величина підтримуючих доз наведені у таблиці 2. У деяких пацієнтів, зокрема у тих, які не застосовують препарати, що індукують ізофермент CYP3A4, можливо отримати клінічну відповідь при застосуванні нижчих доз.Слід звертати увагу дітей, їхніх батьків або осіб, які за ними наглядають, на особливі вказівки для пацієнта щодо заходів запобігання тепловому удару (див. розділ «Особливості застосування»).
Таблиця 2.
Рекомендований режим підвищення дози і величина підтримуючих доз у дітей віком від 6 років.
| Режим лікування | Фаза титрування дози | Підтримуюча доза | ||
| Додаткова терапія – з лікарськими засобами, що індукують ізофермент CYP3A4 | 1й тиждень | 2-8й тижні | Пацієнти з масою тіла від 20 до 55 кг* | Пацієнти з масою тіла >55 кг |
| 1 мг/кг/добу (1 раз на добу) | Збільшення на 1 мг/кг з тижневими інтервалами | 6–8 мг/кг/добу (1 раз на добу) | 300–500 мг/добу (1 раз на добу) | |
| Додаткова терапія – без лікарських засобів, що індукують ізофермент CYP3A4 | 1-2й тижні | ≥3 тижні | Пацієнти з масою тіла від 20 до 55 кг* | Пацієнти з масою тіла >55 кг |
| 1 мг/кг/добу (1 раз на добу) | Збільшення на 1 мг/кг з двотижневими інтервалами | 6–8 мг/кг/добу (1 раз на добу) | 300–500 мг/добу (1 раз на добу) | |
Безпека та ефективність зонісаміду у дітей віком до 6 років або дітей із масою тіла менше 20 кг не встановлені. Існують обмежені дані щодо застосування зонісаміду у пацієнтів із масою тіла менше 20 кг. Тому дітей віком від 6 років і масою тіла менше 20 кг слід лікувати з обережністю.
Не завжди можливо точно досягнути розрахованої дози за допомогою дозування препарату Зоресан®. У таких випадках рекомендується округляти розраховану дозу вверх або вниз до найближчої доступної дози препарату Зоресан® (25, 50 та 100 мг).
Відміна препарату.
У разі необхідності припинення терапії зонісамідом препарат слід відміняти поступово шляхом зниження дози на 2 мг/кг раз на тиждень (таблиця 3).Таблиця 3.
Рекомендована схема зниження дози зонісаміду у дітей віком від 6 років| Маса тіла, кг | Зниження дози з тижневими інтервалами |
| 20 - 28 | Від 25 до 50 мг/добу* |
| 29 - 41 | Від 50 до 75 мг/добу* |
| 42 - 55 | 100 мг/добу* |
| >55 | 100 мг/добу* |
Чи можливо покращити контроль епілепсії. Оновлені дані щодо застосування зонісаміду
У пацієнтів з епілепсією лікування стандартними протинападовими препаратами може зумовити суттєві побічні ефекти, що перешкоджатимуть досягненню максимально можливого контролю цього захворювання. До вашої уваги представлено огляд статті B. E. Gidal et al. «Zonisamide: a comprehensive, updated review for the clinician», опублікований у виданні Neurol Clin Pract. (2024 Feb; 14 (1): e200210), де автори вивчали можливості застосування зонісаміду як препарату широкого спектру дії, досліджували історію його розробки, клініко-фармакологічні характеристики, ефективність та безпеку, а також особливості використання в пацієнтів із різним анамнезом.
Запис вебінару «Нова Молекула АЕП (Зонісамід) в Україні» 23 червня 2020 р.
Спікери:
Андрій Дубенко - президент УПЕЛ, професор, д.мед.н.
Людмила Танцура - д.мед.н., професорка, лікарка дитяча неврологиня, завідувачка відділу дитячої психоневрології та пароксизмальних станів ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМНУ
Можливості контролю епілепсії з препаратом Оксапін
Експертна думка проф. Л.Б. Мар'єнко про застосування Оксапіну
Чим окскарбазепін (ОКС) відрізняється від іншого протинападового препарату (ПНП) — карбамазепіну (КБЗ)? Обидва ПНП є структурними аналогами, але мають відмінності у шляхах метаболізму. Так, на відміну від КБЗ, ОКС не є індуктором печінкових ферментів і не утворює карбоксіепоксиду, який вважається найбільш токсичним метаболітом, пов’язаним з більшістю побічних ефектів КБЗ.
ОКС, який в Україні зареєстрований індійською компанією Кусум (Kusum Healthcare Pvt Ltd) під назвою ОКСАПІН, широко застосовується у світі з 2000 р.
Згідно з результатами порівняльних досліджень, ОКС має певні переваги порівняно з іншими ПНП, такими як леветирацетам, КБЗ. Він також добре поєднується із багатьма іншими ПНП при одночасному застосуванні.
ОКСАПІН є одним з більш безпечних ПНП у період вагітності, добре переноситься і забезпечує високі показники утримання на прийомі цього препарату.
Професор Л.Б. Мар’єнко у своїй статті також пояснює різні варіанти переходу із терапії іншими ПНП на ОКС.
Рекомендації з використання Окскарбазепіну у якості монотерапії
У разі монотерапії лікування окскарбазепіном починається з клінічно ефективної дози, розділеної на два застосування.
Дозу можна збільшити залежно від клінічної відповіді пацієнта.
При заміні інших протиепілептичних лікарських засобів на окскарбазепін слід поступово знижувати дозу супутнього протиепілептичного препарату(-ів) на початку застосування окскарбазепіну.
Оскільки загальне навантаження на пацієнта протиепілептичними лікарськими засобами збільшується, дози супутніх протиепілептичних препаратів, можливо, потрібно зменшити та/або дозу окскарбазепінуєпотрібно збільшувати більш повільно.Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі
Дорослі
Застосування окскарбазепіну слід розпочинати з дози 600 мг/добу (8–10 мг/кг/добу), розділеної на два застосування.
При клінічній необхідності дозу можна збільшити з приблизно тижневими інтервалами не більше ніж на 600 мг на добу від початкової дози для досягнення очікуваного терапевтичного ефекту. Терапевтичні ефектиспостерігаються в діапазоні доз 600–2400 мг на добу.
Є дані, що у пацієнтів, які не отримують у даний час протиепілептичних лікарських засобів, ефективною дозою окскарбазепіну у якості монотерапії є 1200 мг на добу. Однак відомо, що доза 2400 мг на добу є ефективною у більш стійких до лікування пацієнтів, яких переводять на монотерапію окскарбазепіном з інших протиепілептичних лікарських засобів.
У контрольованих умовах стаціонару підвищення дози до 2400 мг на добу було досягнуто протягом 48 годин.
Рекомендації з дозування стосуються всіх пацієнтів у разі відсутності в них порушення функції нирок. Немає потреби контролювати рівень препарату у плазмі крові з метою оптимізації терапії окскарбазепіном.
Проте моніторинг концентрації МГП* у плазмі крові слід проводити під час лікування окскарбазепіном, щоб виключити невідповідність режиму лікування або в ситуаціях, коли очікується зміна кліренсу МІП, таких як:
- зміни функції нирок;
- вагітність;
- супутнє застосування препаратів, що стимулюють ферменти печінки
Доза окскарбазепіну може бути скорегована в ситуаціях, зазначених вище (залежно від концентрації у плазмі крові, що вимірюється через 2–4 години після застосування) для підтримки максимальної концентраціїМГП у плазмі крові <35 мг/л. Залежний від маси тіла кліренс МГП (л/год/кг) у дітей є значно вищим, ніж у дорослих.
Діти.
При монотерапії лікування окскарбазепіном слід розпочинати з дози 8–10 мг/кг/добу, розподіленої на два застосування.
При клінічній необхідності доза може збільшуватися з приблизно тижневими інтервалами не більше ніж на 10 мг/кг/добу від початкової дози до максимальної дози 46 мг/кг/добу для досягнення очікуваноготерапевтичного ефекту, і її слід досягти протягом двох тижнів.
У всіх категорій пацієнтів (дорослі, пацієнти літнього віку та діти) у разі необхідності можна застосовувати більш низькі дози препарату.
Окскарбазепін не рекомендовано застосовувати дітям віком до 6 років, оскільки безпека та ефективність не були належним чином доведені.
*МГП: моногідрокси похідна (фармакологічно активний метаболіт окскарбазепіну)Рекомендації з використання Окскарбазепіну у якості додаткової терапії
Дорослі
У разі додаткової терапії лікування окскарбазепіном починається з клінічно ефективної дози, розділеної на два застосування.
Дозу можна збільшити залежно від клінічної відповіді пацієнта.
При заміні інших протиепілептичних лікарських засобів на окскарбазепін слід поступово знижувати дозу супутнього протиепілептичного препарату(-ів) на початку застосування окскарбазепіну.
Оскільки загальне навантаження на пацієнта протиепілептичними лікарськими засобами збільшується, дози супутніх протиепілептичних препаратів, можливо, потрібно зменшити та/або дозу окскарбазепінуєпотрібно збільшувати більш повільно.Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Застосування окскарбазепіну слід розпочинати з дози 600 мг/добу (8–10 мг/кг/добу), розділеної на два застосування.
При клінічній необхідності дозу можна збільшувати приблизно з тижневими інтервалами не більше ніж на 600 мг на добу від початкової дози для досягнення очікуваного терапевтичного ефекту. Терапевтичні ефекти спостерігаються в діапазоні доз 600–2400 мг на добу.
Є дані, що у пацієнтів, які отримують окскарбазепін у якості додаткової терапії, ефективними є добові дози від 600 до 2400 мг/добу, хоча більшість пацієнтів не була здатна переносити дозу 2400 мг/добу без зменшення дози супутніх протиепілептичних препаратів, головним чином через небажані явища з боку ЦНС.
Не вивчали застосування окскарбазепіну у добових дозах вище 2400 мг.
Рекомендації з дозування стосуються всіх пацієнтів у разі відсутності в них порушення функції нирок. Немає потреби контролювати рівень препарату у плазмі крові з метою оптимізації терапії окскарбазепіном.
Проте моніторинг концентрації МГП* у плазмі крові слід проводити під час лікування окскарбазепіном, щоб виключити невідповідність режиму лікування або в ситуаціях, коли очікується зміна кліренсу МІП, таких як:
- зміни функції нирок;
- вагітність;
- супутнє застосування препаратів, що стимулюють ферменти печінки
Доза окскарбазепіну може бути скорегована в ситуаціях, зазначених вище (залежно від концентрації у плазмі крові, що вимірюється через 2–4 години після застосування) для підтримки максимальної концентрації МГП у плазмі крові <35 мг/л. Залежний від маси тіла кліренс МГП (л/год/кг) у дітей є значно вищим, ніж у дорослих.
Діти.
При додатковій терапії лікування окскарбазепіном слід розпочинати здози 8–10 мг/кг/добу, розподіленої на два застосування.
При додатковій терапії терапевтичні ефекти спостерігаються при підтримуючій дозі 30–46 мг/кг/добу, досягнутій протягом двох тижнів. Показано, що цей діапазон доз окскарбазепіну був ефективним та добре переносився дітьми. Терапевтичні ефекти спостерігалися при середній підтримуючій дозі окскарбазепіну біля 30 мг/кг/добу.
При клінічній необхідності доза може збільшуватися з приблизно тижневими інтервалами не більше ніж на 10 мг/кг/добу від початкової дози до максимальної дози 46 мг/кг/добу для досягнення очікуваного терапевтичного ефекту, і її слід досягти протягом двох тижнів.
У всіх категорій пацієнтів (дорослі, пацієнти літнього віку та діти) у разі необхідності можна застосовувати більш низькі дози препарату.
Окскарбазепін не рекомендовано застосовувати дітям віком до 6 років, оскільки безпека та ефективність не були належним чином доведені.
*МГП: моногідрокси похідна (фармакологічно активний метаболіт окскарбазепіну)Клінічна ефективність та переносимість лікування препаратом Оксапін® (окскарбазепін) як заміна карбамазепіну у пацієнтів з фокальними епілепсіями
Для отримання відповідей на запитання, що не вдалося зробити за період проведення багатоцентрових клінічних випробувань, та аналізу практичного застосування різних протиепілептичних препаратів (ПЕП) необхідно проводити додаткові постмаркетингові (ПМД) або постреєстраційні дослідження, присвячені пошуку нових доказів їх ефективності та переносимості.
Проведення ПМД дозволяє суттєво розширити дані про ефективність та безпеку препарату (особливо генеричного), а також певною мірою порівняти ефективність та безпеку генерика та бренду.
До вашої уваги в статті представлено огляд результатів проведеного дослідження, які свідчать про клінічну ефективність, безпеку та переносимість препарату Оксапін® (окскарбазепін) у якості заміни карбамазепіну при лікуванні хворих на епілепсію з парціальними нападами з/без вторинної генералізації дають підставу рекомендувати його для клінічного застосування за індивідуально підібраною схемою як у монотерапії, так і у комбінації з іншими ПЕП.