Безопасность и эффективность двойной антитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом на фоне применения ингибитора протонной помпы после перенесенного острого коронарного синдрома: результаты многоцентрового украинского исследования

Начало нового тысячелетия ознаменовалось прорывом в области клинических разработок у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Особенно это коснулось неотложной кардиологии — больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Ранняя реваскуляризация миокарда у больных с окклюзией коронарной артерии (ОКС с подъемом сегмента ST) путем проведения фармакологической и механической реперфузии с параллельным осуществлением агрессивной антитромботической терапии антитромбоцитарными препаратами, антикоагулянтами уже перестала быть областью научных исследований и заняла прочное место в стандартах оказания помощи во всех странах. В отечественных рекомендациях по лечению больных с ОКС также указано о необходимости сочетанного применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела практически всем больным. Однако несмотря на то, что эффективность такой комбинации доказана в целом ряде больших клинических исследований, многие врачи ограничиваются ее применением только у больных ОКС с подъемом сегмента ST, которым проводится тромболизис или первичное стентирование. Такой подход оправдывают риском развития кровотечений, который, действительно, возрастает с увеличением числа назначаемых антитромботических препаратов и длительности их применения. Для снижения риска развития желудочных кровотечений на фоне такой терапии в 2008 г. группа экспертов нескольких американских обществ предложила специальную схему обследования больного, который должен длительно принимать антикоагулянтную или комбинированную антитромбоцитарную терапию. Если в анамнезе пациента язва желудка или двенадцатиперстной кишки, необходимо провести исследование на наличие Helicobacter pylori и в случае его выявления — лечение (эрадикацию) с последующим назначением терапии, влияющей на свертываемость крови. При ОКС, когда нет времени на такие исследования и лечение, рекомендовали применять ингибиторы протонной помпы (ИПП) или блокаторы Н₂– гистаминовых рецепторов. Казалось бы, проблема с риском кровотечений преодолена, однако практически сразу появились публикации о возможном риске тромботических событий (Gupta E. et al., 2010; Huang C. et al., 2010; Stockl K. еt al., 2010) на фоне применения ИПП вследствие фармакологического взаимодействия этой группы препаратов с клопидогрелом (Liu T., ­Jackevicius C., 2010). Блокада одного из ферментов цитохромоксидазы ИПП влечет за собой снижение выработки активного метаболита клопидогрела, уменьшая тем самым антитромботический потенциал комбинации указанных препаратов. Несмотря на наличие очевидного фармакологического взаимодействия ИПП и клопидогрела, предупреждения FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США), не во всех исследованиях выявлено клиническое ухудшение течения заболевания в случае использования такой комбинации лекарств (Lettino M., 2010; Banerjee S. et al., 2011). Отметим, что в большинстве рандомизированных клинических исследований не зафиксировано увеличения числа осложнений на фоне применения различных ИПП. В специально же спланированном и проводившемся с применением омепразола исследовании COGENT (оно было прекращено преждевременно по причине банкротства компании) выявлено снижение частоты случаев кровотечений без возрастания тромботических событий (Bhatt D.L. et al., 2010).

Практически одновременно с началом исследования COGENT в 2008–2009 гг. рабочая группа по неотложной кардиологии Ассоциации кардиологов Украины при поддержке Государственного экспертного центра Минздрава Украины и фармацевтической компании «Мили Хелскере Лтд.», Великобритания, разработала протокол многоцентрового исследования по оценке безопасности и эффективности двойной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелом у больных с ОКС на протяжении 6 мес лечения. В качестве средства предупреждения возможных желудочных кровотечений был выбран ИПП рабепразол, применение которого ранее не изучалось у таких больных.

Объект и методы исследования

Проведенное исследование является открытым рандомизированным многоцентровым. Оно проводилось в 30 центрах во всех регионах Украины. В исследование включали пациентов в возрасте от 30 до 75 лет с диагнозом ОКС в течение первых 72 ч от развития симптоматики заболевания. Диагноз ОКС подтверждался наличием типичного ангинозного болевого приступа длительностью 10 мин, более выраженного в состоянии покоя, который сопровождался изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) (элевация или депрессия сегмента SТ, острая блокада левой ножки пучка Гиса) и/или повышением уровня кардиоспецифических ферментов (креатинфосфокиназа (КФК), МВ-КФК, тропонин Т или I).

Исключались больные с показаниями для назначения ИПП с лечебной целью, активными кровотечениями или клинически высоким риском развития кровотечений (коагулопатии, геморрагический диатез, перенесенное оперативное вмешательство, внутричерепное кровоизлияние), уровнем гемоглобина <100 г/л, количеством тромбоцитов <100 Г/л, необходимостью назначения непрямых антикоагулянтов или постоянного применения нестероидных противовоспалительных препаратов, противопоказаниями к назначению или непереносимостью клопидогела, АСК или рабепразола. К критериям исключения также относились проведение первичного перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ) с целью реперфузии, кардиогенный шок, рефрактерные желудочковые нарушения ритма, выраженная сердечная недостаточность (IV ФК по NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, уровень креатинина >200 мкмоль/л, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза выше нормы, декомпенсированный сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, наркотическими веществами, период беременности и кормления грудью.

В исследовании приняли участие 30 центров из разных регионов Украины. Включен 461 пациент (344 мужчины и 117 женщин) с диагнозом ОКС. Острый Q-инфаркт миокарда (Q-ИМ) диагностирован у 281 пациента, ИМ без формирования зубца Q (без Q-ИМ) — у 88 пациентов и нестабильная стенокардия (НС) — у 92 больных.

В связи с тем, что данное исследование является исследованием IV фазы, а его дизайн планировался максимально приближенным к реальной клинической практике, то назначение сопутствующей терапии проводилось по решению врача- исследователя в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и Ассоциации кардиологов Украины по лечению больных с ОКС с элевацией и без стойкой элевации сегмента ST на ЭКГ (Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology, 2007; Пархоменко О.М. та співавт., 2007; 2008; van de Werf F., et al., 2009). Все пациенты, соответствующие критериям включения и давшие согласие на участие в исследовании, получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг и АСК 300 мг (препарат Аспигрель «Mили Хелскере Лтд.»). В последующем пациентам назначалась поддерживающая доза клопидогрела 75 мг и АСК — 75 мг/сут. Каждый второй пациент рандомизировался в группу приема ИПП рабепразола (препарат Геердин «Mили Хелскере Лтд.»).

Оценка безопасности и эффективности терапии, регистрация побочных явлений, а также контроль преемственности пациента к лечению, выдача исследуемых препаратов и коррекция сопутствующей терапии проводились в течение периода госпитализации и в промежуточный визит через 90 дней от включения в исследование. Период лечения составил 180 дней. Данные длительного наблюдения были доступны для 439 пациентов — 3 пациента умерли в стационаре и с 19 (4,1%) пациентами по тем или иным причинам был утерян контакт сразу после выписки из стационара. После завершения лечения был пре­дусмотрен 2-недельный период наблюдения больных с целью анализа возможных побочных явлений. Пациентам, участвующим в исследовании, рекомендовали не применять профилактически блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов (фамотидин, ранитидин, циметидин) и другие препараты, влияющие на кислотообразующую функцию желудка.

В связи с предположительным влиянием применения ИПП на эффективность двойной антитромбоцитарной терапии в нашем исследовании в качестве основного критерия безопасности рассматривалась частота развития сердечно-сосудистых, в первую очередь, тромботических осложнений — повторный ИМ, НС, инсульт/транзиторная ишемическая атака, смерть. Также учитывались частота развития побочных явлений, изменение лабораторных показателей и приверженность пациентов к терапии. Эффективность применения рабепразола оценивалась по частоте развития или прогрессирования желудочно-кишечных осложнений, в том числе желудочно-кишечных кровотечений.

Статистический анализ результатов проводили с использованием электронных таблиц «Microsoft Excel 2000» и статистической программы SPSS (версия 11, США). При этом достоверность отличий определяли по χ²-критерию. Значение p<0,05 считали достоверным.

Результаты и их обсуждение

В результате рандомизации в основную группу были включены 255 пациентов. Первая доза рабепразола (10 мг) назначалась непосредственно после рандомизации, в дальнейшем препарат принимали в дозе 10 мг утром до еды. Контрольную группу составили 206 пациентов.

Основные характеристики пациентов приведены в табл. 1. Пациенты двух групп не отличались по частоте выявления основных факторов риска ишемической болезни сердца и перенесенных сердечно-сосудистых событий. У больных основной группы в анамнезе достоверно чаще выявляли заболевания желудочно-кишечного тракта — гастропатию и язву желудка/двенадцатиперстной кишки. Такое неравномерное распределение, вероятно, отражает вмешательство субъективного мнения врачей-исследователей о целесообразности профилактики гастроэнтерологических осложнений у конкретного пациента в случайный характер рандомизации и является одной из слабых сторон данного исследования. В то же время это приближает дизайн и результаты исследования к реальной клинической практике и предопределяет его практическую значимость. Из 461 пациента, включенного в исследование, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе выявлены у 6, при этом они в равной степени были распределены по двум группам.

Соотношение пациентов с заключительным диагнозом Q-ИМ/без Q-ИМ/НС было одинаковым в обеих группах и составило приблизительно 3/1/1 (табл. 2). Пациенты основной и контрольной групп также не отличались по частоте применения основных групп лекарственных препаратов. Реперфузионная (тромболитическая) терапия проведена лишь у ¼ пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST, включенных в исследование. Такая незначительная доля обусловлена, в первую очередь, возможностью включения больных в поздние сроки (до 72 ч) от развития ОКС, а также (в значительно меньшей степени) исключением пациентов после первичной ПКВ, и отражает состояние вопроса в реальной клинической практике. Нефракционированный гепарин вводился каждому 5-му пациенту, примерно в одинаковой доле случаев (у ⅓ пациентов) применяли низкомолекулярный гепарин и пентасахарид фондапаринукс натрия, примерно у 10% пациентов антикоагулянтная терапия по тем или иным причинам не проводилась. Отмечена высокая частота назначения статинов, тем более что 85,9% всех зарегистрированных пациентов начали получать статины уже с 1-х суток заболевания. Частое назначение нитратов и метаболических препаратов (триметазидин) является характерной чертой для Украины и отражает низкую частоту проведения реваскуляризационных процедур. После выписки из стационара в достаточно большой доле случаев применяли основные группы рекомендованных лекарственных средств, что положительно характеризует преемственность пациентов к проводимому лечению.

В целом проведенная сопутствующая терапия соответствовала действующим рекомендациям по ведению пациентов с ОКС, однако характеризовалась низкой частотой проведения реперфузионных процедур.

Анализ течения госпитального и длительного периода наблюдения не выявил существенных различий между группами по частоте развития основных сердечно-сосудистых событий (табл. 3). В то же время выявлено небольшое количество осложнений госпитального периода заболевания и низкий уровень летальности, что может быть объяснено отбором пациентов и возможностью более позднего (до 72 ч) их включения. Эти факторы, а также хорошее соблюдение рекомендованных режимов сопуствующей терапии обусловили достаточно редкую частоту повторных острых инфарктов миокарда (ОИМ), госпитализаций по поводу НС и сердечной недостаточности, отмеченные по результатам длительного наблюдения.

Дальнейший анализ по группам проводили с учетом гастроэнтерологического анамнеза. Гастропатия или язва желудка/двенадцатиперстной кишки диагностированы до поступления в стационар у 133 (28,9%) пациентов (103 в основной и 30 — в контрольной группе) и не выявлялись ранее у 328 (71,1%) пациентов (152 в основной и 176 — в контрольной группе). Пациенты основной и контрольной групп как с наличием, так и с отсутствием сопутствующей гастроэнтерологической патологии, не отличались по основным клинико-анамнестическим данным (табл. 4) и характеру проводимой сопутствующей терапии.

Применение рабепразола у пациентов с сопутствующей гастропатией или язвой желудка/двенадцатиперстной кишки приводило к уменьшению количества осложнений госпитального периода заболевания, в то время как у больных без указанного анамнеза сопровождалось достоверным повышением частоты рецидивов ОИМ и комбинированной конечной точки смерть/рецидив ОИМ/острая недостаточность мозгового кровообращения (ОНМК)/кровотечения (табл. 5). Отличий между сравниваемыми группами по результатам длительного наблюдения не выявлено.

Таким образом, проведенное исследование показало возможность безопасного длительного применения двойной антитромбоцитарной терапии у большинства пациентов, перенесших ОКС. Нами не ставилась задача оценить эффективность антитромбоцитарной терапии, поскольку это сделано ранее и данная терапия вошла в стандарты лечения. Риск кровотечений, которого так опасаются практические врачи, на протяжении 180 дней наблюдения был достаточно низким. По-видимому, играет роль и особенность настоящего исследования — оно проводилось у больных с низкой частотой первичных коронароангиографий и стентирования (при этом около 80% включенных в исследование пациентов имели ОИМ). Это отражает реалии медицинской помощи в Украине. Как уже указывалось, в различных исследованиях тестировали разные ИПП, поэтому сегодня неизвестно — является ли потенциальный риск фармакологического взаимодействия клопидогрела и ИПП присущим всему классу или же отдельным его представителям (ранее указывали на омепразол и ланзопразол). Общий анализ нашего исследования не выявил повышения протромбогенного риска на фоне применения рабепразола, как и каких-либо его защитных свойств, для снижения риска развития кровотечений (их было мало для ожидания статистических различий). В то же время представляют интерес выявленные отличия по характеристикам внутригоспитальных осложнений в зависимости от наличия или отсутствия в анамнезе гастропатии и/или язвы желудка/двенадцатиперстной кишки. У больных с указанной патологией назначение ИПП уменьшало число осложнений (включая рецидив ОИМ), а у больных без такого анамнеза ИПП рабепразол достоверно увеличивал число рецидивов ОИМ и комбинированной конечной точки (смерть, рецидив ОИМ, ОНМК, кровотечение). Почему не получено влияния применения ИПП на результаты 6-месячного наблюдения, остается неясным. Нельзя исключить, что проводившаяся активная фармакологическая поддержка в течение всего периода наблюдения также оказала свое положительное действие и привела к гемодинамической и метаболической стабилизации заболевания. Тому подтверждением могут служить редкая частота выявляемости повторных ОИМ, госпитализаций по поводу НС и сердечной недостаточности. Можно только предположить, что у более тяжелых больных, у которых сохраняется высокий риск развития кровотечений на фоне гемодинамических расстройств, профилактическое применение рабепразола будет более эффективным. Действительно, проведенный нами субанализ выявил достоверное снижение риска смерти (от сердечно-сосудистых причин и желудочно-кишечных кровотечений) в течение 180 дней наблюдения на фоне приема рабепразола у пациентов с диагностированным Q-ИМ (рисунок). Подобную точку зрения разделяют и американские эксперты, которые в 2010 г. сделали обновление рекомендаций двухлетней давности (Abraham N. et al., 2010). Для выбора тактики лечения следует оценивать риск развития кровотечения и назначать ИПП именно таким больным. Это же подтверждается и ретроспективным клиническим анализом других авторов (Luinstra M. et al., 2010).

Рисунок

Риск смерти от сердечно-сосудистых причин и желудочно-кишечных кровотечений у пациентов после Q-ИМ

Участники исследования

• Винница: В.П. Щербак
• Днепропетровск: Г.В. Дзяк, Е.А. Коваль
• Донецк: Б.Л. Ракитов
• Житомир: А.А. Завгородний
• Запорожье: Я.В. Малиновский, А.М. Баранов
• Ивано-Франковск: Р.В. Петровский
• Киев: Е.Н. Амосова, И.В. Прудкой, В.В. Батушкин, В.Л. Мальчевский, А.И. Карпенко, Л.М. Лукасевич, В.З. Нетяженко, А.Н. Пархоменко, О.И. Иркин, Я.М. Лутай, А.А. Степура, Д.А. Белый, М.М. Рудаков, Я.И. Медведь, Л.В. Руденко, Л.З. Алексеева
• Львов: Л.В. Полторак, В.Ю. Черкавський, В.Е. Буньо, Л.А. Горбач, М.О. Горбач
• Луцк: А.В. Ягенский, Р.Я. Зубик.
• Луганск: А.И. Некраса
• Николаев: И.П. Ковальский, В.А. Шабельянов
• Одесса: В.Е. Галинская
• Ровно: Ю.Н. Помогов
• Симферополь: О.Т. Лагкути
• Сумы: И.М. Марцовенко, В.И Марцовенко, В.П. Железный
• Тернополь: Н.М. Вивчар
• Ужгород: А.А. Сабинин
• Харьков: В.И. Целуйко, В.В. Никонов, М. Г. Мовчан, И.Г. Крайз., О.В. Чирва, А.В. Прохорив
• Хмельницкий: В.А. Уваров
• Черкассы: М.А. Гончаренко, Л.А. Маренич
• Черновцы: В.К. Тащук, А.Г. Исаханов

Литература

• Пархоменко О.М., Амосова К.М., Дзяк Г.В. та ін. (2007) Рекомендації Асоціації кардіологів України. Ведення хворих з гострими коронарними синдромами: гострі коронарні синдроми без стійкої елевації сегмента ST. Укр. кардіол. журнал, додаток 1 (www.rql.com.ua/cardio_j/2007/1D/recommendations.htm).
• Пархоменко О.М., Амосова К.М., Дзяк Г.В. та ін. (2008) Рекомендації Асоціації кардіологів України. Лікування гострого інфаркту міокарда у пацієнтів з елевацією сегмента ST. Укр. кардіол. журнал, додаток 3.
• Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M. et al. (2010) ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. Am. J. Gastroenterol., 105(12): 2533–2549.
• Banerjee S., Weideman R.A., Weideman M.W. et al. (2011) Effect of Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors After Percutaneous Coronary Intervention. Am. J. Cardiol., Jan. 17 [Epub ahead of print].
• Bhatt D.L., Cryer B.L., Contant C.F. et al. (2010) Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 363(20): 1909–1917.
• Gupta E., Bansal D., Sotos J., Olden K. (2010) Risk of adverse clinical outcomes with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following percutaneous coronary intervention. Dig. Dis. Sci., 55(7): 1964–1968.
• Huang C.C., Chen Y.C., Leu H.B. et al. (2010) Risk of adverse outcomes in Taiwan associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors in patients who received percutaneous coronary intervention. Am. J. Cardiol., 105(12): 1705–1709.
• Lettino M. (2010) Inhibition of the antithrombotic effects of clopidogrel by proton pump inhibitors: facts or fancies? Eur. J. Intern. Med., 21(6): 484–489.
• Liu T.J., Jackevicius C.A. (2010) Drug interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. Pharmacotherapy, 30(3): 275–289.
• Luinstra M., Naunton M., Peterson G.M., Bereznicki L. (2010) PPI use in patients commenced on clopidogrel: a retrospective cross-sectional evaluation. J. Clin. Pharm. Ther., 35(2): 213–217.
• Stockl K.M., Le L., Zakharyan A. et al. (2010) Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor. Arch. Intern. Med., 170(8): 704–710.
• Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology, Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al. (2007) Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur. Heart J., 28(13): 1598–1660.
• Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. (2008) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 29(23): 2909–2945.

Адрес для переписки:

Пархоменко Александр Николаевич
03151, Киев, ул. Народного ополчения, 5
Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, отдел реанимации и интенсивной терапии