Вірус гепатиту В (hepatitis В virus — HВV) складається з ліпідної оболонки та нуклеокапсиду. Нуклеокапсид містить вірусну ДНК та ДНК-полімеразу, яка має зворотну транскриптазу, як у ретровірусів. Ліпідна оболонка містить білки, які беруть участь у прикріпленні та проникненні всередину клітин-мішеней.
Цей вірус є гепатотропним. Ураження печінки відбувається імуноопосередковано — імунна система людини знищує інфіковані гепатоцити. Також вірус є онкогенним із найбільш високим ризиком розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК).
Джерелом інфекції є хворі на гострий чи хронічний вірусний гепатит B (ВГВ) та вірусоносії.
HВV поширюється черезшкірним або слизовим контактом з інфікованою кров’ю та різними рідинами організму, у тому числі слиною, менструальними, вагінальними виділеннями і спермою, які є засобами передачі людьми. Статевий шлях передачі HВV може траплятися в основному у нещеплених гомосексуалістів і гетеросексуалів або в осіб, які є працівниками секс-індустрії. Інфікування в дорослому віці призводить до розвитку хронічного гепатиту B (ХГВ) менше ніж в 5% випадків. Передача HВV може також відбуватися в результаті випадкового потрапляння незначної кількості крові або рідини під час медичних, хірургічних та стоматологічних процедур або від бритв осіб, інфікованих через кров; використання нестерильних шприців та голок; споживання ін’єкційних наркотиків; татуювання; пірсингу і голковколювання.
Перинатальне інфікування є основним шляхом передачі HВV у багатьох частинах світу і важливим чинником у підтримці резервуару інфекції в деяких регіонах. У відсутності профілактики велика кількість матерів з HВV, особливо HBeAg-серопозитивних, передають інфекцію своїм немовлятам у момент народження або невдовзі після народження.
Горизонтальна передача, у тому числі побутова, внутрішньосімейна й особливо від дитини до дитини, теж важлива. Принаймні 50% інфекцій у дітей не можуть вважатися такими, що передані від матері до дитини.
Гострий ВГВ — вперше виявлена інфекція HВV (за умови, що з моменту інфікування пройшло не більше 6 міс), яка може бути або не бути жовтяничною чи симптоматичною. Діагноз ґрунтується на виявленні антитіл до поверхневого антигену HВV (HBsAg) та імуноглобуліну (Ig)M до ядерного антигену HВV (анти-НВс).
ХГВ діагностують на підставі збереження поверхневого антигену HВV (HBsAg) упродовж більше 6 міс незалежно від наявності ДНК HBV у крові та/або клінічних проявів.
Прихована інфекція HВV визначається як стійка присутність ДНК HBV у печінці в осіб, в яких HBsAg не виявляється в крові.
Організація діагностично-лікувального процесу
Дії лікаря
Лікарі співпрацюють із лікарями центрів первинної медико-санітарної допомоги (ЦПМСД) в частині наступності діагностично-лікувального процесу.
Пацієнт, направлений ЦПМСД на консультацію, обстежується з урахуванням тих даних, що зазначені в формі 027/о. Обсяг обстеження визначає лікар, який веде пацієнта.
Пацієнту, направленому ЦПМСД на консультацію, на руки видається форма 028/о.
Ведення пацієнта з ВГВ здійснює лікар-інфекціоніст або лікар-гастроентеролог. Пацієнти з ВГВ обстежуються щодо супутньої патології відповідно до клінічної картини і даних анамнезу.
Діагностика вірусного гепатиту В
Доведено, що ефективний вплив на ведення пацієнтів і своєчасне прийняття рішення щодо необхідності лікування забезпечуються рутинним обстеженням HBsAg-позитивних пацієнтів. Це дослідження включає серологічні маркери інфекції, вірусологічне навантаження і оцінку стану печінки.
Дії лікаря
При виявленні пацієнта з HBsAg у закладах охорони здоров’я, що надають вторинну (спеціалізовану) або третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу, хворого обстежують відповідно до алгоритму первинного обстеження. Після отримання даних огляду пацієнта направляють на консультацію до лікаря-інфекціоніста або лікаря-гастроентеролога.
Лікар обстежує пацієнта та проводить диференційну діагностику з урахуванням даних обстеження та відповідно до аналізу анамнезу, скарг, даних фізикального та лабораторного дослідження, інструментальних методів діагностики, стану печінки.
Етіологія і патогенез вірусного гепатиту В
Виділяють такі антигени вірусу: HBsAg, HBcAg і HBeAg. При цьому виділяють 9 генотипів вірусу (від А до I).
Механізми передачі вірусу включають: черезшкірний і слизово-контактний (контакт з інфікованою кров’ю, слиною, менструальними і вагінальними виділеннями, спермою та іншими рідинами організму). Ризик розвитку ХГВ при інфікуванні в дорослому віці становить менше 5%.
Після інфікування в організмі розвивається патологічний стан, в якому виділяють такі фази: імунотолерантну, імуноактивну, імунного контролю, уникнення імунної відповіді, реактивації (табл. 1).
| Фаза | Серологічний статус HBeAg | Характеристика | Показання до лікування |
|---|---|---|---|
| 1. Імунотолерантна | HBeAg-позитивний | Етап, який відзначають у багатьох HBeAg-позитивних дітей і дорослих молодого віку, особливо в інфікованих в перинатальний період або в період раннього дитинства.
Мінімальна тяжкість хвороби, підтверджена гістологічно. Вона, як правило, зберігається в молодому віці і може тривати 10–30 років після перинатального інфікування. Як правило, виявляють сироватковий HBeAg, рівні ДНК HBV високі (зазвичай >200 000 МО/мл), й аланінамінотрансфераза (АлАТ) може бути стійко нормальною або мінімально підвищеною. Існує мінімальне запалення печінки, немає або повільне прогресування фіброзу і низька спонтанна втрата HBeAg |
Лікування, як правило, не показано, але моніторинг потрібен |
| 2. Імуноактивна
(HBeAg-позитивний хронічний гепатит) |
HBeAg-позитивний; може розвиватися анти-HBe | Підвищені або періодично підвищені рівні АлАТ.
Високий рівень реплікації вірусу або рівень, що коливається (ДНК HBV >2000 МО/мл). Гістологічно визначається некрозапальна активність. Сероконверсія щодо HBeAg (поява анти-HBe) можлива з нормалізацією АлАТ, яка призводить до фази «імунного контролю». Можуть бути симптоми гепатиту, але виявляють більш тяжкий гістологічно підтверджений гепатит і фіброз. Ця фаза може тривати від декількох тижнів до декількох років. Показники сероконверсії вищі у тих, у кого підвищений рівень сироваткової амінотрансферази та в інфікованих генотипами D, A, F і В |
Лікування може бути показане |
| 3. Неактивний ХГВ або фаза «імунного контролю» | HBeAg-негативний, анти-HBe-позитивний | Стійкий нормальний рівень АлАТ.
Низький або такий, що не визначається тест-системами рівень ДНК HBV (ДНК HBV <2000 МО/мл). Ризик цирозу і ГЦК знижений. Слідує за успішною сероконверсією (від HBeAg-позитивного стану до появи анти-HBe). Після того, як HBeAg зникає, прояви хвороби можуть зменшитися з мінімальним прогресуванням фіброзу і поверненням сироваткових рівнів АлАТ до нормальних значень із низькими або такими, що не визначаються тест-системами рівнями ДНК HBV (<2000 МО/мл). Сероконверсія HBeAg в молодому віці до настання серйозної хвороби печінки дає хороший прогноз — зниження ризику цирозу і раку печінки. Проте у деяких осіб може з’явитися активна вірусна реплікація |
Лікування взагалі не показане, але необхідний моніторинг щодо реактивації та ГЦК |
| 4. «Уникнення імунної відповіді»
(HBeAg-негативний ХГВ) |
HBeAg-негативний з або без HBsAg-позитивності | Аномальний рівень АлАТ (постійно або періодично).
Реплікація HBV від помірної до високої (ДНК HBV >20 000 МО/мл). Люди старшого віку, особливо з ризиком прогресування хвороби (фіброз/цироз). Трапляється приблизно у 5–15% HBeAg-негативних, анти-HBe-позитивних осіб в неактивному стані носія. HBeAg не визначається (і виявляється анти-HBe). Це являє собою більш пізню фазу хвороби, як правило, у людей літнього віку, що має різний перебіг з аномальними або перемінними рівнями АлАТ і ДНК HBV, некрозапальними змінами і швидшим прогресуванням цирозу (річний показник 8–20%) |
Лікування може бути показане |
| 5. «Реактивація» або «загострення хронічного гепатиту» | HBeAg-позитивний або негативний | Може виникнути спонтанно або бути наслідком імуносупресії через хіміо- або імуносупресивну терапію, ВІЛ-інфекцію або трансплантацію, а також розвитку противірусної резистентності або відміни противірусної терапії.
Аномальні рівні АлАТ. Від помірних до високих рівнів реплікації HBV. Може виникати серореверсія до HBeAg-позитивного, якщо попередньо HBeAg був негативним. Високий ризик декомпенсації за наявності цирозу. Прихована інфекція HBV може також бути реактивована в результаті тривалої хіміо- або імуносупресивної терапії. Особи з прихованою інфекцією можуть також бути важливим джерелом нових інфекцій при переливанні крові в ВГВ-ендемічних країнах із низьким і середнім доходом на душу населення, де HBsAg використовується як єдиний маркер інфекції в популяції донорів. Особи, в яких зникає HBsAg і які є негативними щодо ДНК HBV, але анти-НВс-позитивними, можуть реактивуватися, якщо будуть отримувати потужні імунодепресанти |
Лікування показане |
Для лабораторної діагностики ВГВ використовують дані загального аналізу крові (включаючи тромбоцити), біохімічні показники крові (АлАТ, аспартатамінотрансфераза — АсАТ, лужна фосфатаза, загальний білірубін, гамма-глутамілтрансфераза, альбуміни; розрахунок протромбінового часу та міжнародного нормалізованого співвідношення).
Верхньою межею норми для АлАТ слід вважати верхню межу норми тієї лабораторії, в якій виконували тестування. Стійким нормальним (або підвищеним) рівнем АлАТ слід вважати результат на основі даних трьох визначень рівнів АлАТ нижче/вище верхньої межі норми, отриманих у довільні інтервали впродовж 6–12 міс або через попередньо визначені проміжки впродовж 12-місячного періоду. У тих випадках, коли неможливо провести тестування на рівень ДНК HBV (кількісний метод), а рівні АлАТ підвищені, виключають такі стани, як: порушення толерантності до глюкози, дисліпідемія, жировий гепатоз.
Залежно від даних лабораторної діагностики виділяють такі стани:
1. Гострий ВГВ: позитивний на HBsAg, загальні антитіла до HBsAg негативні; антитіла (IgM) до HBсAg позитивні, якісний аналіз на ДНК HBV позитивний, АлАТ може бути в нормі або підвищена.
2. Одужання від ВГВ: негативний на HBsAg, загальні антитіла до HBsAg позитивні, загальні антитіла до HBсAg позитивні, антитіла (IgM) до HBсAg не виявляються, якісний аналіз на ДНК HBV негативний; АлАТ в нормі.
3. ХГВ, HBeAg-позитивний: персистенція HBsAg впродовж >6 міс, загальні антитіла до HBsAg не виявляються, загальні антитіла до HBсAg позитивні, антитіла класу IgM до HBсAg у більшості хворих не виявляються (одночасна наявність антитіл класу IgG та IgM можлива лише при високій активності інфекційного процесу), позитивний на HBeAg, загальні антитіла до HBeAg не виявляються; ДНК HBV >20 000 МО/мл, АлАТ постійно чи періодично підвищена, дані обстеження, які свідчать про наявність некрозапальної активності та/або вираженого фіброзу.
4. ХГВ, HBeAg-негативний: позитивний HBsAg впродовж > 6 міс, HBeAg не виявляється, загальні антитіла до HBeAg позитивні, ДНК HBV 2000–20 000 МО/мл, АлАТ постійно чи періодично підвищена, дані обстеження, які свідчать про наявність некрозапальної активності та/або вираженого фіброзу.
5. Неактивний носій: позитивний HBsAg впродовж >6 міс, загальні антитіла до HBsAg не виявляються, загальні антитіла до HBсAg позитивні, HBeAg не виявляється, загальні антитіла до HBeAg позитивні, ДНК HBV <2000 МО/мл, АлАТ постійно нормальна або не перевищує двох верхніх норм, дані про некрозапальну активність та/або виражений фіброз відсутні.
В осіб з ХГВ позитивний результат HBeAg зазвичай вказує на наявність активної реплікації ВГВ і високої інфекційності.
У пацієнтів при відсутності HBsAg та наявності анти-HBс IgG (або сумарних антитіл) рекомендовано проводити додаткове обстеження.
Оцінка стану печінки
Оцінку стану печінки проводять одним чи декількома неінвазивними методами: розрахунком індексу APRI, лабораторними (у вигляді комплексів типу FibroTest, ультразвукової діагностики, АлАТ, АсАТ, гамма-глутамілтрансфераза, альбуміни, глобуліни, загальний білірубін, протромбіновий час, α-фетопротеїн), одним із різновидів еластографічного обстеження печінки (транзиторна еластометрія, RT-еластографія). Вибір методу оцінки стану печінки ґрунтується на конкретній клінічній ситуації, супутній патології, результатах попереднього обстеження, ресурсних можливостях закладу охорони здоров’я та вподобань пацієнта.
Визначення ступеня фіброзу методом APRI
Цей тест належить до неінвазивних методів діагностики; був валідований для діагностування як фіброзу (≥F2), так і цирозу печінки. В Україні тест використовується з єдиною точкою відсічки (пороговим значенням) для виявлення дорослих пацієнтів з цирозом печінки (METAVIR F4), тобто тих, хто потребує противірусного лікування.
У дорослих (при значеннях >2) тест дозволяє виявляти третину осіб з цирозом печінки. Використовується точка відсічки (порогове значення) 2,0, оскільки низьке порогове значення призводить до неприйнятно великої кількості хибнопозитивних результатів тестування. Також, імовірно, дорослі з цирозом печінки, не виявлені за допомогою тесту APRI при використанні точки відсічки (порогового значення) 2,0, будуть виявлені як такі, хто потребує противірусного лікування, завдяки іншим критеріям (наприклад стійкі аномальні рівні АсАТ, а також докази наявної реплікації ВГВ (ДНК HBV >20 000 МО/мл)).
APRI розраховується за такою формулою:
| APRI = | AсАT•100 | , |
| BMH AсАT•Tp (109/л) |
де: АсАТ — аспартатамінотрансфераза (в МО/л); ВМН АсАТ — верхня межа норми АсАТ в цій лабораторії (в МО/л); Тр — тромбоцити.
Приклад розрахунку:
У пацієнта АсАТ=82 МО/л (у лабораторії, в якій проводили обстеження, верхня межа норми АсАТ становить 40 МО/л), а кількість тромбоцитів у загальному аналізі крові дорівнює 90•109/л.
При цьому APRI буде становити: (82•100)/(40•90)=2,28. Отримане значення >2, що свідчить на користь цирозу печінки.
У сумнівних випадках (коли неможливо визначити клінічну тактику ведення пацієнта) консиліум приймає рішення про доцільність проведення біопсії. При цьому враховується позиція пацієнта; лікарі інформують пацієнта про діагностичні можливості біопсії та імовірні ризики цього методу. Для оцінки біопсії використовують шкалу METAVIR (табл. 2).
| Стадія METAVIR | F0 | F1 | F2 | F3 | F4 |
|---|---|---|---|---|---|
| Визначення | Немає фіброзу | Портальний фіброз без перегородок | Портальний фіброз з перегородками | Численні перегородки без цирозу | Цироз |
Диференційний діагноз ВГВ
Диференційну діагностику ВГВ проводять з вірусними гепатитами А, С, Е; аутоімунним гепатитом, алкогольним гепатитом, ВІЛ-інфекцією, гемохроматозом, хворобою Вільсона, дефіцитом альфа-1 антитрипсину; медикаментозним гепатитом та ін. Упродовж 18 днів після щеплення проти гепатиту В у крові пацієнта може визначатися HBsAg.
Лікування вірусного гепатиту В
Сучасні стратегії ведення пацієнтів включають моніторинг тих, кому лікування не рекомендоване, і лікування тих, кому воно показане.
На сьогодні доведено ефективність аналогів нуклеозидів та інтерферонів (у тому числі пегільованих — Пег-ІФН) у лікуванні пацієнтів із ВГВ. Аналоги нуклеозидів є препаратами вибору. Інтерферони призначають тим, кому аналоги нуклеозидів протипоказані або у кого лікування виявилося неефективним. Серед інтерферонів препаратами вибору є Пег-ІФН.
Лікування призначає лікар-інфекціоніст або лікарем-гастроентеролог.
Дії лікаря
Лікування показане:
усім хворим на ХГВ та цироз печінки (за клініко-лабораторними та/або інструментальними ознаками), незалежно від рівнів АлАТ, наявності/відсутності HBeAg чи рівнів ДНК HBV; дорослим (старше 18 років) із ХГВ незалежно від HBeAg-статусу, у яких наявні всі нижчеперелічені умови: а) відсутні клінічні ознаки цирозу печінки; б) мають вік до 30 років (включно); в) мають стійко підвищену активність АлАТ; г) рівень ДНК HBV >20 000 МО/мл.; особам із позапечінковими проявами ВГВ, У тому числі гломерулонефритом або васкулітом.
Лікування розглядається для:
1) осіб з ДНК HBV >2000 МО/л та стійко підвищеною активністю АлАТ та помірно чи надмірно вираженим запально-некротичним процесом та/чи фіброзом F2–F3 (METAVIR) за результатами біопсії чи неінвазивних методів діагностики. При цьому, якщо ДНК HBV >2000 МО/л і має місце помірно чи надмірно виражений запально-некротичний процес, навіть при нормальних рівнях АлАТ, лікування показане;
2) HBeAg-позитивних пацієнтів у фазі імунної толерантності старше 30 років із ГЦК в сімейному анамнезі;
3) пацієнтів з активним за результатами біопсії ХГВ (незалежно від HBeAg статусу) зі стійко нормальною активністю АлАТ та ДНК HBV >20 000 МО/мл.
Лікування не рекомендується:
1) особам без клініко-лабораторних та інструментальних ознак цирозу печінки, незалежно від статусу HBeAg чи віку, для яких виконуються всі нижченаведені умови: а) стійкі нормальні рівні АлАТ; б) рівень ДНК HBV <2000 МО/мл;
2) HBeAg-позитивним особам віком ≤30 років зі стійким нормальним рівнем АлАТ.
Моніторинг для тих, кому лікування не рекомендоване
Постійний моніторинг забезпечується тим, кому лікування не рекомендується. Моніторинг проводять з метою раннього виявлення тих, кому буде показане лікування. До них належать: особи без клініко-лабораторних та інструментальних ознак цирозу печінки віком ≤30 років з рівнем ДНК HBV >20 000 МО/мл, але стійко нормальним рівнем АлАТ; HBeAg-негативні особи без клініко-лабораторних та інструментальних ознак цирозу печінки віком ≤30 років з рівнем ДНК HBV 2000–20 000 МО/мл, або які мають періодично підвищені рівні АлАТ; особи, без клініко-лабораторних та інструментальних ознак цирозу печінки віком ≤30 років із постійно нормальними рівнями АлАТ, незалежно від статусу HBeAg за умови, що тестування на ДНК HBV недоступне.
Лікування гострого ВГВ
Немає потреби в проведенні противірусного лікування при неускладненому клінічному перебігу гострого ВГВ, оскільки у >95% імунокомпетентних дорослих вірус спонтанно зникає. Проте, якщо є загроза хронізації (затяжна, понад 60 днів, персистенція HBeAg), противірусна терапія проводиться лише нуклеозидними аналогами (НА). Одужання супроводжується кліренсом HBsAg та сероконверсією (поява анти-HBs), як правило, впродовж 3 міс. Лікування НА також розглядається для пацієнтів з фульмінантним або тяжким перебігом гострого ВГВ. При фульмінантному ВГВ може розглядатися лікування тенофовіру дизопроксилом. Тривалість терапії визначається лікарем, що веде пацієнта, залежно від клінічної ситуації і становить щонайменше 3 міс після досягнення сероконверсії (зникнення HBsAg і поява анти-HBs); або щонайменше 12 міс після досягнення сероконверсії (зникнення HBeAg і поява анти-HBe) при збереженні HBsAg.
Лікування хронічного ВГВ
Метою противірусного лікування є зменшення некрозапальних змін в печінці та зниження ступеня її фіброзу, які призводять до прогресування хвороби, цирозу печінки, декомпенсованого цирозу і печінкової недостатності, ГЦК та смерті.
Для лікування хворих на ВГВ використовуються НА та Пег-ІФН.
НА — препарати першої лінії — є сильними інгібіторами реплікації ДНК HBV; лікування цими препаратами є довготривалим і може продовжуватися пожиттєво. До переваг НА належать: зручність введення (1 раз на добу перорально), низький рівень побічних реакцій, добра переносимість і мінімальна потреба у моніторингу токсичності; деякі з цих препаратів можуть застосовуватися особами із супутньою патологією (наприклад ВІЛ, туберкульоз) або вагітними.
Позитивні сторони застосування Пег-ІФН: обмежена тривалість лікування (курс), відсутність резистентності і, можливо, вища швидкість втрати HBsAg. Недоліки Пег-ІФН: помірний противірусний ефект, потребують парентерального введення, незручні у застосуванні, гірше переносяться і потребують ретельного моніторингу; не можуть застосовуватися у вагітних та пацієнтів із декомпенсованою функцією печінки.
Спочатку слід розглянути можливість лікування Пег-ІФН. Найбільшої ефективності від терапії Пег-ІФН слід очікувати у хворих із високою активністю АлАТ (>2–5 верхньої межі норми) та/або високою гістологічною активністю, відсутністю значного фіброзу або цирозу печінки, низьким вірусним навантаженням, низьким рівнем HBsAg (до 20 000 МО/мл) та переважно генотипом A та В ВГВ.
Також лікування Пег-ІФН слід розглядати (якщо інтерферони не протипоказані) в таких випадках:
- лікування НА протипоказане або неефективне;
- доступні методи визначення вірусного навантаження ДНК HBV і його генотипування;
- доступний інтерферон;
- супутнє інфікування вірусом гепатиту D.
Перед початком лікування оцінюється тяжкість хвороби печінки; рівень вірусної реплікації; наявність супутніх хвороб; пацієнт інформується щодо зменшення передачі ВГВ іншим, щодо впливу способу життя на перебіг хвороби і успіх лікування; оцінюються фактори ризику дисфункції нирок і початкова функція нирок; пацієнт консультується лікуючим лікарем щодо показань до терапії, у тому числі щодо можливої користі та побічних ефектів, готовності до довготривалого лікування і необхідності візитів до лікаря для подальшого моніторингу під час і поза лікуванням; про важливість повного дотримання схеми лікування, щоб воно було ефективним, і був менший ризик медикаментозної резистентності та фінансових наслідків.
У кожного пацієнта до початку противірусного лікування розглядається визначення вихідної функції нирок і оцінка вихідного ризику дисфункції нирок.
Вимірювання вихідної функції нирок включає: рівень креатиніну в сироватці крові та визначення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ).
Розрахунок ШКФ нирок
Розрахункова ШКФ (рШКФ) визначається або за формулою Кокрофта — Голта або за формулою MDRD.
Формула Кокрофта —Голта:
рШКФ = (140 – вік у роках) × (m в кг) ×
0,85 × (для жінок) ÷ (72 × креатинін в мг %).
Так, наприклад, рШКФ при концентрації креатиніну 125 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0,0113 мг%) буде становити:
А) для чоловіка віком 47 років і масою тіла 83 кг: 75,9 мл/хв/1,73 м2;
Б) для жінки віком 47 років і масою тіла 83 кг: 64,5 мл/хв/1,73 м2.
Формула MDRD:
рШКФ = 175 × креатинін (мг %)–1.154 ×
вік (роки)–0,203 × 0,742 (для жінок) ×
1,212 (для представників негроїдної раси).
Визначення ШКФ на основі цих формул може недооцінювати ступінь ниркової дисфункції, якщо м’язова маса є меншою від вікових і статевих стандартів, як це часто буває у ВІЛ-інфікованих осіб.
Так, наприклад, рШКФ при концентрації креатиніну 125 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0,0113 мг%) буде становити:
А) для чоловіка віком 47 років: 53,77 мл/хв/1,73 м2;
Б) для жінки віком 47 років: 39,89 мл/хв/1,73 м2;
В) для жінки негроїдної раси віком 47 років: 48,35 мл/хв/1,73 м2;
Г) для чоловіка негроїдної раси віком 47 років: 65,17 мл/хв/1,73 м2.
Фактори високого ризику дисфункції нирок включають: декомпенсований цироз печінки, кліренс креатиніну <50 мл/хв, похилий вік, індекс маси тіла <18,5 кг/м2 (або маса тіла <50 кг), погано контрольована гіпертензія, протеїнурія, неконтрольований діабет, активний гломерулонефрит, трансплантація солідних органів, супутнє застосування нефротоксичних ліків або підвищення дози інгібітору протеази для лікування хворих на ВІЛ.
При призначенні НА дорослим пацієнтам (старше 18 років) препаратом першої лінії є НА з високим бар’єром резистентності (тенофовіру дизопроксил). НА з низьким бар’єром резистентності (ламівудин, телбівудин) можуть призвести до лікарської резистентності та не рекомендуються до застосування.
В осіб з підтвердженою або підозрюваною противірусною резистентністю (тобто історія попередньої експозиції або первинної відсутності відповіді) до ламівудину або телбівудину призначається лікування тенофовіру дизопроксилом.
Лікування Пег-ІФН
Мета лікування Пег-ІФН полягає в досягненні стійкої вірусологічної відповіді (досягнення рівня ДНК HBV <2000 МО/мл впродовж 12 міс після лікування). Бажаним результатом лікування є стійка HBeAg-сероконверсія в поєднанні з нормалізацією активності АлАТ і рівень ДНК HBV <2000 МО/мл. Оптимальним результатом лікування вважається стан, при якому ДНК HBV в сироватці крові не визначається впродовж подальшого періоду спостереження (методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу).
Лікування Пег-ІФН не призначається пацієнтам із позапечінковими проявами ВГВ, аутоімунними захворюваннями, пацієнтам з трансплантованою ниркою, вагітним та пацієнтам з декомпенсацією печінкової функції.
Пацієнткам, для яких розглядається лікування Пег-ІФН, проводиться тест на вагітність (β-хоріонічний гонадотропін людини); при негативному результаті тесту можливе лікування Пег-ІФН. При цьому пацієнтці наголошують на необхідності використовувати засоби контрацепції під час всього курсу лікування. У разі настання вагітності впродовж курсу лікування Пег-ІФН схема лікування переглядається.
Курс лікування Пег-ІФН становить 48 тиж незалежно від HBeAg-статусу пацієнта.
Упродовж першого місяця лікування пацієнт щотижня оцінюється на предмет наявності побічних реакцій; щотижня перевіряється техніка виконання ін’єкцій Пег-ІФН.
Після закінчення курсу лікування пацієнт проходить огляд у лікаря, що веде його (інфекціоніст, гастроентеролог), кожні 6 міс. У разі, коли HBsAg не визначають, пацієнт проходить обстеження у свого лікаря (інфекціоніст, гастроентеролог) кожні 12 міс. Якщо у пацієнта при двох послідовних оглядах визначається анти-HBs, такий хворий не потребує подальшого спостереження і знімається з нагляду.
При лікуванні пацієнта Пег-ІФН проводяться такі обстеження:
HBeAg-позитивні:
1. Загальний аналіз крові, білірубін, альбумін, АлАТ, сечовина, креатинін, тиреотропний гормон — до початку лікування, на 2; 4; 12; 24; 36-й та 48-й тиждень з метою виявлення побічних реакцій.
2. HBsAg та анти-HBs визначають на 24-й та 48-й тиждень від початку лікування та на 24-й та 48-й тиждень після закінчення терапії. Також HBsAg оцінюють на початку лікування.
3. На 12-й тиждень лікування проводять обстеження на HBsAg (за можливості кількісне визначення) та ДНК HBV. У разі, якщо ДНК HBV ≥20 000 МО/мл та/або не зменшився HBsAg порівняно з вихідним рівнем, вирішується питання про припинення лікування Пег-ІФН.
4. Також HBsAg та ДНК HBV визначають на 24-й тиждень від початку лікування. Якщо на 24-й тиждень HBsAg >20 000 МО/мл та/чи не досягнуто зниження ДНК HBV більше ніж на 2log10 МО/мл, то вирішується питання про припинення лікування Пег-ІФН.
HBeAg-негативні:
1. Перед початком лікування проводять дослідження: загальний аналіз крові, білірубін, альбумін, АлАТ, сечовина, креатинін, згортальна функція крові, ДНК HBV (кількісно), співвідношення білок/креатинін.
2. Загальний аналіз крові, АлАТ — щомісячно впродовж року; тиреотропний гормон — кожні 3 міс впродовж року.
3. ДНК HBV (кількісно) визначають на 12; 24-й та 48-й тиждень від початку лікування та на 24-й і 48-й тиждень після закінчення лікування. У разі, якщо ДНК HBV не оцінюється, визначають HBsAg (кожні 12 міс). У тому випадку, коли не визначають HBsAg, пацієнта обстежують на анти-HBs.
4. Якщо на 12-й тиждень не досягнуто зниження HBsAg та/чи ДНК HBV більше ніж на 2log10 МО/мл, то вирішується питання про припинення лікування Пег-ІФН.
5. Також HBsAg та ДНК HBV визначають на 24-й тиждень від початку лікування.
Неефективність лікування
Первинна неефективність противірусної терапії НА визначається як відсутність зниження рівня ДНК HBV на ≥1log10 МО/мл впродовж 3 міс від початку лікування. Вторинна неефективність противірусного лікування — при підвищенні рівнів ДНК HBV ≥1log10 МО/мл від попереднього визначення в осіб з початковим противірусним ефектом лікування (зниження в сироватці ДНК HBV ≥1log10 МО/мл).
Підвищення рівня АлАТ при неефективності лікування НА, як правило, відбувається пізно і є відносно поганим прогностичним маркером розвитку резистентності.
Припинення лікування
Усі особи з цирозом печінки потребують довічного лікування НА і не повинні припиняти противірусну терапію через ризик реактивації, яка може призвести до серйозних уражень печінки.
Припинення лікування НА може розглядатися виключно в осіб без клінічних проявів цирозу печінки, які можуть бути довгий час під ретельним спостереженням з приводу реактивації, і, якщо є докази втрати HBeAg та сероконверсії до анти-HBe (у пацієнтів, які спочатку були HBeAg-позитивні), після завершення принаймні одного додаткового року лікування та в зв’язку зі стійко нормальним рівнем АлАТ і стійкими рівнями ДНК HBV, що не визначаються тест-системами (де тестування доступно).
Там, де тестування ДНК HBV не доступно: припинення лікування НА може розглядатися у людей, які мають докази стійкої втрати HBsAg і після завершення принаймні одного року лікування незалежно від статусу HBeAg.
Повторне лікування
Рецидив може виникнути після завершення лікування НА. Повторне лікування призначається, якщо є послідовні ознаки реактивації (HBsAg або HBeAg стає позитивним, АлАТ підвищується або починає знову визначатися ДНК HBV).
Супутня ВІЛ-інфекція
Препаратом вибору для лікування дорослих із ВІЛ (включаючи хворих на туберкульоз) є фіксована комбінація: тенофовіру дизопроксил + емтрицитабін + ефавіренц.
У пацієнтів із ХГВ та супутньою ВІЛ-інфекцією антиретровірусне лікування ХГВ починається незалежно від рівня CD4. У пацієнтів із ВІЛ та рівнем CD4 ≤500 клітин/мм3 антиретровірусне лікування ВІЛ починається незалежно від стадії ураження печінки.
Лікар-інфекціоніст або лікар-гастроентеролог зазначає в первинній медичній документації стратегію ведення пацієнта, показання/протипоказання до лікування. Пацієнт інформується щодо стану його здоров’я і наявності показань до лікування; обговорюються ризики лікування та шанси на одужання. Разом з пацієнтом приймається зважене рішення щодо подальшого ведення: стратегія лікування + моніторинг або лише стратегія моніторингу.
У разі обрання стратегії моніторингу лікар призначає види обстеження і строки їх виконання. Пацієнту наголошується на тому, що перебіг хвороби динамічний і будь-коли може виникнути клінічна ситуація, коли лікування буде показане; своєчасне обстеження дозволяє якомога раніше приймати клінічні рішення, а отже, сприяє кращому прогнозу.
У разі обрання стратегії лікування лікар призначає обстеження перед терапією, визначає схему лікування та строки і обсяг необхідного моніторингу. Пацієнту наголошується на необхідності своєчасних обстежень та візитів, що дозволить проводити корекцію лікування відповідно до клінічного перебігу хвороби з поправкою на терапевтичну відповідь.
Під час кожного амбулаторного візиту пацієнт оцінюється щодо поточного стану здоров’я: динаміка клінічної картини, інформація щодо побічних реакцій на лікарські засоби. Лікар відповідно до клінічної ситуації оцінює необхідність проведення додаткового обстеження із зазначенням мети дослідження в первинній медичній документації. Пацієнту призначається обстеження, проводиться корекція лікування і обговорюється дата наступного візиту до лікаря.
Пацієнт з ускладненнями направляється в інфекційне відділення.
Лікування ускладнень ВГВ проводять згідно зі встановленим діагнозом.
Через 3 міс від початку противірусного лікування визначається рівень ДНК HBV (кількісно). При інтерпретації даних обстеження зазначається інформація щодо ефективності чи неефективності лікування. При цьому стверджують про первинну неефективність лікування, якщо рівень ДНК HBV знизився (від рівня ДНК HBV на початок лікування) менше ніж на 1log10 МО/мл.
Моніторинг
Моніторинг проводиться з метою поточної оцінки стабільності стану пацієнта, відповіді організму на лікування або ідентифікації прогресування хвороби в активну фазу, що потребує терапії. Відсутність моніторингу може призвести до нерозпізнаного прогресування в термінальну стадію хвороби та пов’язаних із цим ускладнень, яким можливо запобігти при ранньому виявленні прогресуючої хвороби і своєчасному противірусному лікуванні. Доказова база для визначення оптимальних строків моніторингу обмежена. Строки моніторингу визначає лікар-інфекціоніст або лікар-гастроентеролог.
Дії лікаря
Лікар-інфекціоніст або лікар-гастроентеролог призначає обсяг і строки моніторингу відповідно до тяжкості хвороби, супутніх захворювань і стратегії ведення пацієнта.
Моніторинг прогресування хвороби та відповідь на лікування у осіб з ХГВ до, під час і після лікування
Щороку всім пацієнтам із ХГВ (до, під час, після лікування) визначають: АлАТ, АсАТ, HBsAg, HBeAg і ДНК HBV (де тестування на ДНК HBV доступне). Для тих, у кого спочатку не було діагностовано цироз печінки, щороку проводиться тест APRI (або FibroScan там, де це можливо) на предмет наявності цирозу печінки. Під час кожного візиту (для осіб, які проходять лікування) лікуючий лікар оцінює ступінь дотримання пацієнтом схеми терапії.
Вторинну неефективність лікування констатують у разі підвищення рівня ДНК HBV більше ніж на 1log10 МО/мл порівняно з найнижчим задокументованим рівнем після діагностики ефективності лікування.
В умовах, коли аналіз на ДНК HBV недоступний, неефективність лікування та лікарська резистентність можуть бути встановлені на підставі таких ознак: прийом противірусних препаратів із низьким бар’єром резистентності разом з підтвердженим або підозрюваним поганим дотриманням лікування і лабораторними даними, такими як підвищення сироваткового рівня амінотрансфераз та/або свідченнями прогресування хвороби печінки.
Моніторинг прогресування хвороби 1 раз на 6 міс проводиться особам, які ще не відповідають критеріям призначення противірусного лікування і які періодично мають аномальні рівні АлАТ або ДНК HBV, що коливаються між 2000 МО/мл і 20 000 МО/мл (де тестування на ДНК HBV доступне), та в осіб з ВІЛ-коінфекцією. У пацієнтів, які лікуються, або після відміни лікування: моніторинг впродовж лікування (принаймні кожні 3 міс впродовж першого року) показаний в осіб з пізніми стадіями хвороби (компенсований або декомпенсований цироз печінки); впродовж першого року лікування для оцінки відповіді на терапію та дотримання її режиму; де дотримання лікування є проблемою; в осіб з ВІЛ-коінфекцією і у людей після припинення лікування.
Моніторинг токсичності тенофовіру дизопроксилу
В осіб, які проходять лікування тенофовіру дизопроксилом, щороку проводять моніторинг функції нирок.
Якщо ШКФ становить <50 мл/хв/1,73 м2 або у пацієнтів з факторами ризику дисфункції нирок, у тому числі довготривалого діабету, неконтрольованої артеріальної гіпертензії або тяжкої остеопенії/остеопорозу розглядається зниження дози тенофовіру дизопроксилу. Застосування тенофовіру дизопроксилу уникають з одночасним/недавнім прийомом інших нефротоксичних препаратів у зв’язку з підвищеним ризиком ниркових побічних реакцій.
Під час лікування розглядається питання корекції інтервалу дозування тенофовіру дизопроксилу і здійснюється моніторинг функції нирок, якщо кліренс креатиніну знижується <50 мл/хв або в разі прогресивного зниження функції нирок, коли жодна інша причина не була визначена.
Моніторинг під час лікування НА залежно від клінічної ситуації може включати: діагностичні тест-смужки сечі на протеїнурію і глюкозурію (при відсутності діабету або якщо рівень глюкози в крові добре контролюється), білок сироватки, визначення ШКФ, фосфати сироватки, співвідношення білка до креатиніну в сечі (або фракційної екскреції фосфату, за наявності). У людей з нормальною функцією нирок мінімальний пакет моніторингу може включати щорічне тестування сечі і визначення креатиніну щодо ШКФ, де це можливо.
Частота моніторингу під час лікування НА:
- пацієнти з високим ризиком ниркової токсичності: кожні 6 міс або у разі погіршення. У пацієнтів із кліренсом креатиніну <50 мл/хв виконується більш ретельний моніторинг функції нирок;
- пацієнти з низьким ризиком ниркової токсичності: моніторинг функції нирок кожні 12 міс, якщо немає ознак погіршення.
Якщо мінеральна щільність кісткової тканини низька або підозрюється через виявлений перелом, то пацієнт обстежується щодо остеопорозу.
Моніторинг ГЦК
Кожні 6 міс проводиться ультразвукове обстеження черевної порожнини (печінки зокрема) і визначення альфа-фетопротеїну у: пацієнтів із цирозом печінки незалежно від віку чи інших факторів ризику; пацієнтів із ГЦК в сімейному анамнезі; пацієнтів віком понад 40 років без клінічних ознак цирозу печінки (або на основі APRI ≤2) і рівня ДНК HBV >2000 МО/мл (де доступне тестування на ДНК HBV).
Профілактика вірусного гепатиту В
Доведено ефективність профілактичного щеплення дітей раннього віку (починаючи з народження) у зниженні захворюваності і поширеності ВГВ у більшості ендемічних регіонів за останні кілька десятиліть.
Щеплення дітей і, зокрема, щеплення проти гепатиту В впродовж 24 год після народження ефективне на 90–95% в запобіганні інфікуванню HВV, а також у зменшенні передачі HВV, якщо слідують принаймні ще дві дози вакцини. ВООЗ рекомендує загальне щеплення всіх дітей проти гепатиту В; перша доза повинна бути введена якомога швидше після народження.
Доведено, що спосіб життя (вживання алкоголю, вподобання в харчуванні, заняття спортом) впливає на перебіг хвороби і ефективність лікування.
Дії лікаря
Обов’язкові
1. Проведення щеплення новонароджених відповідно до чинного Календаря профілактичних щеплень в Україні. Рекомендація щеплення проти ВГВ групам, яким показані щеплення за станом здоров’я, рекомендовані щеплення та щеплення після алло-/аутотрансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.
2. Пацієнти груп ризику досліджуються на HBsAg.
Бажані
1. Проведення санітарно-просвітницької роботи з пацієнтами щодо ВГВ.
2. Надання друкованої інформації для пацієнта «Вірусний гепатит В».
Використана література
- Міністерство охорони здоров’я України (2016) Наказ МОЗ України від 21.06.2016 № 613 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при вірусному гепатиті В».
