Етіологія остеосаркоми (ОС) залишається невідомою. Факторами виникнення сарком кісток є травма та іонізуюче випромінювання. Передпухлинними захворюваннями вважають: фіброзну дистрофію, хондроми, екзостози та хворобу Педжета. Частіше пухлина уражує метафізи довгих трубчастих кісток (стегнова, плечова, великогомілкова), досить рідко пухлина локалізується в діафізах.
Діагноз ОС встановлюють на підставі гістологічного висновку за матеріалами морфологічного дослідження біопсії пухлинного утворення у закладах спеціалізованої медичної допомоги або підрозділах закладів охорони здоров’я, в яких здійснюється спеціальне протипухлинне лікування (далі — спеціальні структурні підрозділи). У випадках прогресування захворювання, коли відсутні показання до продовження спеціального лікування, пацієнти потребують адекватного знеболення згідно з Уніфікованим клінічним протоколом паліативної медичної допомоги при хронічному больовому синдромі, інших заходів із паліативної допомоги, а також симптоматичного лікування.
Діагностика остеосаркоми
Діагностика злоякісних пухлин кісток полягає у підтвердженні за допомогою морфологічного методу наявності злоякісного новоутворення, встановлення нозологічної форми, гістологічного підтипу ОС. Обов’язковим є визначення поширення пухлинного процесу та встановлення стадії.
Перед початком спеціального лікування необхідно обстежити пацієнта з метою оцінки протипоказань до застосування спеціального лікування.
Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування:
- стан за шкалою Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3–4 бали;
- порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної системи тяжкого ступеня;
- прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III–IV ступеня за Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) до усунення проявів токсичності (профілактика та лікування ускладнень хіміотерапії (ХТ) — лікування ускладнень здійснюється згідно з відповідними медико-технологічними документами).
Усі пацієнти повинні пройти повний медичний огляд. Обстеження має бути спрямоване на такі симптоми, як тривалість, інтенсивність і терміни скарг, наприклад біль вночі. Крім того, важливий сімейний анамнез і попередня променева терапія. Особлива увага повинна бути приділена розміру, консистенції набряку, його місцезнаходженню та мобільності, відношенню до ураженої кістки, і наявності регіонарних лімфатичних вузлів. Звичайні рентгенограми в двох площинах завжди повинні бути першим заходом обстеження. Наступним кроком є візуалізація за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) усього сегмента з прилеглими суглобами. Комп’ютерну томографію (КТ) слід застосовувати у разі сумнівів, з метою більш чіткої візуалізації кальцифікації, формування окістя кістки або деструкції кортикального шару.
Морфологічне дослідження та стадіювання є основними заходами в діагностиці ОС, оскільки саме морфологічна форма та ступінь злоякісності визначають вибір методів спеціального лікування.
При проведенні протипухлинного лікування частина пацієнтів може втрачати фертильність, консультація спеціаліста з репродуктивної медицини дозволяє заготовити генетичний матеріал або призначити протекторну терапію.
Дії лікаря
Обов’язкові
1. Збір анамнестичних даних (причини больового синдрому та умови його виникнення).
2. Фізикальне обстеження. Оцінюються місцева температура, судинний малюнок в зоні набряку, функція найближчого суглоба, периметр кінцівки над місцем ураження.
3. КТ органів грудної клітки та вогнища ураження;
4. МРТ вогнища ураження з внутрішньовенним (в/в) підсиленням.
5. Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкали Карновського та ECOG.
6. Гістологічна верифікація діагнозу.
Верифікація діагнозу
Хірургічна біопсія вогнища ураження з гістологічним дослідженням матеріалу. Якщо матеріал неналежної якості — повторна біопсія до отримання результатів належної якості.
Біопсія первинної злоякісної пухлини кістки має здійснюватися хірургом (або за його консультацією), який проводитиме остаточне видалення пухлини.
Принципи біопсії:
- мінімальна контамінація здорових тканин;
- у багатьох ситуаціях трепан-біопсія (під контролем візуалізаційних методів КТ або рентгену) є кращою альтернативою відкритій біопсії;
- адекватний забір із репрезентативних ділянок;
- усі зразки повинні бути направлені на мікробіологічне дослідження з метою диференційної діагностики;
- зразки повинні бути інтерпретовані досвідченим патологоанатомом у співпраці з рентгенологом;
- форма запиту повинна містити достатню кількість матеріалу для патологоанатома, в тому числі інформацію щодо локалізації пухлини, вік пацієнта та радіологічних зображень;
- відкрита біопсія повинна бути виконана за допомогою тільки повздовжніх розрізів. Щоб переконатися, що місце біопсії адекватне і матеріал репрезентативний, рекомендується виконати рентгенографію місця біопсії. При агресивних і злоякісних пухлинах кісток місце біопсії слід вважати контактним із пухлиною, тому його необхідно видаляти разом із пухлиною, щоб уникнути місцевого рецидиву, включаючи потенційні канали, через які можливе дренування пухлини. Біопсійна ділянка повинна бути чітко позначена за допомогою невеликого розрізу або чорнилом, щоб переконатися, що місце може бути визначене в момент остаточного хірургічного лікування;
- у випадках ураження спинного мозку ламінектомія проводиться з метою декомпресії спинного мозку;
- основним критерієм встановлення діагнозу пацієнту є гістологічне обстеження інформативного біопсійного матеріалу у референтних лабораторіях, які спеціалізуються на саркомах. Лікар-патологоанатом, який досліджує матеріал, повинен мати достатній досвід у галузі пухлин кісток та матеріальну-технічну базу;
- при розбіжностях у клініко-рентгенологічному діагнозі та морфологічних висновках необхідне додаткове дослідження гістологічного матеріалу;
- пункційна біопсія є припустимою лише в окремих випадках для отримання цитологічного матеріалу з метою верифікації процесу у пацієнтів, які потребують верифікації діагнозу за життєвими показаннями. Після покращення стану пацієнта питання про можливість діагностичного оперативного втручання вирішується повторно;
- зразки мають бути оперативно доставлені для оцінки лікарем-патологоанатомом (в ідеальному випадку — протягом півгодини);
- після доставки матеріалу, перед фіксацією формаліном, частину пухлинних відбитків фіксують, а частину матеріалу бажано тримати свіжозамороженим (додатковий матеріал може бути потрібен для створення первинних клітинних культур для цитогенетичного та інших досліджень). Рекомендовано зберігання свіжих заморожених тканин і пухлинних відбитків (Touch Preps), оскільки оцінка молекулярної патології може бути виконана на пізнішому етапі;
- при проведенні гістологічного дослідження біопсійного матеріалу в висновку має бути обов’язково вказано ступінь злоякісності G;
- Гістологічний діагноз (якщо зроблено за межами референтних центрів) потребує підтвердження в центрі, що має великий досвід у діагностиці кісткових сарком.
Класифікація та стадіювання ОС
Система стадіювання базується на визначенні ступеня злоякісності, розмірах та наявності метастазів і потребує використання спіральної КТ грудної клітки (допустимо без застосування контрастної речовини) та скелетної сцинтиграфії. У класифікації ОС передбачено 4 стадії. На момент розробки цього Уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги в Україні користувалися класифікацією TNM/AJCC 6-го перегляду (табл. 1). В інших країнах використовується класифікація 7-го перегляду.
6-го перегляду
| Стадія | Tumor (T) | Limph Node (N) | Metastases (M) | Grade (G) |
|---|---|---|---|---|
| IA | T1 | N0 | M0 | G1 або G2 |
| IB | T2 | N0 | M0 | G1 або G2 |
| IIA | T1 | N0 | M0 | G3 або G4 |
| IIB | T2 | N0 | M0 | Будь-яке G |
| III | T3 | N0 | M0 | Будь-яке G |
| ІV | Будь-яке Т | N0 | М1 | Будь-яке G |
7. Лабораторні дослідження:
7.1. Клінічний аналіз крові (загальний) з обов’язковим визначенням швидкості осідання еритроцитів.
7.2. Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, рівень глюкози).
7.3. Коагулограма.
7.4. Обстеження на сифіліс, ВІЛ.
7.5. Обстеження на гепатит В, С; при позитивних результатах — кількісна полімеразна ланцюгова реакція і консультація інфекціоніста.
7.6. Загальний аналіз сечі.
8. Остеосцинтиграфія — з метою виявлення skip-метастазів та мультицентричного ураження кісток скелета.
Бажані
1. Імуногістохімічне дослідження матеріалу біопсії — з метою диференційної діагностики між іншими нозологічними формами.
2. Консультація спеціаліста з репродуктивної медицини з питань збереження дітородної функції перед спеціальним лікуванням за бажанням пацієнта.
3. Позитронно-емісійна томографія (як альтернатива остеосцинтиграфії та КТ).
Госпіталізація
До закладів спеціалізованої допомоги пацієнт із підозрою на ОС направляється лікарем загальної практики — сімейним лікарем/дільничним терапевтом, районним онкологом, ортопедом-травматологом, іншим лікарем-спеціалістом.
Запідозрений діагноз ОС потребує госпіталізації пацієнта для проведення інвазивних діагностичних процедур, спеціального лікування за відсутності протипоказань.
Дії лікаря
Ознайомити пацієнта з переліком можливих втручань, очікуваними ризиками та отримати перед госпіталізацією до стаціонару Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування та на проведення операції та знеболення (форма № 003–6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).
Лікування остеосаркоми
План лікування пацієнта з ОС визначається консиліумом у складі спеціалістів: онколога, лікаря з променевої терапії, хірурга-онколога.
Спеціальне лікування пацієнта з ОС полягає у застосуванні комбінації ХТ та хірургічного лікування залежно від стадії пухлини.
Променева терапія призначається (в дозі не менше 60 Гр):
- в клінічних ситуаціях, що не підлягають хірургічному лікуванню через поширеність процесу;
- при відмові пацієнта від хірургічного лікування;
- у ситуаціях, коли неможливе виконання радикального видалення пухлини зі збереженням чистоти країв резекції;
- для полегшення болю в кістці, якщо не буде плануватися інше лікування.
Вибір лікування ОС визначається стадією захворювання, віком та загальним станом пацієнта.
Протипухлинна медикаментозна терапія спрямована на біохімічні процеси в оболонці, цитоплазмі, органелах або генетичному апараті клітин злоякісного новоутворення. Спільною властивістю цих процесів є певний часовий порядок. Саме тому застосування лікувальних втручань упорядковане у вигляді схем з точним визначенням дози і часу прийому кожного лікарського засобу.
Дії лікаря
1. Призначити спеціальне лікування та обстеження в процесі лікування ОС (табл. 2–6; рис. 1–3).
| Показники оцінки | Патоморфоз | Оцінка |
|---|---|---|
| Терапевтичний патоморфоз пухлини визначається за методом Huvos на підставі патогістологічного дослідження операційного матеріалу | Патоморфоз IV (не виявлено життєздатних клітин) або III ступеня (<10% життєздатних клітин). | Хороша відповідь |
| Усі інші варіанти | Погана відповідь |
| Назва схеми | Схеми медикаментозного лікування та дозування лікарських засобів |
|---|---|
| M | Метотрексат* 12 г/м2 за 4 год + кальцію фолінат 15 мг/м2
Наступний курс починається на 8–22-й день |
| AP | Цисплатин# 60 мг/м2 2 дні протягом 4–8 год — у 1–2-й день
Доксорубіцин 35 мг/м2 2 дні в/в протягом 4 год — 3–4-й день. Наступний курс розпочинається на 22-й день |
| I | Іфосфамід (IFO) 3000 мг/м2 в/в інфузією протягом 1–3 год — у 1; 2; 3-й день
Месна 3000 мг/м2 в/в інфузією протягом 24 год — у 1; 2; 3; 4-й та 5-й день (1000 мг/м2 в/в струминно за 1 год перед початком введення іфосфаміду в 1-й день) Наступний курс розпочинається на 22-й день |
| EtoIfo | Етопозид (Eto) 150 мг/м² в/в інфузією протягом 2 год — у 1; 2; 3-й день. Препарат розводиться в 0,9% розчині натрію хлориду (0,4 мг/мл розчину)!
Іфосфамід (Ifo) 3000 мг/м² в/в інфузією протягом 1–3 год — у 1; 2; 3-й день Месна 3000 мг/м2 в/в інфузією протягом 24 год — у 1; 2; 3; 4-й та 5-й день (1000 мг/м2 в/в струминно за 1 год перед початком введення іфосфаміду в 1-й день) Наступний курс розпочинається на 22-й день |
| Назва схеми | Схеми медикаментозного лікування та дозування лікарських засобів |
|---|---|
| EtoIfo1 | Етопозид (Eto) 150 мг/м² в/в інфузією протягом 2 год — у 1; 2; 3-й день. Препарат розводиться в 0,9% розчині натрію хлориду (0,4 мг/мл розчину)!
Іфосфамід (Ifo) 3000 мг/м² в/в інфузією протягом 1–3 год — у 1; 2; 3-й день Месна 3000 мг/м2 в/в інфузією протягом 24 год — 1; 2; 3; 4-й та 5-й день (1000 мг/м2 в/в струминно за 1 год перед початком введення іфосфаміду в 1-й день) Наступний курс розпочинається на 22-й день |
| CE | Карбоплатин 600 мг/м2 (в/в 1-годинною інфузією – у 1-й день)
Етопозид 300 мг/м2 (по 150 мг/м2 в/в 1-годинною інфузією — у 1–2-й день) Наступний курс розпочинається на 22-й день |
| GemTax | Гемцитабін 675 мг/м2 у 1-й та 8-й день
Доцетаксел 75 мг/м2 у 8-й день Наступний курс розпочинається на 22-й день |
| Вид операції | Особливості проведення | |
|---|---|---|
| Основний перелік оперативних втручань | 1. Резекція фрагмента ураженої кістки, реконструкція дефекту штучним імплантатом (ендопротезом) або кістковим трансплантатом | Реконструкція не потрібна при резекції ключиці, лопатки, ребер, малогомілкової кістки, дистального відділу ліктьової та проксимального відділу променевої кістки |
| 2. Ампутація (екзартикуляція) | Виконується у випадках патологічного перелому1, ураження пухлиною судинно-нервових структур та великих масивів м’яких тканин | |
| 3. Метастазектомія (атипова резекція легень, лобектомія) | Виконується в разі позитивної відповіді на ХТ (ІVА стадія) або при метахронних метастазах в легенях | |
| Додатковий перелік втручань, які можуть застосовуватися при достатньому матеріально-технічному забезпеченні | Реконструктивні втручання з використанням аутокісткових трансплантатів, у тому числі на судинній ніжці, дистракційних апаратів, комбінації засобів кісткової пластики та остеосинтезу | |
| Вид лікування | Загальна доза, фракціонування та зони опромінення | Особливості використання |
|---|---|---|
| Доопераційна променева терапія | Не використовується | |
| Післяопераційна променева терапія після радикальних операцій | Не використовується | |
| Самостійна променева терапія | 60 Гр, разова доза 2,2 Гр на уражену ділянку кістки | Тільки в разі відмови хворого від хірургічного та хіміотерапевтичного лікування або його неможливості, а також як паліативне лікування при IVВ стадії |
| Променева терапія в схемах хіміопроменевого лікування рецидиву або метастазів в легенях | 60 Гр, разова доза 2,2 Гр на уражену ділянку
Великопільне опромінення легенів у дозі 15–20 Гр, разова доза — 2,2–3 Гр |
У разі відмови хворого від хірургічного лікування
У разі нерезектабельності метастазів у легенях |
Прогностичні фактори:
- ступінь лікувального патоморфозу за Huvos (табл. 2);
- термін появи метастазів;
- нелегеневі метастази.
Алгоритм лікування остеосаркоми
Лікування при ОС визначається стадією захворювання, віком та загальним станом пацієнта. План лікування пацієнта із вперше виявленою хворобою розробляють під час комісійного огляду спеціалістів: онколога, хірурга-онколога, лікаря з променевої терапії. Стандартне лікування з приводу ОС високого ступеня злоякісності (G3, G4) передбачає комбінацію оперативного втручання та ХТ. Метою операції є видалення пухлини з адекватними хірургічними краями та збереження максимальної функції в зоні ураження. Якщо це неможливо оцінити, на дохірургічному етапі повинна бути рекомендована ампутація. Хірургічні краї резекції визначають відповідно до класифікації Enneking: як радикальні або широкі, граничні та вогнищеві ураження.
Хірургічне втручання вважається адекватним, коли пухлину повністю видаляють з краями широкими або радикальними. Визначення хірургічних країв повинно бути результатом співпраці між хірургом і патологоанатом. Остаточна оцінка країв резекції може потребувати подальшого хірургічного втручання аж до пропонування ампутації у разі макроскопічно виявленої пухлини по краю резекції. Після завершення первинної ХТ та хірургічного втручання проводиться місцеве рестадіювання з МРТ + КТ.
ХТ є невід’ємною частиною лікування ОС високого ступеня злоякісності. Вона може проводитися до операції і завжди — після хірургічного втручання. Препарати, що застосовуються при лікуванні ОС: метотрексат у високих дозах, цисплатин, доксорубіцин, іфосфамід, який може використовуватися окремо або в комбінації з етопозидом.
Променева терапія може бути прийнята до розгляду в ситуаціях, коли неможливе виконання радикального видалення пухлини зі збереженням чистоти країв резекції. Променева терапія може бути розглянута для зменшення вираженості болю в кістці, якщо не буде плануватися інше лікування.
Відповідь на передопераційну терапію здійснюється за ступенем лікувального патоморфозу за Huvos (див. табл. 2).
Схеми медикаментозного лікування остеосаркоми
Показання до редукції дози:
- лейкопенія;
- тромбоцитопенія III–IV ступеня;
- ниркова недостатність (кліренс креатиніну <50);
- вік пацієнта більше 40 років.
Умови початку блоків цитостатичної терапії:
- лейкоцити >2,0·109 г/л;
- нейтрофіли (абсолютна кількість) ≥1,0·109 г/л;
- тромбоцити ≥80∙109 г/л.
Хірургічне лікування
Протипоказання до променевого лікування: загроза кровотечі з пухлини, що розпадається, ексудативний плеврит, лейкопенія і тромбоцитопенія III–IV ступеня.
Лікування залежно від стадії
І стадія — тільки хірургічне лікування (резекція фрагмента ураженої кістки + реконструкція дефекту).
ІІ стадія — неоад’ювантна ХТ (M+AP або АР+EtoIfo) + хірургічне лікування (резекція фрагмента ураженої кістки + реконструкція дефекту) + ад’ювантна ХТ (M+AP або АР+EtoIfo).
ІІІ стадія — неоад’ювантна ХТ (M+AP або АР+EtoIfo) + хірургічне лікування (резекція фрагмента ураженої кістки + реконструкція дефекту або ампутація) + ад’ювантна ХТ (M+AP+EtoIfo).
IV стадія — неоад’ювантна ХТ (M+AP або АР+EtoIfo) + хірургічне лікування первинного осередку та метастазів або паліативна променева терапія + ад’ювантна ХТ (M+AP+EtoIfo)
Лікування локального рецидиву захворювання та метастазів (метахронні метастази)
У разі локального рецидиву можливість хірургічного лікування повинна бути оцінена досвідченим хірургом-онкологом. При виборі хірургічного варіанта лікування якість життя пацієнта є визначальним фактором.
ХТ не показана в разі відсутності ознак захворювання після операції з приводу рецидиву.
У разі розвитку місцевого рецидиву одночасно з метастазами рекомендується проведення 2-ї лінії ХТ.
Метастазектомія за методом відеоторакоскопії НЕ рекомендується. Якщо метастази в легенях виникають знову, повторна метастазектомія рекомендується завжди там, де це технічно можливо.
Реабілітація
1. Реабілітація пацієнтів, які перенесли лікування з приводу ОС, направлена на позбавлення медичних, соціальних, трудових проблем. Санаторно-курортне лікування при стабільному стані пацієнта в перервах між курсами поліхіміотерапії або після завершення терапії в санаторіях соматичного профілю в умовах помірного клімату. Важливою є психосоціальна та трудова реабілітація, яка може бути реалізована як індивідуальна робота з психологом, так і шляхом участі пацієнтів у діяльності волонтерських організацій.
2. Моніторинг стану пацієнта, виявлення побічних ефектів спеціального протипухлинного лікування, симптоматичне лікування, лікування супутньої патології згідно з відповідними медико-технологічними документами.
Виписка з рекомендаціями після госпіталізації
При виписуванні пацієнту надається Виписка з медичної карти амбулаторного (стаціонарного) хворого встановленої форми, яка містить інформацію про отримане лікування, особливості перебігу захворювання, рекомендації щодо подальшого лікування та спостереження.
Виписка пацієнта планується відповідно до критеріїв:
- завершення запланованого обсягу терапії;
- відсутність ускладнень терапії, що потребують лікування в стаціонарі;
- неможливість продовження спеціальної терапії у зв’язку з розвитком протипоказань.
Дії лікаря
1. Оформити Виписку з медичної карти амбулаторного (стаціонарного) хворого (форма № 027/о).
2. Надати пацієнтам, які перенесли спеціальне лікування, інформацію про можливі віддалені побічні ефекти лікування, необхідність проведення періодичних обстежень відповідно до плану диспансеризації.
3. Надати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.
Диспансерне спостереження
У зв’язку з високою небезпекою виникнення рецидиву або метастазів пацієнти з ОС підлягають диспансеризації з плановими оглядами в закладі спеціалізованої медичної допомоги, в якому отримували лікування, або за місцем реєстрації.
Пацієнти з ОС підлягають диспансерному спостереженню пожиттєво.
Обстеження відповідно до плану диспансеризації сприяє ранньому виявленню рецидиву захворювання та/або іншої пухлини.
Дії лікаря
Забезпечити ведення Реєстраційної карти хворого на злоякісне новоутворення (форма №030–6/о) та відображення в ній заходів із диспансеризації.
Використана література
- Міністерство охорони здоров’я України (2016) Наказ МОЗ України від 02.07.2016 р. № 662 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при остеосаркомі».
