Діагноз хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) на сьогодні ґрунтується на оцінці гематологічних показників у комбінації з морфологічним дослідженням кісткового мозку та обов’язковим підтвердженням наявності t(9;22)(q34;q11), так званої філадельфійської хромосоми, за допомогою цитогенетичного дослідження та BCR-ABL1 транскрипту, який визначається методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) зі зворотною транскрипцією у зразках периферичної крові або кісткового мозку. Обстеження та специфічну терапію проводять у закладах спеціалізованої допомоги або підрозділах закладів охорони здоров’я, в яких здійснюється спеціалізоване гематологічне лікування. У разі прогресування захворювання, коли не показано продовження специфічного лікування, пацієнти потребують заходів із паліативної допомоги, яка включає як психологічну підтримку пацієнта з ХМЛ та його родичів, так і медикаментозне симптоматичне лікування.
Діагностика
Діагностика ХМЛ полягає у підтвердженні наявності злоякісного новоутворення, яке походить із мієлоїдної тканини з t(9;22)(q34;q11), яку визначають за допомогою цитогенетичного дослідження та/чи BCR-ABL1 транскриптом, який виявлено методом ПЛР зі зворотною транскрипцією у зразках периферичної крові чи кісткового мозку.
Після верифікації діагнозу обов’язковим є визначення фази ХМЛ.
Перед початком лікування необхідно проаналізувати прогностичні фактори та визначити групу ризику, до якої відноситься пацієнт, з метою оцінки його ймовірної відповіді на специфічну терапію інгібіторами тирозинкінази (ІТК) та вибору стратегії ведення пацієнта. Необхідно обстежити пацієнта з метою оцінки протипоказань до проведення специфічної терапії.
Пацієнти можуть звернутися з лейкоцитозом, симптомами інтоксикації, такими як нездужання, нічна пітливість, субфебрильна/фебрильна температура тіла і втрата маси тіла та/чи з наявністю спленомегалії.
Під час проведення клінічної оцінки має бути визначена фаза ХМЛ та група ризику пацієнта за шкалою Sokal, Euro або EUTOS, що дозволить вибрати адекватну стратегію ведення пацієнта.
Аспірація кісткового мозку обов’язкова не лише для морфологічного дослідження, визначення фази ХМЛ, а також для каріотипування, молекулярно-генетичного дослідження на етапі верифікації діагнозу. Крім того, каріотипування за допомогою диференційного забарвлення хромосом (ДЗХ) метафазних клітин кісткового мозку передбачено при визначенні відповіді на терапію та моніторуванні останньої. Каріотипування метафаз може виявити додаткові клональні хромосомні аномалії у Ph+-клітинах (КХА/Ph+) під час проведення специфічної терапії, які є однією з ознак акселерації лейкемії та одним із маркерів невдачі терапії ІТК. Флуоресцентна гібридизація in situ (Fluorescence in situ hybridization — FISH) інтерфазних ядер клітин крові може замінити ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку виключно для оцінки повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ) або у разі неможливості отримання аспірату кісткового мозку та, відповідно, проведення ДЗХ його метафазних клітин. У разі Ph негативності FISH використовують для визначення варіантних криптичних транслокацій. Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) у зразках периферичної крові (можна використовувати зразки кісткового мозку) є незамінною складовою для верифікації ХМЛ та дозволяє підтвердити діагноз, зокрема у тих випадках, коли під час цитогенетичного дослідження не виявлено t(9;22)(q34;q11). Кількісний аналіз транскриптів BCR-ABL1 в реальному часі — обов’язковий метод визначення молекулярної відповіді (МВ) на терапію ІТК та її корекції. Ідентифікацію точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 використовують виключно у разі відсутності відповіді (невдачі) на терапію ІТК або розвитку рецидиву ХМЛ. Рекомендовано проведення типування потенційних кандидатів для проведення алогенної трансплантації стовбурових клітин (алоТСК) за системою HLA та їх сиблінгів, а за умови відсутності останніх або їх несумісності — пошук HLA-сумісного неспорідненого донора. За умови верифікації лейкемії у фазі бластна криза (БК) обов’язковим, окрім вищенаведених методів дослідження, є застосування лабораторних та інструментальних досліджень, які містяться в робочій панелі діагностування та ведення гострого лейкозу.
Тест на вагітність необхідний для уникнення тератогенного впливу спеціального лікування на плід, якщо пацієнтка на ХМЛ є особою фертильного віку.
Дії лікаря
1. Збір анамнестичних даних, в тому числі виявлення В-симптомів.
2. Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом.
3. Для жінок фертильного віку — тест на вагітність, при позитивному результаті обговорити можливості подальшого зберігання вагітності.
4. Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкали Карновського та ECOG (табл. 1).
| Індекс Карновського | Активність, % | Шкала ECOG-ВООЗ | Оцінка |
|---|---|---|---|
| Стан нормальний, скарг немає | 100 | Нормальна активність | – |
| Здатен до нормальної діяльності, незначні симптоми чи ознаки захворювання | 90 | Є симптоми захворювання, але ближче до нормального стану | 1 |
| Нормальна активність із зусиллям | 80 | ||
| Обслуговує себе самостійно, не здатен до нормальної діяльності чи активної роботи | 70 | >50% денного часу проводить не в ліжку, але іноді потребує відпочинку | 2 |
| Часом потребує допомоги, але здатен самостійно задовольняти більшу частину своїх потреб | 60 | ||
| Потребує значної допомоги та медичного обслуговування | 50 | Потребує знаходження в ліжку >50% денного часу | 3 |
| Інвалід, потребує спеціальної допомоги, в тому числі медичної | 40 | ||
| Тяжка інвалідність, показана госпіталізація, але смерть не прогнозується | 30 | Не здатен себе обслуговувати, прикутий до ліжка | 4 |
| Тяжкий пацієнт. Необхідне активне лікування та госпіталізація | 20 | ||
| Пацієнт помирає | 0 |
Верифікація діагнозу
1. Морфологічне дослідження зразків периферичної крові з підрахунком рівня лейкоцитів, диференційованим визначенням їх кількості та рівня тромбоцитів; визначення в загальному аналізі крові кількості гемоглобіну та еритроцитів, а також швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ).
2. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу. Якщо матеріал неналежної якості — повторне отримання аспірату кісткового мозку чи проведення трепанобіопсії кісткового мозку.
3. Каріотипування за допомогою ДЗХ метафазних (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
4. Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) у зразках периферичної крові (можливе використання зразки кісткового мозку) є незамінною складовою для верифікації ХМЛ.
5. FISH інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200 ядер) клітин крові проводиться у разі Ph-негативності для визначення варіантних криптичних транслокацій, або у разі неможливості отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення ДЗХ.
6. З метою уточнення стадії злоякісного новоутворення та обґрунтування плану лікування пацієнта, зміни лінії терапії ІТК та визначення тактики ведення (визначення кандидатів до алоТСК):
6.1. Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом (окрім селезінки).
6.2. Лабораторні дослідження:
а) загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ;
б) біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінамінотрансфераза (АлАТ), аспартатамінотрансфераза (АсАТ), глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій);
в) коагулограма;
г) обстеження на сифіліс, ВІЛ (за згодою);
д) обстеження на гепатит В, С, при позитивних результатах — кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста;
е) загальний аналіз сечі;
ж) кількісну ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 необхідно проводити кожні 6 міс до досягнення великої молекулярної відповіді (ВМВ) (BCR-ABL <0,1%), потім кожні 6 міс терапії ІТК. Кількісна ПЛР у реальному часі кожні 3 міс при терапії ІТК є бажаною, але не обов’язковою. Обов’язковим є інтервал моніторування відповіді на терапію ІТК кожні 6 міс;
з) ДЗХ метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 метафаз) має бути виконане на 3-, 6- і 12-й місяць терапії ІТК, поки не буде досягнута ПЦВ, потім кожні 12 міс. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3-му місяці моніторування рівня відповіді на терапію є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 міс до досягнення ПЦВ, потім кожні 12 міс.
Як тільки досягається ПЦВ, може бути використаний метод FISH на клітинах крові для моніторування відповіді на терапію ІТК. Якщо може бути забезпечений адекватний молекулярний моніторинг за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі, можна обійтися без цитогенетичних тестів (йдеться про ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку та FISH на клітинах крові);
і) визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді (застереження, невдачі, прогресії) на 3-, 6- і 12-му місяці терапії ІТК або в будь-який інший період, коли визначена відсутність відповіді на лікування, фазу акселерації (ФА) або БК. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3-му місяці терапії ІТК є бажаним, але не обов’язковим.
6.3. Інструментальні дослідження:
а) ультразвукове дослідження черевної порожнини (з визначенням розмірів селезінки та печінки) та заочеревинного простору, малого таза — за показаннями;
б) електрокардіографія (ЕКГ).
6.4. Визначення прогностичного індексу ризику пацієнтів із ХМЛ за шкалою Sokal, Euro або EUTOS (табл. 2, 3).
відповідно до рекомендацій ELN і ВООЗ
| Фаза | Критерії |
|---|---|
| Хронічна фаза | Відсутність критеріїв для встановлення ФА або БК |
| ФА | |
| Критерії ELN | – Бласти у крові чи кістковому мозку 15–29%, або бласти та промієлоцити в крові, або кістковому мозку >30%, з бластами <30%
– Базофіли в крові ≥20% – Стійка тромбоцитопенія (<100·109/л), що не є наслідком терапії – КХА/Ph+ внаслідок основних сценаріїв еволюції при лікуванні |
| Критерії ВООЗ | – Бласти в крові чи кістковому мозку 10–19%
– Базофіли в крові ≥20% – Стійка тромбоцитопенія (<100·109/л), що не є наслідком терапії – КХА/Ph+ при лікуванні – Тромбоцитоз (>1000·109/л), що не відповідає на лікування – Збільшення розмірів селезінки і збільшення кількості лейкоцитів, що не відповідають на лікування |
| БК | |
| Критерії ELN | – Бласти в крові чи кістковому мозку ≥30%
– Екстрамедулярне ураження, крім селезінки |
| Критерії ВООЗ | – Бласти в крові чи кістковому мозку ≥20%
– Екстрамедулярне ураження, крім селезінки – Великі викиди чи кластери бластів у біоптатах кісткового мозку |
| Дослідження | Розрахунок | Визначення ризику за розрахунком |
|---|---|---|
| Sokal (Sokal J.E. et al., 1984) | Експ 0,0116 x (вік у роках — 43,4) + 0,0345 x (селезінка — 7,51) + 0,188 x [(кількість тромбоцитів 700) — 0,563] + 0,0887 x (бластні клітини — 2,10) | Низький ризик <0,8; середній ризик 0,8–1,2; високий ризик >1,2 |
| Euro (Hasford J. et al., 1998) | 0,666 (коли вік ≥50 років) + (0,042 x селезінку) + 1,0956 (коли кількість тромбоцитів >1500) x 10L + (0,0584 x бластні клітини) + 0,20399 (коли базофілів >3%) + (0,0413 x еозинофіли) x 100 | Низький ризик ≤780;
середній ризик 781–1480; високий ризик >1480 |
| EUTOS (Hasford J. et al., 2011) | Селезінка x 4 + базофіли x 7 | Низький ризик ≤87;
високий ризик >87 |
7. При підозрі трансформації ХМЛ в гострий лейкоз (фаза БК) додатково проводиться:
7.1. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
7.2. ДЗХ (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку (бажано).
7.3. FISH інтерфазних ядер (з аналізом принаймні 200 ядер) кісткового мозку з пробами на діагностично значущі транслокації, які характерні для гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозу (бажано).
7.4. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
7.5. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого таза із внутрішньовенним (в/в) введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
7.6. Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла чи органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастино-, лапароскопія з прицільною біопсією.
7.7. Люмбальна пункція — при лімфоїдному типі БК та у разі наявності неврологічної симптоматики, та/чи лейкоцитозу понад 100 тис./мкл — при мієлоїдному типі БК.
7.8. Ехокардіографія (ехоКГ) з визначенням систолічної функції серця (табл. 4).
| Дослідження | На момент верифікації | Оцінка відповіді | Моніторування отриманої відповіді |
|---|---|---|---|
| Проведення розгорнутого загального аналізу крові | Так | Один раз на 15 днів до досягнення повної гематологічної відповіді (ПГВ) | Із моменту досягнення ПГВ кожні 3 міс |
| Аспірація кісткового мозку з цитоморфологічним дослідженням | Так | Ні | Ні |
| Диференційне забарвлення хромосом метафазних клітин кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 клітин) | Так | На 3, 6 і 12-му місяці терапії ІТК, поки не буде досягнута ПЦВ | Із моменту визначення ПЦВ кожні 12 міс |
| FISH на клітинах крові | Ні | Ні | Як тільки досягається ПЦВ, може бути використаний метод для моніторування відповіді на терапію за відсутності можливості молекулярного моніторування |
| Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипту методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) у зразках периферичної крові | Так | Ні | Ні |
| Кількісна ПЛР в реальному часі (РК-ПЛР) для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 за міжнародною шкалою | Ні | Кожні 6* міс терапії ІТК до досягнення ВМВ | Як тільки досягнуто ВМВ кожні 6* міс терапії ІТК |
| Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 | За умови верифікації діагнозу в ФА або БК | Ні | За умови застереження, невдачі, прогресії (рецидиву), які визначають на 3-, 6- і 12-му місяці терапії ІТК, або в будь-який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапію, ФА або БК |
Дії лікаря
1. Кількісну ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 бажано проводити кожні 3 міс впродовж терапії ІТК.
2. Типування потенційних кандидатів на проведення алоТСК за системою HLA та їх сиблінгів; при їх відсутності або несумісності — пошук HLA-сумісного неродинного донора.
Потенційними кандидатами на проведення алоТСК є:
- пацієнти в хронічній фазі (ХФ) групи високого ризику за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS;
- пацієнти з додатковими КХА/Ph+;
- пацієнти із T315I-мутацією кіназного домену BCR-ABL1;
- пацієнти з відсутністю відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на іматиніб або нілотиніб як першу лінію терапії;
- неліковані пацієнти, яким лейкемію діагностовано в ФА або БК.
Госпіталізація
До спеціального структурного підрозділу пацієнта із підозрою на ХМЛ направляє лікар загальної практики — сімейний лікар/дільничний терапевт, гематолог, інший лікар-спеціаліст.
Запідозрений діагноз ХМЛ потребує проведення інвазивних діагностичних процедур, спеціального лікування за відсутності протипоказань та моніторингу відповіді на специфічну терапію.
Дії лікаря
Ознайомити пацієнта з переліком можливих діагностичних процедур, очікуваними ризиками, отримати перед госпіталізацією до стаціонару та погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування та на проведення операції і знеболення (форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).
Лікування
Спеціальне лікування ХМЛ полягає в застосуванні хіміо-, імунотерапії в різних комбінаціях залежно від стану пацієнта, фази лейкемічного процесу, певних властивостей клону. АлоТСК залишатиметься важливою для лікування пацієнтів, які не реагують на довгострокову терапію ІТК.
Вибір лікування ХМЛ визначається фазою захворювання, загальним станом пацієнта, додатковими даними, які характеризують певні властивості клону, зокрема точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1, що є одними з факторів, які враховуються під час вибору ІТК за умови невдачі таргетної терапії як першої, так і наступних ліній.
Під час визначення, чи є хворий на ХМЛ потенційним кандидатом для проведення алоТГСК, береться до уваги група ризику, яку визначають за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS, до якої він відноситься, та наявність додаткових КХА/Ph+. Хоча, алоТСК залишатиметься важливою для лікування пацієнтів, які не реагують на довгострокову терапію ІТК.
Оцінка ефективності терапії ХМЛ має бути заснована на визначенні рівня гематологічної, молекулярної та цитогенетичної відповіді.
Дії лікаря
1. Призначити спеціальне лікування та обстеження у процесі лікування.
2. Проведення моніторингу ефективності терапії ІТК за допомогою визначення рівня клінічної, молекулярної та цитогенетичної відповіді:
а) проведення розгорнутого загального аналізу крові 1 раз на 15 днів до досягнення повної гематологічної ремісії, у подальшому кожні 3 міс;
б) РК-ПЛР для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 за міжнародною шкалою бажано проводити кожні 6 міс до досягнення ВМВ, потім кожні 6 міс терапії ІТК. РК-ПЛР кожні 3 міс є бажаною, але не обов’язковою, обов’язковим є інтервал моніторування відповіді на терапію ІТК кожні 6 міс;
в) ДЗХ метафазних клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 клітин) має бути виконане на 3-, 6- і 12-му місяці терапії ІТК, поки не буде досягнута ПЦВ, потім кожні 12 міс. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3-му місяці моніторування рівня відповіді на терапію є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 міс до досягнення ПЦВ, потім кожні 12 міс. Як тільки досягається ПЦВ, може бути використаний метод FISH на клітинах крові. Якщо забезпечено адекватний молекулярний моніторинг, можна не проводити цитогенетичних тестів.
3. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидив)) на 3-, 6- і 12-му місяці терапії або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, ФА або БК. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3-му місяці є бажаним, але не обов’язковим.
4. Виявлення побічних ефектів спеціального протипухлинного лікування, симптоматичне лікування, лікування супутньої патології згідно з відповідними медико-технологічними документами (табл. 5–16).
| Перша лінія:
– іматиніб 400 мг 1 раз на добу (основна опція серед ІТК) або нілотиніб 300 мг 2 рази на добу (додаткова опція серед ІТК); – гідроксисечовина ± інтерферон (ІФН)-α; – монотерапія ІФН-α; – HLA-типування пацієнтів та сиблінгів тільки для пацієнтів у разі базового застереження (високий ризик, КХА/Ph+ за основним сценарієм еволюції) |
| Друга лінія, невдача терапії з іматинібом в дозі 400 мг/добу першої лінії:
– іматиніб 400 мг 2 рази на добу; – нілотиніб 400 мг 2 рази на добу; – гідроксисечовина ± ІФН-α; – монотерапія ІФН-α; – HLA-типування пацієнтів та сиблінгів |
| Друга лінія, невдача терапії з нілотинібом першої лінії:
– алоТСК від HLA-сумісних братів/сестер. Пошук неспорідненого донора стовбурових клітин. Розгляд іншої алоТСК |
| Третя лінія, невдача і/або непереносимість двох ІТК:
– гідроксисечовина ± ІФН-α; – монотерапія ІФН-α; – алоТСК рекомендується для всіх пацієнтів, які підходять для процедури |
| Будь-яка лінія, мутації T315I:
– алоТСК від HLA-сумісних братів/сестер. Пошук нерідного донора стовбурових клітин |
| Токсичність | Рекомендації щодо введення |
|---|---|
| Гематологічна | Хронічна фаза ХМЛ
Абсолютна кількість нейтрофілів <1,0·109/л та/чи тромбоцитів <50,0·109/л. Рекомендовано: відміна іматинібу до відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,5·109/л та/чи тромбоцитів ≥50,0·109/л. Стартова доза іматинібу становить 400 мг/добу. У разі повторного зниження абсолютної кількості нейтрофілів <1,0·109/л та/чи тромбоцитів <50,0·109/л відміна іматинібу до відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,5·109/л та/чи тромбоцитів ≥50,0·109/л, а відновлення терапії іматинібом розпочинати зі стартової дози 300 мг/добу |
| ФА ХМЛ
Абсолютна кількість нейтрофілів <0,5·109/л та/чи тромбоцитів <10,0·109/л. Рекомендовано: редукція дози іматинібу до 400 мг/добу. У разі цитопенії, яка триває більше 2 тиж, рекомендовано знизити дозу іматинібу до 300 мг/добу. У разі цитопенії, яка триває більше 4 тиж, рекомендовано відмінити іматиніб до відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,0·109/л та/чи тромбоцитів ≥20,0·109/л. Стартова доза іматинібу становить 300 мг/добу. Гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор може застосовуватись за умови резистентної нейтропенії. Анемія ІІІ та ІV ступеня. Застосування препаратів стимулювальних еритропоез не рекомендоване |
|
| Негематологічна | Гепатотоксичність
Рівень білірубіну >3 верхніх меж норми (ВМН) або трансамінази >5 ВМН. Рекомендовано: відміна іматинібу до відновлення рівня білірубіну <1,5 ВМН або трансаміназ <2,5 ВМН. Відновлення застосування іматинібу розпочинають зі зниження попередньої дози (розвиток гепатотоксичності при дозі іматинібу 400 мг/добу — відновлення терапії іматинібом із дози 300 мг/добу; розвиток гепатотоксичності при дозі іматинібу 600 мг/добу — відновлення терапії іматинібом з дози 400 мг/добу; розвиток гепатотоксичності при дозі іматинібу 800 мг/добу — відновлення терапії іматинібом з дози 600 мг/добу) |
| Нефротоксичність
Стартова доза іматинібу у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20–39 мг/хв має бути на 50% менша від рекомендованої, в подальшому дозу підвищують до максимально переносимої (доза >400 мг/добу не рекомендована). Застосування дози іматинібу >600 мг/добу у пацієнтів із кліренсом креатиніну 40–59 мг/хв не рекомендоване |
|
| Кардіотоксичність
Затримка рідини (гідроторакс, гідроперикард, асцит, набряки). Рекомендовано: редукція дози до максимально переносимої, застосування діуретиків. Оцінка систолічної функції лівого шлуночка за допомогою ехоКГ |
|
| Судоми
Рекомендовано: застосування препаратів кальцію |
|
| Свербіж шкіри
Рекомендовано: місцеве чи системне застосування стероїдів, редукція дози іматинібу, перерви в його застосуванні |
| Токсичність | Рекомендації щодо введення |
|---|---|
| Гематологічна | Абсолютна кількість нейтрофілів <1,0·109/л та/чи тромбоцитів <50,0·109/л.
Рекомендація: утримуватися від застосування нілотинібу до відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,5·109/л та/чи тромбоцитів ≥50,0·109/л. У разі цитопенії, яка триває менше 2 тиж, рекомендовано відновлення терапії нілотинібом із попередньої дози, яка застосовувалася. У разі цитопенії, яка триває більше 2 тиж, рекомендовано знизити дозу нілотинібу до 400 мг/добу. Гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор може застосовуватися за умови стійкої нейтропенії. Анемія ІІІ та ІV ступеня. Застосування еритропоетинів не рекомендоване |
| Негематологічна | Кардіотоксичність.
Коригована величина інтервалу QT–QTс >480 мкс. Рекомендовано: відміна нілотинібу. Визначення концентрації калію та магнію в сироватці крові пацієнта. За умови порушення рівня калію та магнію в сироватці крові необхідна корекція їх концентрації. При Q–Tс <450 мкс відновлення застосування нілотинібу із поступовим підвищенням дози до попередньої впродовж 2 тиж. При Q–Tс від 450 до 480 мкс необхідне відновлення застосування нілотинібу із поступовим підвищенням дози до 400 мг/добу впродовж 2 тиж. При Q–Tс > 480 мкс при застосуванні нілотинібу в дозі 400 мг/добу — відміна препарату. ЕКГ необхідно проводити приблизно кожні 7 днів після будь-якої корекції дози нилотинібу. Запобігати застосуванню інгібіторів CYP 3A4, які сприяють пролонгації інтервалу Q–T. До початку терапії нілотинібом проводять визначення концентрації калію та магнію в сироватці крові пацієнта. За умови порушення рівня калію та магнію в сироватці крові необхідна корекція їх концентрації |
| Підвищення рівня ліпази або амілази, або білірубіну, або трансаміназ, яке відповідає ≥3-го рівня токсичності.
Рекомендовано: утримуватися від застосування нілотинібу та моніторування ліпази, або амілази сироватки крові, або рівня білірубіну і трансаміназ. Відновити лікування нілотинібом у дозі 400 мг 1 раз на добу, якщо рівень ліпази сироватки крові або амілаза, або білірубіну, або трансаміназ повертається до такого, який відповідає ≤1 рівня токсичності |
|
| Печінкова недостатність (легка, помірна, тяжка) у хворих на ХМЛ у ХФ.
Рекомендовано: початковий режим дозування нілотинібу становить 200 мг 2 рази на добу з подальшою ескалацією дози до 300 мг 2 рази на добу |
|
| Легка та помірна печінкова недостатність у хворих на ХМЛ у ФА.
Рекомендовано: початковий режим дозування нілотинібу становить 300 мг 2 рази на добу з подальшою ескалацією дози до 400 мг 2 рази на добу. Тяжка печінкова недостатність. Рекомендовано: початковий режим дозування нілотинібу становить 200 мг 2 рази на добу з подальшою ескалацією дози до 300 мг 2 рази на добу та в подальшому до 400 мг 2 рази на добу |
|
| Хронічне оклюзійне захворювання артерій.
Рекомендовано: нілотиніб необхідно відмінити пацієнтам із підтвердженим хронічним оклюзійним захворюванням артерій |
| ФА у вперше діагностованих раніше нелікованих ІТК пацієнтів | 400 мг іматинібу 2 рази на добу (основна опція серед ІТК) або
400 мг нілотинібу 2 рази на добу (додаткова опція серед ІТК). Пошук донора стовбурових клітин. Потім рекомендується алоТСК для пацієнтів у ФА, які не досягають оптимальної відповіді. Хіміотерапія може знадобитися до алоТСК, щоб контролювати захворювання |
| БК у вперше діагностованих раніше нелікованих ІТК пацієнтів | 400 мг іматинібу 2 рази на добу.
Пошук донора стовбурових клітин. Потім рекомендується алоТСК для всіх пацієнтів у БК. Хіміотерапія може знадобитися до алоТСК, щоб контролювати захворювання |
| ФА і БК, як прогресування ХФ, у раніше лікованих ІТК пацієнтів | Будь-який з ІТК, який не був використаний до прогресування, потім алоТСК у всіх пацієнтів. Нілотиніб не рекомендовано для терапії пацієнтів у БК. Хіміотерапія часто необхідна, щоб пацієнти мали змогу отримати алоТСК |
| Назва схеми терапії | Склад схеми терапії |
|---|---|
| Іматиніб* | У ХФ
400 мг 1 раз на добу 400 мг 2 рази на добу У ФА 400 мг 2 рази на добу У БК 400 мг 2 рази на добу |
| Нілотиніб | У ХФ
300 мг 2 рази на добу 400 мг 2 рази на добу У ФА 400 мг 2 рази на добу |
| Гідроксисечовина | 20–40 мг/кг маси тіла |
| ІФН-α-2b | 1–3-й день— 3 млн МО/добу, 4–6-й день — 6 млн МО/добу, 7–84-й день — 9 млн МО/добу, у подальшому — підтримка у максимально переносимій дозі |
| Оцінка відповіді | Критерії |
|---|---|
| ПГВ | – відсутність спленомегалії;
– відсутність у результатах аналізу периферичної крові незрілих форм гранулоцитів, таких як мієлоцити, промієлоцити або бласти; – лейкоцити >10 · 109/л; – тромбоцити <450 · 109/л; – базофіли <5% |
| Цитогенетична відповідь | ПЦВ:
– відсутність Ph+-метафаз при проведенні ДЗХ або <1% BCR-ABL1 + інтерфазних ядер, які визначено методом FISH. Часткова цитогенетична відповідь: – 1–35% Ph+-метафаз при проведенні ДЗХ. Мала цитогенетична відповідь: – 36–65% Ph+-метафаз при проведенні ДЗХ. Мінімальна цитогенетична відповідь: – 66–95% Ph+-метафаз при проведенні ДЗХ |
| МВ | ВМВ:
– рівень BCR-ABL1 транскрипту ≤0,1% за міжнародною шкалою. Лейкоз, який не визначається молекулярно (ЛНМ): – BCR-ABL1 транскрипт не визначається за допомогою РК-ПЛР |
| Рецидив | – Будь-які ознаки втрати гематологічної чи цитогенетичної відповіді на терапію
– Збільшення BCR-ABL1 транскрипту на 1 логарифм із втратою ВМВ (результати отримані 2 рази поспіль) |
| На момент встановлення діагнозу | – метод ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку;
– FISH у разі Ph-негативності, визначити варіантні, криптичні транслокації**; – якісна ПЛР (визначення типу транскрипту) |
| Під час лікування ІТК | – РК-ПЛР для визначення рівня транскриптів BCR/ABL1 за міжнародною шкалою необхідно проводити кожні 3* міс до досягнення ВМВ (BCR-ABL1 ≤0,15, або МВ), потім кожні від 3* до 6 міс;
та/чи – ДЗХ метафазних клітини кісткового мозку (принаймні 20 клітин) має бути виконане на 3-*, 6- і 12-му місяці, поки не буде досягнута ПЦВ, потім кожні 12 міс. Як тільки досягається ПЦВ, може бути використаний метод FISH на клітинах крові. Якщо може бути забезпечений адекватний молекулярний моніторинг, можна обійтися без цитогенетичних тестів |
| Невдача, прогресування під час лікування ІТК | – РК-ПЛР, мутаційний аналіз і ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку. Імунофенотипування у БК |
| Застереження під час лікування ІТК | – Молекулярні та цитогенетичні тести необхідно проводити частіше. ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку рекомендується при мієлодисплазії або КХА/Ph– за залученням 7-ї хромосоми |
| Оптимальна відповідь | Застереження | Невдача | |
|---|---|---|---|
| Базовий рівень | Н/д | – Високий ризик, або
– КХА/Ph+, основний сценарій еволюції |
Н/д |
| 3 міс | BCR-ABL1 ≤10%
та/чи Ph+ ≤35% |
BCR-ABL1 >10% та/чи Ph+ 36–95% | Немає ПГВ та/чи Ph+ >95% |
| 6 міс | BCR-ABL1 <1%
та/чи Ph+ 0 |
BCR-ABL1 1–10% та/чи Ph+ 1–35% | BCR-ABL1 >10% та/чи Ph+ >35% |
| 12 міс | BCR-ABL1 ≤0,1% | BCR-ABL1 0,1–1% | BCR-ABL1 >1% та/чи Ph+ >0 |
| Потім і в будь-який час | BCR-ABL1 ≤0,1% | CCA/Ph– (–7 чи 7q–) | Втрата ПГВ
Втрата ПЦВ Підтверджена втрата ВМВ* Мутації КХА/Ph+ |
| Оптимальна відповідь | Застереження | Невдача | |
|---|---|---|---|
| Базовий рівень | Н/д | Немає ПГВ або втрата ПГВ на іматиніб, або недостатня цитогенетична відповідь на ІТК першої лінії, або високий ризик | Н/д |
| 3 міс | BCR-ABL1 ≤10%
та/чи Ph+ <65% |
BCR-ABL1 >10%
та/ Ph+ 65–95% |
Немає ПГВ або Ph+ >95%, або нові мутації |
| 6 міс | BCR-ABL1 ≤10%
та/чи Ph+ <35% |
Ph+ 35–65% | BCR-ABL1 >10% та/чи Ph+ >65%, та/чи нові мутації |
| 12 міс | BCR-ABL1 <1%
та/чи Ph+ 0 |
BCR-ABL1 1–10%
та/чи Ph+ 1–35% |
BCR-ABL1 >10% та/чи Ph+ >35%, та/чи нові мутації |
| Потім і в будь-який час | BCR-ABL1 ≤0,1% | CCA/Ph– (–7 чи 7q–)
або BCR-ABL1 >0,1% |
Втрата ПГВ або втрата ПЦВ, або часткової цитогенетичної відповіді
Нові мутації Підтверджена втрата ВМВ* КХА/Ph+ |
| Рівень відповіді | Рекомендація |
|---|---|
| Оптимальна відповідь | Продовження, специфічної терапії, яка вибрана |
| Невдача | Зміна терапії, яка проводиться |
| Застереження | Оцінка перебігу захворювання та рівень відповіді на специфічну терапію потребують частішого контролю, що дозволяє своєчасно змінити терапію у разі визначення її невдачі |
визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1
| Мутації | Рекомендована терапія |
|---|---|
| T315I | Розглядається алоТСК |
| V299I | Розглядається нілотиніб |
| T315A | Розглядається нілотиніб або іматиніб |
| F317L/V/I/CY | Розглядається нілотиніб |
| Y253H, E255K/V, F359V/C/I | Розглядається алоТСК |
| Інші мутації | Розглядається терапія високими дозами іматинібу (800 мг/доба) чи нілотинібу |
| Побічні явища | Ступінь | |||
|---|---|---|---|---|
| І | ІІ | ІІІ | ІV | |
| Гемоглобін, г/л | <НМН —100 г/л | 80–100 г/л | 65–80 г/л | <65 г/л |
| Лейкоцити, ·109/л | <НМН — 3,0·109 | 2,0–2,9·109 | 1,0–1,9·109 | <1,0·109 |
| Гранулоцити, ·109/л | <НМН — 1,5·109 | 1,0–1,4·109 | 0,5–0,9·109 | <0,5·109 |
| Тромбоцити, ·109/л | <НМН — 75·109 | 50–74·109 | 25–9·109 | <25·109 |
| Білірубін | >ВМН — 1,5·ВМН | >1,5–3,0·ВМН | >3,0—10·ВМН | >10,0·ВМН |
| Лужна фосфатаза | >ВМН — 2,5·ВМН | >2,5–5·ВМН | >5–20,0·ВМН | >20,0·ВМН |
| АсАТ, АлАТ | >ВМН — 2,5·ВМН | >2,5–5,0·ВМН | >5,0—20,0·ВМН | >20,0·ВМН |
| Діарея | 2–3 епізоди випорожнення на добу | 4–6 епізодів на добу, або випорожнення декілька разів уночі | 7–9 епізодів на добу, нетримання, синдром мальадсорбції | 10 разів і більше на добу, кривава діарея, дегідратація, потребує в/в введення рідини |
| Нудота | Вживає помірну кількість їжі | Кількість їжі значно зменшена | Практично не вживає їжі | – |
| Блювання | 1 раз на добу | 2–5 разів на добу | 6–10 разів на добу | >10 разів на добу |
| Мукозит/стоматит | Свербіж, печія, еритема | Еритема, виразки, прийом їжі вільний | Виразки, важко приймати їжу, необхідна тільки рідка їжа | Приймати їжу неможливо. Некроз слизової оболонки |
| Креатинін | >ВМН – 1,5·ВМН | >1,5–3·ВМН | >3–6·ВМН | >6·ВМН |
| Протеїнурія | 0,15—1,0 г/24 год | >1,0—3,5 г/24 год | >3,5 г/24 год | Нефротичний синдром |
| Гіперглікемія | >ВМН — 8,9 ммоль/л | >8,9—13,9 ммоль/л | >13,9–27,8 ммоль/л | >27,8 ммоль/л |
| Гіпоглікемія | <НМН — 3,0 ммоль/л | 3,0—2,2 ммоль/л | 2,2–1,7 ммоль/л | <1,7 ммоль/л |
| Гіпертермія | 38–39 °С | 39–40 °С | >40 °С впродовж ≤24 год | >40 °С впродовж >24 год |
| Алергічні реакції | Почервоніння або висип
Медикаментозна лихоманка >38 °С |
Висип
Почервоніння Кропивниця Задишка Медикаментозна лихоманка >38 °С |
Симптоматичний бронхоспазм з/без кропивниціНабрякГіпотонія |
Анафілактичний шок |
| Волосся | Мінімальна втрата волосся | Помірна гніздова алопеція | Повна алопеція | – |
| Порушення серцевого ритму | Середнє | Виражене | Серйозне | Загроза життю |
| Гіпертензія | Асимптоматична, транзиторна, <24 год >20 мм рт. ст. (діастолічний) або >150/100 мм рт. ст. | Періодична або постійна >24 год >20 мм рт. ст. (діастолічний) або >150/100 мм рт. ст. | Вимагає більше одного лікарського засобу або інтенсивнішої терапії, ніж раніше | Загроза життю |
| Периферичні нейропатії | Парестезії/або зниження сухожильних рефлексів | Тяжкі парестезії, помірна слабкість | Нестерпні парестезії, втрата рухових реакцій | Параліч |
| Синдром лізису пухлини | – | – | Наявний | Загроза життю, необхідна інтенсивна терапія |
| Фебрильна нейтропенія | – | – | Наявна | Загроза життю, необхідна інтенсивна терапія |
| Екстравазація в місці введення | – | Еритема із супутніми симптомами (флебіт, біль, набряк) | Виразка чи некроз тканин. Показане оперативне втручання | Стан загрожує життю, необхідна невідкладна терапія |
| Біль | Слабкий | Помірний | Сильний | Нестерпний, який потребує застосування наркотичних лікарських засобів |
Лікування ХМЛ та оцінка відповіді на лікування
Вибір лікування ХМЛ визначається фазою захворювання, загальним станом пацієнта, а також додатковими даними, які характеризують певні властивості пухлинного клону (мутаційний статус) і організму пацієнта. Оцінки терапевтичної ефективності мають бути засновані на клінічних результатах, але оскільки дані клінічних результатів потребують тривалого часу спостереження, оцінки залежать від так званих ранніх сурогатних маркерів, а саме молекулярної та цитогенетичної відповіді.
Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування
- Стан за шкалою ECOG 4 бали.
- Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь-якої іншої системи тяжкого ступеня.
- Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III–IV ступеня за CTCAE до усунення проявів токсичності.
У першій лінії терапії застосовують іматиніб у дозі 400 мг 1 раз на добу або 300 мг нілотинібу 2 рази на добу. При другій або наступній лінії терапії застосовують іматиніб при стандартному або більш високому дозуванні (400 мг 2 рази на добу) або нілотиніб 400 мг 2 рази на добу.
При переході від одного ІТК до іншого завжди необхідно брати до уваги наявність і тип мутації, побічні ефекти й токсичність попереднього ІТК, а також різні супутні захворювання, які можуть виникнути з різними ІТК. Визначення непереносимості може бути іноді об’єктивним і засновуватися на фактичних даних, але іноді може бути суб’єктивним.
Гідроксисечовина може застосовуватися до початку терапії ІТК, поки діагноз ХМЛ не було підтверджено за допомогою молекулярних та/чи цитогенетичних методів дослідження. У разі неможливості забезпечення пацієнта препаратами ІТК, коли ІТК (іматиніб або нілотиніб) не можуть бути використані, гідроксисечовина та/чи ІФН-α може застосовуватись і після встановлення діагнозу ХМЛ.
У пацієнтів, які раніше не лікувалися, ФА, як вважають, близька до високого ризику ХФ, тому ІТК мають пріоритет. У пацієнтів, які прогресують до ФА або БК під час терапії ІТК, відповідь на будь-яке подальше лікування є слабшою і менш тривалою, тому для всіх пацієнтів, які підходять для процедури, рекомендується алоТСК. Проте у цих пацієнтів не тільки ІТК, але й цитотоксична хіміотерапія може бути необхідною, аби повернути певний ступінь ремісії, щоб дозволити алоТСК. У разі неконтрольованої стійкої БК алоТСК не рекомендується. Усі рекомендації щодо алоТСК передбачають, що пацієнт підходить для цієї процедури.
Лікування хворих із БК ХМЛ
Лікування пацієнтів у фазі БК проводять відповідно до її варіанта (лімфоїдного чи мієлоїдного) за протоколами терапії лімфоїдної чи мієлоїдної гострої лейкемії.
Рівень відповіді на терапію ІТК може бути оцінено чи за допомогою молекулярних тестів, чи лише за допомогою цитогенетичних тестів, залежно від можливостей місцевої лабораторії, але, коли це можливо, рекомендується проведення і цитогенетичних, і молекулярних тестів, поки не буде досягнуто ПЦВ і ВМВ. Потім може бути достатньо РК-ПЛР. Мутаційний аналіз звичайним секвенуванням Сенгера рекомендується у разі прогресування, невдачі й застереження. У разі невдачі, застереження та розвитку мієлодиспластичних ознак (неочікувана лейкопенія, тромбоцитопенія чи анемія), рекомендовано проведення методу ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку.
Визначення є однаковим для пацієнтів у ХФ, ФА та БК і застосовується до терапії другої лінії, коли лікування першої лінії було змінене через непереносимість. Відповідь може бути оцінена за допомогою молекулярного чи цитогенетичного методу, але, коли це можливо, рекомендуються обидва. Порогові значення використані для визначення меж між оптимальним значенням і застереженням, а також між застереженням і невдачею. Оскільки порогові значення піддаються коливанням, у разі цитогенетичних або молекулярних даних, близьких до вказаних значень, рекомендується повторення досліджень. Через 12 міс, якщо досягається ВМВ, відповідь може бути оцінена за допомогою РК-ПЛР кожні 3–6 міс, а цитогенетичні тести потрібні лише у разі відмови чи за неможливості проведення стандартизованого молекулярного тестування, або у разі ознак субоптимальної відповіді чи невдачі лікування. Зверніть увагу, що ВМВ (МВ або краще) є оптимальним для виживаності, але глибша відповідь, ймовірно, буде необхідною для успішного припинення лікування.
Дії лікаря
Типування пацієнтів за системою HLA та їх сиблінгів, за умови відсутності останніх або несумісності, пошук HLA-сумісного неспорідненого донора, якщо є показання до проведення алоТСК та за умови, що типування не проводилося раніше.
АлоТСК залишатиметься важливою для лікування пацієнтів, які не реагують на довгострокову терапію з ІТК. Для пацієнтів у ХФ трансплантація має бути запропонована лише за умови непереносимості або резистентності принаймні до одного із препаратів ІТК другого покоління. Пацієнти мають контролюватися після трансплантації за допомогою РК-ПЛР і отримувати інфузії лімфоцитів донора і/або ІТК, залежно від того, що є більш клінічно відповідним. Пацієнти у БК мають отримувати інтенсивну хіміотерапію з/без ІТК з метою переходу до алоТСК, якщо досягнута друга ХФ. Після алоТСК використовують ІТК як підтримувальну терапію. Умови трансплантації мають бути мієлоаблативними, де це можливо. Пацієнти у ФП повинні бути розглянуті щодо алоТСК, якщо оптимальна відповідь не досягнута з ІТК.
Реабілітація
Реабілітація пацієнтів, які перенесли лікування з приводу ХМЛ, спрямована на позбавлення медичних, соціальних, трудових проблем. Важливою є психосоціальна і трудова реабілітація, яка може бути реалізована як індивідуальна робота із психологом, так і шляхом участі пацієнтів у діяльності волонтерських організацій, асоціацій хворих на ХМЛ.
Виписка з рекомендаціями після госпіталізації
При виписуванні зі стаціонару пацієнту надається виписка з медичної карти стаціонарного хворого встановленої форми, яка містить інформацію про отримане лікування, особливості перебігу захворювання, рекомендації щодо подальшого лікування та спостереження.
Виписка пацієнта планується відповідно до критеріїв:
1. Завершення запланованого обсягу терапії.
2. Відсутність ускладнень терапії, що потребують лікування у стаціонарі.
3. Неможливість продовження спеціальної терапії у зв’язку з розвитком протипоказань.
Дії лікаря
1. Оформити Виписку із медичної карти амбулаторного (стаціонарного) хворого (форма № 027/о).
2. Надати пацієнтам, які отримують терапію ІТК, ІНФ-α, гідроксисечовиною та/чи перенесли лікування БК та алоТСК, інформацію про можливі безпосередні й віддалені побічні ефекти лікування, необхідність моніторування відповіді на терапію, яку здійснюють за допомогою загальноклінічного, цитогенетичного, молекулярно-генетичного дослідження, а також періодичне проведення інших досліджень відповідно до плану диспансеризації.
3. Надати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.
Диспансерне спостереження
У зв’язку з високою небезпекою виникнення невдачі терапії ІТК, прогресії клонального мієлопроліферативного процесу, а саме розвитку ФА, БК, та іншої пухлини, пацієнти з ХМЛ підлягають диспансеризації з плановими оглядами в закладі спеціалізованої допомоги, в якому отримували лікування чи за місцем реєстрації.
Пацієнти з ХМЛ підлягають диспансерному спостереженню пожиттєво.
Обстеження відповідно до плану диспансеризації сприяє ранньому виявленню невдачі терапії ІТК, прогресії клонального мієлопроліферативного процесу, а саме розвитку ФА, БК та/чи іншої пухлини.
Дії лікаря
Забезпечити ведення Реєстраційної карти хворого на злоякісне новоутворення (форма №030-6/о) та відображення в ній заходів із диспансеризації.
Використана література
- Міністерство охорони здоров’я України (2015) Наказ МОЗ України від 02.11.2015 р. № 711 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при хронічному мієлоїдному лейкозі».
