Михайло Лутай, професор, доктор медичних наук, завідувач відділу атеросклерозу і хронічної ішемічної хвороби серця ДУ «Національний науковий центр (ННЦ) «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук (НАМН) України», відкрив засідання доповіддю, присвяченою принципам антиангінальної терапії у пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС). Наказом Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України від 02.03.2016 р. № 152 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при стабільній ішемічній хворобі серця» затверджена адаптована клінічна настанова «Стабільна ішемічна хвороба серця», підготовлена провідними кардіологами України, заснована на засадах доказової медицини (МОЗ України, 2016; Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах «Стабільна ішемічна хвороба серця», 2016). Відповідно до її змісту, мета антиангінальної терапії пацієнтів зі стабільною ІХС — покращення якості життя хворого та запобігання розвитку серцево-судинних ускладнень.
За даними реєстру CLARIFY (The prospeCtive observational LongitudinAl RegIstry oF patients with stable coronary arterY disease) 2013 р., на фоні великої частки пацієнтів зі стабільною ІХС ІІІ функціонального класу (ФК) (36%) рівень проведення реваскуляризаційних втручань в Україні (процедур ангіопластики, стентування коронарних артерій та аортокоронарного шунтування) дуже низький та не відповідає актуальній потребі. Охоплення таких пацієнтів медикаментозною терапією також потребує поліпшення. Досі найчастіше українські лікарі призначали бісопролол — препарат групи блокаторів β-адренорецепторів із найбільшою доказовою базою ефективності — у середній добовій дозі 5,5 мг, рідше — метопролол, середня добова доза якого становила 52 мг. Крім цього, призначаючи препарати цієї групи, лікарі часто забували про наслідки відміни препарату без титрування дози, з чим пов’язано виникнення низки небажаних реакцій, які погіршують якість життя пацієнта.
Окрім блокаторів β-адренорецепторів, до препаратів 1-ї лінії антиангінальної терапії відносять блокатори кальцієвих каналів, які мають зіставну з ними ефективність в контексті підвищення толерантності до фізичного навантаження, проте більш виражено знижують так званий тотальний тягар ішемії за рахунок зменшення кількості безбольових епізодів ішемії міокарда.
Стандартною стартовою терапією при виникненні нападу стенокардії напруження вважають нітрати короткої дії, класичний представник яких — нітрогліцерин — реалізує антиангінальний ефект, виступаючи донатором екзогенного оксиду азоту. В низці експериментальних робіт продемонстровано здатність нітрогліцерину погіршувати ендотеліальну функцію, що, однак, не знайшло підтвердження в клінічних дослідженнях. Ефект від прийому препаратів має дозозалежний характер: при підвищенні дози його дієвість зростає.
При нападі стенокардії напруження, згідно з рекомендаціями, зазначеними в адаптованій клінічній настанові «Стабільна ішемічна хвороба серця», хворому у сидячому положенні необхідно приймати нітрогліцерин у дозі 0,3–0,6 мг кожні 5 хв сублінгвально до припинення нападу або досягнення максимальної дози 1,2 мг протягом 15 хв. Зручнішою альтернативою застосування таблетованої форми препарату є нітрогліцерин у формі спрею, який на ринку України представлений препаратом НІТРО-МІК® («Мікрохім», Україна). До переваг цієї лікарської форми відносять більш швидкий ефект і зручність, проте при ініціальному призначенні лікар має ознайомити пацієнта з методикою застосування для уникнення потрапляння у дихальні шляхи.
Для купірування ангінозного нападу також можна застосовувати препарати ізосорбіду динітрату (ІЗО-МІК™ спрей сублінгвальний дозований, «Мікрохім» Україна), які дозволяють усунути напад стенокардії упродовж 1 год. Довший період дії препарату, зумовлений особливостями фармакокінетики ізосорбіду динітрату та його метаболітів, забезпечує довший ефект, ніж при застосуванні сублінгвальних форм нітрогліцерину.
Відповідно до результатів великого багатоцентрового дослідження, регулярне застосування ізосорбіду динітрату в дозі 40 мг 2 рази на добу вже за кілька років набуває ефективності, яку можна прирівняти до ефективності плацебо. Тому препарати тривалої дії необхідно рекомендувати з урахуванням стереотипної поведінки пацієнта для профілактики ангінозного нападу при інтенсивній фізичній активності. Рутинне застосування нітратів тривалої дії не рекомендоване у зв’язку з високим ризиком розвитку толерантності. Проте повільне вивільнення речовини без формування виражених піків концентрації, характерне для деяких представників пролонгованих форм ізосорбіду динітрату (ДИКОР ЛОНГ, «Мікрохім» Україна), дещо нівелює цей ефект.
Ганна Лисенко, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділу атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», ознайомила присутніх із результатами експериментальних та клінічних досліджень дієвості мельдонію. Досвід його застосування нараховує більше 25 років, за які препарат зарекомендував себе як цілком безпечний. Проте більшість робіт, в яких продемонстрована його ефективність, були експериментальними, а клінічна база обмежена результатами досліджень з вибірками невеликого обсягу.
Препарат блокує окиснення жирних кислот та стимулює використання глюкози для синтезу аденозинтрифосфату, таким чином оптимізуючи енергетичний обмін в клітині. Згідно з результатами експериментальних робіт, його застосування забезпечує збереження нормальної функції м’язових клітин поперечносмугастих і гладких м’язів, позитивно впливає на ендотелій судин, підвищує їх тонус, а також зменшує агрегацію тромбоцитів. Нейропротекторний ефект мельдонію зумовлений його холіноміметичними властивостями, а продемонстрована у низці досліджень здатність стимулювати утилізацію глюкози є підставою для призначення його пацієнтам із цукровим діабетом.
Однією з найбільших клінічних робіт, в якій показано антиішемічний/антиангінальний ефект мельдонію, стало багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження MILSS II (n=278) (Дзерве В., 2010). У результаті застосування мельдонію в дозі 1 г/добу на фоні стандартної терапії у пацієнтів із хронічною ІХС (стабільною стенокардією) достовірно підвищувалася їх толерантність до фізичного навантаження.
За даними дослідження, проведеного на базі відділу атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», в якому брали участь 30 пацієнтів із ІХС (стабільною стенокардією ІІ–ІІІ ФК), застосування мельдонію на фоні стандартної терапії при ІХС сприяло покращенню клінічних характеристик стану хворих. У поточному дослідженні протягом 2 тиж пацієнтам вводили ТРИЗИПІН розчин для ін’єкцій («Мікрохім», Україна) в дозі 500 мг/добу парентерально. Ефективність препарату оцінювали за наявністю достовірних змін клінічних та об’єктивних показників, підвищення толерантності до фізичного навантаження. З урахуванням збільшення тривалості періоду до моменту появи стенокардії та/чи електрокардіографічних ознак ішемії (+136,7 с), а також потужності навантаження при проведенні велоергометрії (+18,8 Вт), у пацієнтів відзначено підвищення толерантності до фізичного навантаження після курсу лікування метаболічним препаратом. Також встановлено 2-кратне зменшення кількості нападів стенокардії і потреби у застосуванні нітрогліцерину. У кожного 5-го учасника реєстрували зниження показника ФК з ІІІ до ІІ, а у 2 (6,7%) хворих — до І. Пацієнти добре переносили терапію, побічних реакцій не зареєстровано.
Професор Юрій Сіренко, завідувач відділу симптоматичних артеріальних гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», окреслив критерії визначення поняття «гіпертонічний криз», його ускладненого та неускладненого варіантів. Говорячи про різницю між неускладненим гіпертонічним кризом та підвищенням артеріального тиску у хворого з артеріальною гіпертензією, а отже, і про відмінності ведення пацієнтів з цією патологією, доповідач підкреслив, що для встановлення діагнозу гіпертонічного кризу обов’язковими є васкулопатії з пошкодженням ендотелію та локальні ураження судин (наприклад, із виникненням лакунарних інсультів і локальної ішемії). Незважаючи на наявність конкретної межі рівня артеріального тиску (240/140 мм рт. ст.), при перевищенні якої можна говорити про розвиток у пацієнта гіпертонічного кризу, важливим моментом встановлення зазначеного діагнозу є фактор так званого робочого тиску: гіпертонічним кризом треба вважати підвищення рівня робочого артеріального тиску на 30–40%. Ускладнений гіпертонічний криз, який потребує спеціальних методів діагностики та лікування, асоційований з ураженням конкретних органів-мішеней: головного мозку, серця, нирок і сітківки ока. Також іншої стратегії ведення потребують вагітні з прееклампсією, еклампсією, пацієнти з кровотечею на фоні підвищеного артеріального тиску в післяопераційний період після аортокоронарного шунтування.
При розвитку неускладненого гіпертонічного кризу госпіталізація пацієнта до стаціонару необов’язкова: допустимий термін зниження рівня артеріального тиску до бажаного — 1 доба. Проблемою застосування деяких препаратів, за словами доповідача, є відсутність зручних для використання лікарських форм, що в ситуації, яка потребує негайного вирішення, може знизити якість надання медичної допомоги.
При ускладненому гіпертонічному кризі хворого госпіталізують і застосовують препарати для купірування нападу парентерально — з метою зниження рівня артеріального тиску протягом 1 год. Винятки становлять розшаровуюча аневризма аорти та післяопераційна кровотеча — стани, за яких пацієнт потребує якнайшвидшого зниження рівня артеріального тиску. При церебральному ішемічному кризі цільовий рівень артеріального тиску становить <220/130 мм рт. ст., при гострій енцефалопатії рекомендовано знижувати тиск на 25% протягом 2 год. За даними тематичного Кокранівського огляду, до препаратів, які ефективно знижують рівень артеріального тиску, належать: нітрати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики, блокатори кальцієвих каналів, блокатори α- та β- адренорецепторів, антагоністи дофамінових рецепторів.
Професор Юрій Рудик, доктор медичних наук, керівник відділу клінічної фармакології та фармакотерапії ДУ «Національний інститут терапії iменi Л.Т. Малої НАМН України» (Харків), поділився з присутніми проміжними результатами клінічного дослідження застосування препарату АЦЕКОР КАРДІО («Мікрохім» Україна) у 150 пацієнтів зі стабільною ІХС ІІ–ІІІ ФК порівняно з референтними препаратами. У дослідженні оцінювали антиагрегантну дію терапії за показниками спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів до та після 4-тижневого курсу лікування, переносимість та можливі побічні ефекти препарату, який проходив тестування, та препаратів порівняння.
У роботі продемонстровано достовірну антиагрегантну дію АЦЕКОР КАРДІО (діюча речовина — ацетилсаліцилова кислота 100 мг), який за своєю ефективністю не поступався референтним препаратам та навіть мав більший вплив на аденозиндифосфат-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно з референтним препаратом ацетилсаліцилової кислоти 75 мг. Препарат гарно переносився пацієнтами, мав кращий профіль гастроентерологічної безпеки порівняно з референтним препаратом, який містить 150 мг ацетилсаліцилової кислоти. Проміжні результати дослідження свідчили про оптимальне співвідношення ефективності та безпеки препарату АЦЕКОР КАРДІО у дозі 100 мг.
Професор Ігор Кузнєцов, доктор біологічних наук, координатор медико-біологічних досліджень, директор ТОВ «Клініко-діагностичний центр «Фармбіотест», ознайомив присутніх з технологічними рішеннями, які компанія «Мікрохім» використовувала при фармацевтичній розробці препаратів для лікування пацієнтів з ІХС з покращеним профілем безпеки та зміненою фармакокінетикою. Так, розроблена компанією технологія виготовлення сублінгвальних таблеток НІТРОГЛІЦЕРИН і НІТРОМАКС методом прямого пресування без зволоження та нагрівання забезпечує більшу стабільність діючої речовини. Виготовлення препаратів здійснюється відповідно до вимог належної виробничої практики (Good Manufacturing Practice — GMP) під контролем якості проміжних продуктів та готових лікарських форм на всіх етапах. Вдале поєднання компонентів препарату НІТРО-МІК® спрей сублінгвальний дозований дозволило досягнути більшої пружності випарів розчинників порівняно з нітрогліцерином і, як наслідок, більш точного дозування нітрогліцерину в кінці строку зберігання порівняно з сублінгвальними таблетками. Технологічні нововведення при розробці ІЗО-МІК™ спрею сублінгвального дозованого дали можливість збільшити абсорбцію ізосорбіду динітрату через слизову оболонку ротової порожнини. Форма спрею за наявності переваг аерозолю не має недоліків, пов’язаних із застосуванням флаконів під підвищеним тиском та використанням пропілентів.
У препараті ДИКОР ЛОНГ кожна мікрогранула — окремий елемент, з якого активний компонент вивільняється з визначеною швидкістю. При розпаді таблетки (капсули) у водному середовищі мікрогранули вивільняються, розподіляються по шлунково-кишковому тракту та поводять себе як окремі дифузійні системи. Профіль розчинення лікарської форми забезпечує сумарний профіль розчинення мікрогранул, який більш стабільний порівняно з монолітними формами. Ефект пролонгації забезпечує плівкова оболонка. Кінетика вивільнення активного компонента з частинки залежить від складу і кількості нанесеного покриття. Змінюючи співвідношення часток з різною кінетикою розчинення, можна управляти сумарним профілем вивільнення активного компонента.
Рішення щодо покриття ядра таблетки АЦЕКОР КАРДІО полімерною плівкою, стійкою до дії нейтрального та кислого середовища, дозволяє таблетці непошкодженою дістатися тонкого кишечнику, де під дією слаболужного середовища полімерна оболонка розчиняється з вивільненням діючої речовини.
Таким чином, формат заходу дозволив виокремити проблемні моменти застосування сучасних препаратів та сформулювати потреби лікаря-практика, які можуть бути задоволені силами українського виробника фармакологічної продукції.
Список використаної літератури
- Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах «Стабільна ішемічна хвороба серця» (2016) (http://www.dec.gov.ua/mtd/_ihs.html).
- Дзерве В. (2010) Эффективность Милдроната® при лечении стенокардии в комбинации со стандартной терапией (http://www.mildronat.ru/ru/mildronat/publikacii/effektivnostj-mildronata-pri-lecenii-stenokardii-dzerve).
- Міністерство охорони здоров’я України (2016) Наказ МОЗ України від 02.03.2016 р. № 152 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при стабільній ішемічній хворобі серця» (http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20160302_0152.html).
Анна Антонюк,
фото автора
