Значение пробиотиков в лечении и профилактике аллергических заболеваний у детей

18 травня 2016
12753
Резюме

УДК 616-053.2+616-056.3+579.864 Клименко Виктория Анатольевна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики педиатрии № 2 Харьковского национального медицинского университета, консультант Харьковского областного детского аллергоцентра Сивопляс-Романова Анна Сергеевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики педиатрии № 2 Харьковского национального медицинского университета Актуальность проблемы аллергических заболеваний у детей Актуальность проблемы аллергических заболеваний (АЗ) обусловлена эпидемиологическим, социальным, экономическим […]

Клименко Виктория Анатольевна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики педиатрии № 2 Харьковского национального медицинского университета, консультант Харьковского областного детского аллергоцентра
Сивопляс-Романова Анна Сергеевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики педиатрии № 2 Харьковского национального медицинского университета

Актуальность проблемы аллергических заболеваний у детей

Актуальность проблемы аллергических заболеваний (АЗ) обусловлена эпидемиологическим, социальным, экономическим и научно-практическим аспектами.

Согласно данным Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, сегодня в мире у >1 биллиона людей диагностируют АЗ. В последние 60 лет их частота возросла настолько, что аллергия приобрела характер эпидемии. По прогнозам, к 2050-му году каждый второй житель планеты будет иметь те или иные проявления аллергии (Akdis C.A., Agache I. (Еds.), 2014) (рис. 1).

Рис. 1
 Атопический марш пациента с аллергией
Атопический марш пациента с аллергией

В Украине распространенность АЗ среди детей, определенная эпидемиологическим методом по программе International Study Asthma and Allergy in Children (ISAAC), составляет: 9,8% — бронхиальная астма (БА), 15,6% — аллергический ринит (АР) и 5,1% — атопический дерматит (АД) (Огнев В.А., 2015).

Проблема аллергии имеет большое социальное значение, поскольку АЗ оказывают существенное влияние на качество жизни пациента и его семьи. К. Паустовский, страдавший БА, так описывал свои ощущения: «Больной бронхиальной астмой ходит в четверть шага, думает в четверть мысли, говорит в четверть голоса и только задыхается в полную силу, без всяких четвертей». Негативное влияние АД на качество жизни пациента превосходит псориаз и сравнимо с таким серьезным заболеванием, как сахарный диабет (Su J.C. et al., 1997).

Лечение пациента с АЗ — тяжелое экономическое бремя как для семьи, так и для общества. Так, стоимость лечения одного ребенка, болеющего АД с легким, среднетяжелым и тяжелым течением, составляет 330; 818 и 1255 дол. США в год соответственно и превышает затраты на лечение детей с инсулинзависимым сахарным диабетом и БА (Su J.C. et al., 1997).

АЗ известны достаточно давно (например, БА описана еще в IV в. до нашей эры, а АД — Яном Баптистом ван Гельмонтом в 1607 г.). Сегодня достигнут значительный прогресс в понимании многих механизмов патогенеза, созданы и успешно применяются эффективные препараты для купирования обострений АЗ. Однако с окончанием курса лечения, с отменой препаратов возвращаются и симптомы аллергии. Можно контролировать заболевание, достичь длительной ремиссии, но не полного выздоровления пациента.

Еще сложнее предупредить развитие АЗ. Из медикаментозных стратегий профилактики доказательства эффективности получены лишь для специ­фической иммунотерапии, показанной только в возрасте старше 3 лет, при некоторых нозологических формах (АР, БА) и для определенных аллергенов (Calde­ron M.A. et al., 2012). Ни один другой класс лекарственных препаратов, применяемых в аллергологии, не назначают с целью первичной профилактики АЗ.

Отметим, что задача профилактики заболеваний является главенствующей еще со времен Н.И. Пирогова, который утверждал, что «будущее принадлежит медицине профилактической». Именно этими аспектами обусловлена научно-практическая значимость проблемы АЗ, а основное направление научного поиска в течение последних десятилетий посвящено изучению и разработке методов профилактики аллергии.

Главенствующая роль лимфоидной ткани кишечника в формировании иммунологической толерантности

Среди направлений профилактики аллергии особое внимание уделяют воздействию на иммунную систему через лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником. Во-первых, пищевые аллергены, проникая через желудочно-­кишечный тракт (ЖКТ), являются первичными для детей при развитии грозного атопического марша; сенсибилизация к бытовым и пыльцевым аллергенам появляется позднее — с 2–3 лет. Во-вторых, слизистая оболочка ЖКТ является самой большой поверхностью, отделяющей внутреннюю среду от внешней. В ЖКТ сосредоточено 70–80% всех иммунных клеток организма, порядка 100 млн нейронов, вырабатывающих различные нейротрансмиттеры, регулирующие не только местный гомеостаз, но и обмен веществ. Не зря некоторые авторы называют нервную систему кишечника вторым мозгом (Goyal R.K., Hirano I., 1996; Furness J.B. et al., 1999; Mayer E.A., 2011; Lyte M., 2013). В-третьих, в онтогенезе вся иммунная система ЖКТ «запрограммирована» на формирование толерантности: она контактирует со многими чужеродными антигенами, содержащимися в пище, c микроорганизмами. На большинство из них формируется нормальный иммунный ответ (толерантность) — аллергия не возникает.

Кишечная иммунная система состоит как из отдельно расположенных иммунных клеток, так и из лимфатических структур (Пейеровы бляшки, изолированные лимфатические фолликулы, мезентериальные лимфоузлы). Инициируют иммунный ответ антигенпрезентирующие клетки, которые представлены дендритными клетками, моноцитами/макрофагами и недавно дифференцированными врожденными лимфоидными клетками (innate lymphoid cells) (Toma­sello E., Bedoui S., 2013). Врожденные лимфоидные клетки происходят из одного лимфоидного предшественника, не запускают иммунологическую память, активируются в раннюю фазу адаптивного иммунного ответа и разделены на три подтипа в зависимости от секретируемых цитокинов: Th1 (интерферон (ИНФ)-γ), Th2 (интерлейкины (ИЛ)-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) и Th17 (ИЛ-17A и ИЛ-22) профили. Одним из главенствующих регулирующих факторов иммунитета, воздействующих на иммунокомпетентные клетки кишечника, является микробиота.

Роль микробиоты кишечника в формировании здоровья человека

Впервые на значение кишечной микрофлоры в формировании здоровья человека обратил внимание еще в начале прош­лого века И.И. Мечников. Будучи директором Института Пастера в Париже, он занимался исследованиями свойств болгарской молочнокислой палочки — Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus. Им выдвинута идея, что молочнокислые бактерии по своей природе очень близки к обитающим в кишечнике человека, поэтому могут легко приживаться там, оказывая противоинфекционное и противотоксическое действие. В своих трудах («Этюды о природе человека», 1903; «Этюды оптимизма», 1904) И.И. Мечников выдвинул новую теорию преждевременного старения человека в результате постепенного самоотравления клеток тканей и органов токсическими продуктами собственного обмена, образующимися в толстом кишечнике при гниении белковых остатков пищи. Для торможения гнилостных процессов в кишечнике он предложил простое средство — лактобактерии, и сам ежедневно употреблял кисломолочные продукты.

До недавнего времени совокупность микроорганизмов, живущих в человеческом организме в норме, оставалась малоизученной. Сегодня благодаря масштабным международным исследованиям, проведенным в рамках Human Microbiome Project и MetaHIT project, удалось составить более полное представление о роли микрофлоры. Человеческое тело содержит триллионы микроорганизмов — их количество превышает число соматических клеток в 10 раз, а масса составляет 1–3% массы тела человека (Human Microbiome Jumpstart Reference Strains Consortium et al., 2010; National Human Genome Research Institute, 2012; MetaHIT Consortium, 2016). Микробы колонизируют не только все поверхности, но и ткани, органы, которые прежде считали стерильными — грудное молоко, плаценту (Martin R. et al., 2010; Gerritsen J. et al., 2011; Aagaard K. et al., 2014). Кишечник заселен наиболее обильно и содержит приблизительно 1 тыс. различных видов бактерий (Parfrey L.W., Knight R., 2012; Lee K.N., Lee O.Y., 2014). Микроорганизмы кишечника представлены преимущественно четырьмя основными таксонометрическими типами: Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria и Actinobacteria. Распределение микробиоты кишечника зависит от участка ЖКТ: в желудке выявляют типы Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes, Proreobacteria и Fusobacteria; в тонком кишечнике — Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes; в толстом — Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria (Marchesi J.R., 2011).

Состав микробной флоры строго индивидуален и уникален: он изменяется со временем, зависит как от генотипа человека, так и от ряда внешних факторов. Даже у однояйцевых близнецов совпадают лишь 50–80% видов бактерий микробиоты кишечника (Parfrey L.W., Knight R., 2012). Многие ученые считают, что практическая возможность определения единого стандарта состава микробиоты кишечника отсутствует (Matamoros S. et al., 2013).

С учетом новых данных сегодня принято оценивать не количество колоний «мифических» бактерий в кале, а определять энтеротип человека. Выделяют три энтеротипа:

  • Bacteroides.
  • Prevotella.
  • Ruminococcus.

Первый энтеротип предполагает превалирование бактерий Bacteroides spp. и Para­bacteroides spp. (к этому энтеротипу принадлежат лакто- и бифидобактерии), второй — Prevotella spp. и Desulfovibrio spp., третий — Blautia spp., Clostridiales spp. и семейства Lachnospiraceae. И разница не только в составе микрофлоры, но в различных метаболических «программированиях» со стороны микробиоты.

Так, для энтеротипа Bacteroides характерна высокая активность ферментации углеводов и белков, повышенная активность ферментов гликолиза и пентозо-фосфатного цикла, а также галактозидазы и протеаз. Для энтеротипа Prevotella характерно деструкция муцина, гликопротеидов слизи. При энтеротипе Ruminococcus также отмечают деструкцию муцина, повышение транспорта углеводов через слизистую оболочку; с этим энтеротипом связано более частое развитие ожирения, но более низкая частота развития рака кишечника вследствие повышенного образования бутановой (масляной) кислоты.

Метаболизм витаминов, ассоциированный с микрофлорой, имеет место при всех энтеротипах, но у лиц с первым и вторым энтеротипом доказан более высокий уровень биосинтеза витаминов (биотина, рибофлавина, пантотената, тиамина и фолатов) в сравнении с таковым у носителей третьего энтеротипа. Разные энтеротипы отражают различия в метаболизме, а также открывают новые возможности лечения заболеваний человека путем коррекции энтеротипа с применением пробио­тиков (Arumugam M. et al., 2011).

Основные функции микробиоты — защитная, метаболическая, детоксикационная, иммунологическая и др. (Shamir R. et al. (Еds.), 2015) (рис. 2).

Рис. 2
 Биологические эффекты пробиотиков
Биологические эффекты пробиотиков

Защитная функция (ограничение колонизации патогенными микроорганизмами) реализуется через механизм конкуренции за пищевые субстраты и рецепторы на эпителии слизистой оболочки ЖКТ, выработку бактериоцинов, стимуляцию выработки секреторного иммуноглобулина А, влияние на структуру и функцию эпителиального барьера, нормализацию моторики ЖКТ. В этом контексте интересны результаты эксперимента на животных, в котором выявлено влияние микрофлоры на функцию бокаловидных клеток: толщина слизистого барьера здорового кишечника вдвое превышала его толщину в кишечнике, лишенном микроорганизмов (Deplancke B., Gaskins H.R., 2001).

Метаболическая функция микрофлоры заключается в ферментации пищевых компонентов, которые не расщепляются в верхних отделах ЖКТ (прежде всего, крахмала и пищевых волокон), с образованием, в том числе, короткоцепочечных жирных кислот (уксусной, молочной, масляной), которые абсорбируются в толстом кишечнике и служат источником энергии для организма — предположительно, они удовлетворяют 10% его потребности в энергии. Определенные микроорганизмы кишечника обеспечивают метаболическое преобразование желчных кислот, что является критическим этапом их гомеостаза. Кроме того, микробиота кишечника синтезирует ряд эссенциальных биологически активных веществ, таких как витамин В12, витамин К и фолаты.

Детоксикационная функция микробиоты реализуется путем нейтрализации экзогенных и эндогенных ядовитых соединений (амины, меркаптаны, фенолы, ксенобиотики, мутагены). Эти токсические продукты и канцерогены в последующем утилизируются в реакциях метаболизма либо выводятся из организма с кишечным содержимым.

Микробиота кишечника выполняет «генетическую» функцию. Нормальная микрофлора имеет огромное количество микробных, плазмидных и хромосомных генов. Микробиота кишечника обеспечивает поддержание стабильности микробных сообществ. Она осуществляет постоянный обмен генетическим материалом между клетками человека, представителями нормальной микрофлоры и патогенными видами, попадающими в ту или иную экологическую нишу (Goodacre R., 2007; Maccaferri S. et al., 2011; Wilmes P. et al., 2015). В результате такого обмена микроорганизмы, составляющие микробиоту, приобретают рецепторы и другие антигены клеток хозяина, что делает их «своими» для иммунной системы и определяет относительную стабильность индигенной флоры каждого человека. В результате такого обмена достигается иммунологическая толерантность микробиоты и организма хозяина (Elson C.O., Alexander K.L., 2015; Sun M. et al., 2015).

Иммунологическая функция микробиоты является ключевой в развитии адаптации иммунной системы и формировании иммунологической толерантности: микробиота регулирует развитие сигнальных систем основных подгрупп лимфоцитов кишечника: В-клеток, Т-хелперов (Тh1 и Тh2), Т-регуля­торов и др. Описанное регулирующее влияние особенно важно для периода новорожденности: у плода преобладают противо­воспалительные цитокины Тh2-профиля, который в здоровом организме под влиянием микробиоты меняется на Тh1-профиль.

Также представляют интерес работы, подтверждающие влияние микробиоты кишечника на психическое здоровье, настроение, наличие депрессии (Bis­choff S.C., 2011; Lyte M., 2013).

Роль микробиоты кишечника в формировании иммунологической толерантности (профилактика аллергии)

Идея о связи микробиоты и аллергии возникла после того, как в ряде исследований было показано наличие существенных отличий биоценоза кишечника (в особенности — содержания различных видов бифидобактерий) у детей с аллергией в сравнении со здоровыми детьми (Haarman M., Knol J., 2005; Penders J. et al., 2007). Некоторые клинические наблюдения выявили эффективность применения пробиотиков при АД. Накопление данных о позитивном клиническом эффекте пробиотиков обусловило необходимость решения вопроса с позиций доказательной медицины.

Проведен ряд метаанализов, тематических систематических обзоров, результаты которых позволили сформулировать валидные рекомендации. Один из последних обзоров выполнен N. Foolad, A.W. Armstrong в 2014 г. В нем проанализированы ведущие базы данных медицинских исследований: MEDLINE, LILACS, Cochrane Central Register of Controlled Trials за период 01.01.1946–25.06.2013 гг. Отобраны 13 исследований, соответствующих критериям поиска, которые включали данные 3023 детей. Сделан вывод, что пробиотики оказывают положительный эффект в отношении профилактики и лечения АД у детей раннего возраста, однако необходимы дополнительные длительные исследования, которые позволят оценить отдаленные результаты их применения.

Считается, что комбинация пробиотиков и пребиотиков может иметь синергичный эффект. Проблеме профилактики и лечения АД с применением синбиотиков (комбинации пробиотиков и пребиотиков) посвящен метаанализ Y.S. Chang и соавторов (2016), в ходе которого проанализированы ведущие базы данных медицинских исследований: PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CAB Abstracts Archive с момента их создания до октября 2015 г. Из 257 первоначально отобранных исследований только 8 соответствовали критериям включения: 6 исследований посвящены оценке эффективности синбио­тиков в лечении (n=369, возраст 0–14 лет) и 2 — профилактике (n=1320, возраст 0–6 мес) АД у детей. Выявлено достоверное улучшение течения АД при лечении синбиотиками на протяжении 8 нед — индекс SCORAD снизился на 6,56 (95% доверительный интервал (ДИ) –11,43… –1,68; р=0,008). В контексте профилактики не выявлено достоверного снижения риска развития АД у детей, получавших синбиотики, в сравнении с плацебо: относительный риск (ОР) 0,44 (95% ДИ 0,11–1,83; р=0,26).

Наиболее полно и доказательно профилактические стратегии применения пробиотиков в отношении АЗ отражены в документах Всемирной организации аллергологов (World Allergy Organization — WAO), эксперты которой изучали этот вопрос начиная с 2012 г. (Fiocchi A. et al., 2012). Отмечены существенные отличия микрофлоры кишечника у детей с аллергией и здоровых (Haarman M., Knol J., 2005). Клинические данные о более частом развитии аллергии у детей, рожденных путем кесарева сечения, также были объяснены измененным паттерном микробиоты с учетом нарушенной колонизации кишечника (Fallani M. et al., 2010). В эксперименте M.C. Noverr и соавторов (2005) изучено значение микробиоты кишечника в формировании аллергии: исследователи доказали, что у трансгенных мышей с измененной микрофлорой кишечника развивается аллергическое воспаление дыхательных путей в отсутствие первичной системной сенсибилизации. Также в научных исследованиях продемонстрировано влияние нарушений микрофлоры кишечника на формирование иммунологической толерантности, доказано влияние микробиоты на Т-регу­ляторы с повышением продукции ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста-β (McLou­ghlin R.M., Mills K.H., 2011). Таким образом, с учетом данных клинических и экспериментальных исследований WAO признана важная роль микрофлоры кишечника в формировании аллергии. На смену общеизвестной гигиенической гипотезе, выдвинутой Д. Страчаном в 1989 г. и базировавшейся на эпидемиологических данных о низкой частоте развития аллергии в семьях фермеров и при наличии старших сиблингов, пришла «микробиотическая гипотеза» («microflora hypothesis») А. Волда (Stra­chan D.P., 1989; Wold A.E., 1998; No­verr M.C., Huffnagle G.B., 2005; Shrei­ner A. et al., 2008).

Повторно эксперты WAO рассмотрели проблему применения пробиотиков при АЗ в 2015 г. В новом программном документе WAO «Руководство по профилактике аллергических заболеваний: пробиотики» проанализированы данные обзоров и исследований по проблеме до ноября 2014 г. включительно (Fiocchi A. et al., 2015). Для оценки силы рекомендаций использовали традиционную систему GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Отмечена целесо­образность применения пробиотиков для профилактики АД у:

  • беременных при риске рождения ребенка с аллергией;
  • кормящих грудью при высоком риске развития аллергии у ребенка;
  • младенцев с высоким риском развития аллергии (у которых родители или сиб­линги имели АЗ — в этом случае риск АЗ составляет 20–30% в отличие от общей распространенности в популяции — до 10%) (Arshad S.H. et al., 2005).

Проблеме профилактики АЗ путем применения пробиотиков беременными посвящено 8 систематических обзоров, включающих 21 рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) (Fiocchi A. et al., 2015). Установлено, что риск развития АД снижался у детей, чьи матери получали пробиотик, в сравнении с плацебо (ОР 0,72; 95% ДИ 0,61–0,85). Среди детей, чьи матери получали пробиотики, отличий в частоте развития БА (ОР 0,93; 95% ДИ 0,76–1,15), пищевой аллергии (ОР 1,49; 95% ДИ 0,58–3,81), АР (ОР 0,86; 95% ДИ 0,44–1,7) и АЗ суммарно (ОР 0,93; 95% ДИ 0,8–1,08) не выявлено.

Из 13 РКИ, касающихся применения пробиотиков у беременных, в 12 исследованиях женщины получали пробиотик еще в период беременности и далее продолжали в период кормления грудью. Только одно исследование было непосредственно посвящено изучаемой проблеме (Ortiz-Andrellucchi A. et al., 2008). Выявлено достоверное снижение частоты АД у детей на естественном вскармливании, матери которых получали пробиотики (ОР 0,61; 95% ДИ 0,50–0,64) (Fiocchi A. et al., 2015). При этом риск развития БА (ОР 1,05; 95% ДИ 0,59–1,87), пищевой аллергии (ОР 1,7; 95% ДИ 0,58–4,96), АР (ОР 0,86; 95% ДИ 0,21–3,47), суммарно АЗ (ОР 1,02; 95% ДИ 0,71–1,46) не отличался в основной и контрольной группах.

Все 5 систематических обзоров, касающихся применения пробиотиков у младенцев с высоким риском аллергии, связаны с развитием АД. Дополнительно выявлены 23 РКИ (период наблюдения 4–36 мес), по которым проведен систематический обзор с учетом заданных параметров. Установлено снижение риска развития АД у детей на фоне приема пробиотиков (ОР 0,81; 95% ДИ 0,70–0,94). Однако применение пробиотиков не влияло на риск развития БА (ОР 0,98; 95% ДИ 0,78–1,23), пищевой аллергии (ОР 0,9; 95% ДИ 0,57–1,41), АР (ОР 0,83; 95% ДИ 0,39–1,79); АЗ (ОР 0,97; 95% ДИ 0,85–1,12) (Fiocchi A. et al., 2015).

Таким образом, экспертами WAO отмечена польза приема пробиотиков с целью профилактики АД, хотя рекомендации носят условный характер, а сила доказательств — низкая. Это объяснимо различиями в методологических походах научных работ и тем, что в различных исследованиях применяли различные штаммы микроорганизмов.

Доказано, что не все пробиотики одинаковы — многие из них не только неэффективны, но и могут вызывать серьезные побочные реакции (повышение сенсибилизации, абсцесс печени, эндокардит, бактериемия, вызванные пробиотиками при их применении у недоношенных и иммуноскомпрометированных пациентов) (Boyle R.J. et al., 2006).

Свойства пробиотиков строго штаммоспецифичны, а с учетом многообразия микробиоты и различий в механизмах действия микроорганизмов, их эффективности, актуальным становится вопрос выбора наиболее оптимального пробиотика. Микроорганизмы, входящие в его состав, должны иметь высокую устойчивость к действию соляной кислоты и желчи, способность выживать при транзите через ЖКТ и быстро колонизировать кишечник, доказанные эффективность (не только в эксперименте, но и в РКИ) и безопасность (отсутствие возможности передачи антибиотикоустойчивых генов). Идентификация штамма должна быть подтверждена фенотипическими и генотипическими тестами, штамм должен сохраняться в коллекции культур сертифицированного учреждения. Кроме того важно существование достоверных данных клинических исследований, подтверждающих эффективность штаммов при АЗ.

Одними из немногих пробиотиков, соответствующих этим критериям, являются Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®) и Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Каждая из этих бактерий по-своему уникальна. LGG (рис. 3) сегодня является самой изученной бактерией в мире — ей посвящено около 800 пуб­ликаций, подтверждающих эффективность и безопасность. Эта бактерия открыта еще в 1980-е годы — выделена из кишечника человека американскими учеными Шервудом Горбачем и Барри Голденом (аббревиатура GG в названии лактобациллы — первые буквы их фамилий). Ученые считали эту бактерию идеальной не только потому, что она абсолютно безопасна, но и благодаря ее уникальному строению — наличию ворсинок, которые облегчают адгезию к стенкам кишечника и улучшают выживаемость LGG в кишечнике. BB-12® получила статус QPS (Qualified Presumption of Safety) в Европе и GRAS (Generally Regarded As Safe) как абсолютно безопасный пробиотик в США.

Рис. 3
 LGG
LGG

Эффективность пробиотиков BB-12® и LGG в профилактике АЗ у детей

В РКИ С.К. Dotterud и соавторов (2010) изучена эффективность пробиотика, содержащего BB-12®, Lactobacillus acidophilus (LA-5) и LGG для профилактики АЗ. 415 беременных рандомизировали на две группы: участницы основной получали молоко с пробиотиками, начиная с 36-й недели беременности до 3 мес после родов при условии грудного вскармливания, контрольной — плацебо. В дальнейшем 138 детей матерей основной и 140 — контрольной групп обследованы в возрасте 2 лет с оценкой сенсибилизации и наличия АД, БА, АР. Установлено достоверное снижение риска развития АД у детей основной группы (ОР 0,51; 95% ДИ 0,30–0,87; р=0,013), что подтвердило эффективность пробиотика в отношении профилактики АД у детей раннего возраста. Достоверной разницы в частоте развития БА (р=0,437) и атопической сенсибилизации (р=0,254) не выявлено.

Большой интерес представляют двойные-слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования M. Kalliomäki и соавторов, в которых прослежено долговременное (на протяжении 7 лет) влияние употребления в младенчестве пробиотика LGG на развитие АД, БА и АР. Беременные с отягощенной по аллергии наследственностью (n=159) за 4 нед до предполагаемых родов принимали пробиотик LGG (основная группа, n=77) или плацебо (контрольная группа, n=82). На протяжении 6 мес после родов матери продолжали принимать пробиотик, при этом кормя ребенка грудным молоком, либо давали его младенцу (при искусственном вскармливании). Через 2 года исследование завершили 132 ребенка: 64 — основной и 68 — контрольной групп. Установлено, что частота АД в основной группе была в 2 раза ниже, чем в плацебо — 23 и 46% соответственно (р=0,008). Профилактический эффект не зависел от способа введения пробиотика (получала мать или ребенок; ребенок получал с молоком или водой) (Kalliomäki M. et al., 2001).

Эти же дети были привлечены в исследование в возрасте 4 лет — обследование прошли 53 из 64 детей основной группы и 54 из 68 пациентов группы контроля. Помимо изучения частоты развития АД, БА, АР проводили прик-тесты к основным аллергенам, пероральную двойную слепую плацебо-контролируемую провокационную пробу (при подозрении на аллергию к белкам коровьего молока). Для выявления воспаления в дыхательных путях исследовали уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (детей с БА, применяющих ингаляционные глюкокортикоиды, и с острыми респираторными заболеваниями исключали, поскольку в этих случаях изменяется уровень оксида азота). Доказано наличие профилактического эффекта в отношении развития АД — он развился у 14 из 53 пациентов основной группы и у 25 из 54 детей группы контроля (ОР 0,57; 95% ДИ 0,33–0,97). Различия в частоте развития АР (р=0,15), БА (р=0,30), сенсибилизации по данным кожных прик-тестов (р=0,80), результатов провокационных проб с молоком (р=0,17) в основной и контрольной группах не выявлены. Однако при анализе уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе установлено достоверное повышение кон­центрации в группе плацебо (среднее значение — 14,5 ppb; 95% ДИ 12,0–17,1) в сравнении с группой пробиотика (10,8 ppb; 95% ДИ 8,6–13,0; р=0,03). Авторы объясняют это гиподиагностикой субклинических проявлений респираторной аллергии (Kalliomäki M. et al., 2003).

Спустя 7 лет исследование завершили 62 участника основной и 53 — контрольной групп. Установлено, что в возрасте 7 лет у детей, получавших в младенчестве пробиотик LGG, риск развития АД достоверно ниже, чем в группе плацебо: 42,6 и 66,1% соответственно (ОР 0,58; 95% ДИ 0,35–0,94; р=0,027). Разницы в частоте развития БА, АР, атопической сенсибилизации не выявлено. Таким образом, прием пробиотика LGGперинатально и в течение первых 6 мес оказывает профилактический эффект в отношении АД у детей в возрасте <7 лет (Kalliomäki M. et al., 2007) (рис. 4).

Рис. 4
 Частота развития АД у детей в возрасте 2; 4 и 7 лет, получавших пробиотик LGG (
Частота развития АД у детей в возрасте 2; 4 и 7 лет, получавших пробиотик LGG (Kalliomäki M. et al., 2001; 2003; 2007)

Влияние пробиотиков на другие АЗ требует дальнейших исследований.

Эффективность пробиотиков BB-12® и LGG в лечении АД у детей

В отношении обсуждаемых штаммов существуют доказательства не только профилактического, но и положительного терапевтического эффекта. Так, в РКИ M. Viljanen (2005) выявлен положительный эффект от применения пробиотика с LGG в контексте кожных проявлений пищевой аллергии у детей. В исследовании приняли участие 230 детей в возрасте до 1 года (средний возраст — 6,4 мес), которые в дополнение к элиминационной и местной терапии получали пробиотики LGG, смесь четырех пробиотиков или плацебо в течение 4 нед. Несмотря на сложность оценки эффективности пробиотиков на фоне применения местной терапии, выявлено достоверное положительное действие от применения пробиотика LGG при IgE-ассоциированном АД в лечении обострений средней и тяжелой степени по сравнению с группой плацебо. Положительное влияние проявлялось не вначале или сразу после окончания терапии, а спустя 4 нед после завершения лечения. Кроме того, комбинация пробиотиков оказывала меньший эффект по сравнению с применением только пробиотика LGG, что еще раз подтверждает необходимость применения пробиотика с учетом доказанных штаммоспецифических свойств.

Эффективность пробиотиков в лечении АД также изучена в РКИ Е. Isolauri и соавторов (2003). Под наблюдением находились 27 детей грудного возраста (средний возраст — 4,6 мес), у которых АД появился в период грудного вскармливания. Все дети переведены на кормление смесью с экстенсивным гидролизом белка. В основной группе младенцы дополнительно получали пробиотики, содержащие штаммы BB-12® или LGG. Эффективность терапии оценивали через 2 мес по динамике индекса SCORAD, содержанию СD4-лимфоцитов в плазме крови и эозинофильного протеина Х в моче. У детей основной группы отмечено существенное улучшение индекса SCORAD как при приеме пробиотика с BB-12®, так и с LGG в сравнении с плацебо. Медиана (интерквартильный интервал) составила: 0 (0–3,8) — для BB-12®, 1 (0,1–8,7) — для LGG в сравнении с 13,4 (4,5–18,2) группы контроля. Клиническое улучшение сопровождалось положительными изменениями параклинических критериев (рис. 5).

Рис. 5
 Эффективность применения пробиотиков BB-12
Эффективность применения пробиотиков BB-12® и LGG при обострении АД (Isolauri Е. et al., 2003)

В настоящее время в Украине существует возможность использования комплексов пробиотиков и пребиотиков с высокой клинической эффективностью и безопасностью — Ацидолак и Ацидолак беби.

Ацидолак содержит LGG (100 · 109 КОЕ/г = 4 млрд в 1 саше), а также пребиотики (фруктоолигосахариды), которые создают среду для нормальной жизнедеятельности бактерий и колонизации ими кишечника. Ацидолак не содержит лактозы, глютена, сахарозы и белка коровьего молока, выпускается в удобной для применения форме (саше по 3,0 г). Комплекс показан к использованию у детей в возрасте от 1 года и взрослых.

Ацидолак беби содержит BB-12® (4 млрд в 1 саше) и пребиотики — фруктоолигосахариды. Добавка не содержит сахарозы и глютена, имеет удобную для использования у детей форму (саше по 1,5 г) без цвета и запаха. Продукт рекомендован для использования у детей в возрасте от 1 мес.

Выводы

1. В решении проблемы АЗ главенствующую роль играет первичная профилактика.

2. Длительный прием пробиотических препаратов детьми раннего возраста оказывает профилактический эффект в отношении развития АД.

3. Применение пробиотиков повышает эффективность лечения при АД.

4. При выборе пробиотика необходимо учитывать научные данные об иммуномодулирующем эффекте, эффективности и безопасности. Пробиотики ВВ-12® и LGG — аргументированный выбор для профилактики и лечения АД.

Список использованной литературы

      • Огнев В.А. (2015) Эпидемиология астмы и аллергии у детей: монография. «Щедра садиба плюс», Харьков, 336 с.
      • Aagaard K., Ma J., Antony K.M. et al. (2014) The placenta harbors a unique microbiome. Sci. Transl. Med., 6(237): 237ra65.
      • Akdis C.A., Agache I. (Eds.) (2014) Global Atlas of Allergy. Published by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 390 p.
      • Arshad S.H., Kurukulaaratchy R.J., Fenn M., Matthews S. (2005) Early life risk factors for current wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age. Chest, 127(2): 502–508.
      • Arumugam M., Raes J., Pelletier E. et al. (2011) Enterotypes of the human gut microbiome. Nature, 473(7346): 174–180.
      • Bischoff S.C. (2011) «Gut health»: a new objective in medicine? BMC Med., 9: 24.
      • Boyle R.J., Robins-Browne R.M., Tang M.L. (2006) Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am. J. Clin. Nutr., 83(6): 1256–1264.
      • Calderon M.A., Demoly P., Gerth van Wijk R. et al. (2012) EAACI: A European Declaration on Immunotherapy. Designing the future of allergen specific immunotherapy. Clin. Transl. Allergy, 2(1): 20.
      • Chang Y.S., Trivedi M.K., Jha A. et al. (2016) Synbiotics for Prevention and Treatment of Atopic Dermatitis: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Pediatr., 170(3): 236–242.
      • Deplancke B., Gaskins H.R. (2001) Microbial modulation of innate defense: goblet cells and the intestinal mucus layer. Am. J. Clin. Nutr., 73(6): 1131S–1141S.
      • Dotterud C.K., Storrø O., Johnsen R., Oien T. (2010) Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br. J. Dermatol., 163(3): 616–623.
      • Elson C.O., Alexander K.L. (2015) Host-microbiota interactions in the intestine. Dig. Dis., 33(2): 131–136.
      • Fallani M., Young D., Scott J. et al.; Other Members of the INFABIO Team (2010) Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 51(1): 77–84.
      • Fiocchi A., Burks W., Bahna S.L. et al.; WAO Special Committee on Food Allergy and Nutrition (2012) Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (CUPPA): A World Allergy Organization Position Paper. World Allergy Organ J., 5(11): 148–167.
      • Fiocchi A., Pawankar R., Cuello-Garcia C. et al. (2015) World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ. J., 8(1): 4.
      • Foolad N., Armstrong A.W. (2014) Prebiotics and probiotics: the prevention and reduction in severity of atopic dermatitis in children. Benef. Microbes, 5(2): 151–160.
      • Furness J.B., Kunze W.A., Clerc N. (1999) Nutrient tasting and signaling mechanisms in the gut. II. The intestine as a sensory organ: neural, endocrine, and immune responses. Am. J. Physiol., 277(5 Pt 1): G922–G928.
      • Gerritsen J., Smidt H., Rijkers G.T., de Vos W.M. (2011) Intestinal microbiota in human health and disease: the impact of probiotics. Genes Nutr., 6(3): 209–240.
      • Goodacre R. (2007) Metabolomics of a superorganism. J. Nutr., 137(1 Suppl.): 259S–266S.
      • Goyal R.K., Hirano I. (1996) The enteric nervous system. N. Engl. J. Med., 334(17): 1106–1115.
      • Haarman M., Knol J. (2005) Quantitative real-time PCR assays to identify and quantify fecal Bifidobacterium species in infants receiving a prebiotic infant formula. Appl. Environ. Microbiol., 71(5): 2318–2324.
      • Human Microbiome Jumpstart Reference Strains Consortium, Nelson K.E., Weinstock G.M. et al. (2010) A catalog of reference genomes from the human microbiome. Science, 328(5981): 994–999.
      • Isolauri E., Arvola T., Sütas Y. et al. (2003) Probiotics in the management of atopic eczema. Clin. Exp. Allergy, 30(11): 1604–1610.
      • Kalliomäki M., Salminen S., Arvilommi H. et al. (2001) Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 357(9262): 1076–1079.
      • Kalliomäki M., Salminen S., Poussa T. et al. (2003) Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 361(9372): 1869–1871.
      • Kalliomäki M., Salminen S., Poussa T., Isolauri E. (2007) Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 119(4): 1019–1021.
      • Lee K.N., Lee O.Y. (2014) Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol., 20(27): 8886–8897.
      • Lyte M. (2013) Microbial endocrinology in the microbiome-gut-brain axis: how bacterial production and utilization of neurochemicals influence behavior. PLoS Pathog., 9(11): e1003726.
      • Maccaferri S., Biagi E., Brigidi P. (2011) Metagenomics: key to human gut microbiota. Dig. Dis., 29(6): 525–530.
      • Marchesi J.R. (2011) Human distal gut microbiome. Environ. Microbiol., 13(12): 3088–3102.
      • Martin R., Nauta A.J., Ben Amor K. et al. (2010) Early life: gut microbiota and immune development in infancy. Benef. Microbes., 1(4): 367–382.
      • Matamoros S., Gras-Leguen C., Le Vacon F. et al. (2013) Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. Trends Microbiol., 21(4): 167–173.
      • Mayer E.A. (2011) Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat. Rev. Neurosci., 12(8): 453–466.
      • McLoughlin R.M., Mills K.H. (2011) Influence of gastrointestinal commensal bacteria on the immune responses that mediate allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 127(5): 1097–1107.
      • MetaHIT Consortium (2016) MetaHIT Consortium (Metagenomics of the Human Intestinal Tract consortium) (http://www.sanger.ac.uk/resources/downloads/bacteria/metahit/).
      • National Human Genome Research Institute (2012) NIH Human Microbiome Project Defines Normal Bacterial Makeup of the Body. Science Newsline Medicine, June 13 (http://www.sciencenewsline.com/news/2012061318390049.html).
      • Noverr M.C., Falkowski N.R., McDonald R.A. et al. (2005) Development of allergic airway disease in mice following antibiotic therapy and fungal microbiota increase: role of host genetics, antigen, and interleukin-13. Infect. Immun., 73(1): 30–38.
      • Noverr M.C., Huffnagle G.B. (2005) The «microflora hypothesis» of allergic diseases. Clin. Exp. Allergy, 35(12): 1511–1520.
      • Ortiz-Andrellucchi A., Sánchez-Villegas A., Rodríguez-Gallego C. et al. (2008) Immunomodulatory effects of the intake of fermented milk with Lactobacillus casei DN114001 in lactating mothers and their children. Br. J. Nutr., 100(4): 834–845.
      • Parfrey L.W., Knight R. (2012) Spatial and temporal variability of the human microbiota. Clin. Microbiol. Infect., 18 Suppl 4: 8–11.
      • Parfrey L.W., Knight R. (2012) Spatial and temporal variability of the human microbiota. Clin. Microbiol. Infect., 18 Suppl 4:8-11.
      • Penders J., Thijs C., van den Brandt P.A. et al. (2007) Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut, 56(5): 661–667.
      • Shamir R., van Elburg R., Dupont C., Knol J. (Eds.) (2015) Gut Health in Early Life: Significance of the Gut Microbiota and Nutrition for Development and Future Health. John Wiley and Sons Ltd, Chichester, 84 p.
      • Shreiner A., Huffnagle G.B., Noverr M.C. (2008) The «Microflora Hypothesis» of allergic disease. Adv. Exp. Med. Biol., 635: 113–34.
      • Strachan D.P. (1989) Hay fever, hygiene, and household size. BMJ, 299(6710): 1259–1260.
      • Su J.C., Kemp A.S., Varigos G.A., Nolan T.M. (1997) Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch. Dis. Child., 76(2): 159–162.
      • Sun M., He C., Cong Y., Liu Z. (2015) Regulatory immune cells in regulation of intestinal inflammatory response to microbiota. Mucosal Immunol., 8(5): 969–978.
      • Tomasello E., Bedoui S. (2013) Intestinal innate immune cells in gut homeostasis and immunosurveillance. Immunol. Cell Biol., 91(3): 201–203.
      • Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T. et al. (2005) Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial. Allergy, 60(4): 494–500.
      • Wilmes P., Heintz-Buschart A., Bond P.L. (2015) A decade of metaproteomics: where we stand and what the future holds. Proteomics, 15(20): 3409–3417.
      • Wold A.E. (1998) The hygiene hypothesis revised: is the rising frequency of allergy due to changes in the intestinal flora? Allergy, 53(46 Suppl.): 20–25.

Получено 04.05.2016

Пройти тест