Медикаментозна алергія (МА) — патологічна реакція на лікарські засоби, в основі якої лежать імунологічні механізми. На сьогодні в Україні відсутня спеціальна система реєстрації саме МА, відповідно — відсутня точна інформація щодо кількості реакцій гіперчутливості до лікарських засобів (ЛЗ), а також типів реакцій та їх наслідків. Крім того, відсутні дані про ефективність їх лікування як на госпітальному, так і на амбулаторних етапах. Слід відзначити, що в Україні також здійснюється і безрецептурний відпуск ЛЗ. При цьому останнім часом привертає увагу зростання кількості МА і в розвинених країнах світу.
Серед факторів ризику особливе значення надається впливу вірусних інфекцій, а також ряду патологічних станів (легеневий кістофіброз), які можуть впливати на прояв алергічної реакції, що необхідно враховувати у клінічній практиці. Важлива роль відведена також ацетилсаліциловій кислоті та інгібіторам ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), які сьогодні застосовують у пацієнтів кардіологічного профілю.
Клінічні прояви МА розглядаються лікарями-алергологами, лікарями-алергологами дитячими та лікарями інших спеціальностей стосовно імунологічних механізмів як з позиції необхідності розуміння (встановлення типу реакції гіперчутливості за клінічними проявами, що визначає як діагностичну, так і лікувальну тактику), так і необхідності введення в клінічну практику простих, але ефективних критеріїв діагностики алергічних реакцій на ЛЗ з боку шкіри та дихальних шляхів, системних проявів (які дозволяють визначити тип імунологічної реакції), а також допоміжних лабораторних даних in vitro.
Діагностика
Детально зібраний анамнез є важливим першим кроком на шляху до точної діагностики медикаментозно-індукованої реакції. Він має включати відомості про ЛЗ (доза, спосіб і терміни введення) разом із природою/характеристикою, часом початку, особливостями розвитку (прогресії) та зникнення симптомів.
Етап формування підозри на медикаментозну алергію
Роль антигену (АГ) при МА можуть виконувати практично будь-які ЛЗ, але серед них є ЛЗ із більш і менш вираженими сенсибілізивними властивостями. За даними літератури і нашими власними даними найчастіше МА спричиняють:
- антибіотики (серед них переважають бета-лактамні) — 40–50%;
- сульфаніламіди (до 40%);
- анальгетики (до 26%);
- місцеві анестетики;
- препарати, які містять йод і бром;
- вакцини;
- сироватки;
- препарати вітамінів.
Зрозуміло, що структура медикаментозних алергенів постійно змінюється, оскільки зазнає змін технологія лікування пацієнтів із різними захворюваннями.
Відзначимо, що характерних для певного ЛЗ клінічних проявів побічних медикаментозних алергічних реакцій не існує. Загальновідомим також є їх виникнення при застосуванні ЛЗ, що мають спільні алергенні детермінанти.
Важливою для лікарів є також інформація про групи ЛЗ, при яких наявні перехресні алергічні реакції.
Перехресні алергічні реакції спостерігаються між:
1. Природними та напівсинтетичними пеніцилінами (бензилпеніцилін, оксацилін, ампіцилін, амоксицилін та ін.).
2. Стрептоміцином та іншими аміноглікозидами (неоміцин, канаміцин, гентаміцин, амікацин та ін.).
3. Цефалоспоринами і групою пеніциліну.
4. Тетрацикліном і його похідними (доксициклін та ін.).
5. Похідними фенотіазину і деякими антигістамінними препаратами (хлорпромазин та його аналоги, прометазин).
6. Йодом та усіма йодовмісними препаратами (розчин Люголя, йодовмісні рентгеноконтрастні засоби та ін.).
7. Тіаміном і кокарбоксилазою.
8. Барбітуратами та їх похідними (фенобарбіталом та ін.).
9. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби (НППЗ) та деякі анальгезивні засоби (наприклад між препаратами піразолону (метамізол натрію), ацетилсаліциловою кислотою та між препаратами різних підгруп НППЗ).
10. Прокаїном, лідокаїном і сульфаніламідними похідними, натрію аміносаліцилатом.
11. Похідними етилендіаміну (хлоропірамін та ін.) і теофіліном.
Дуже важливою є співпраця лікаря-алерголога/лікаря-імунолога з лікарем-анестезіологом на етапі обстеження пацієнта з періоперативною МА.
Ретельне фізичне обстеження може допомогти визначити можливі механізми, що лежать в основі несприятливих медикаментозних реакцій, і хід подальшого обстеження (табл. 1).
| Реакція, тип | Механізм | Клінічні ознаки | Дослідження |
|---|---|---|---|
| I | IgE-опосередкована алергічна реакція негайного типу | Алергічні висипання, ангіоедема, анафілактична реакція, бронхоспазм | Скарифікаційна шкірна пробаВнутрішньошкірна пробаВизначення специфічних IgEПровокаційна проба |
| II | IgG/M-опосередковані цитотоксичні реакції | Анемія, цитопенія, тромбоцитопенія | Загальний аналіз крові/реакція Кумбса |
| III | IgG/M-опосередковані імунні комплекси | Васкуліт, лімфаденопатія, лихоманка, артропатія, висипання, сироваткова хвороба | C3, C4, антинуклеарний фактор, антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла, функціональні проби печінки, сечовина і електроліти, гістологія, рентгенографія органів грудної клітки |
| IVa | Тh1 активують моноцит/макрофаги через інтерферон-γ і фактор некрозу пухлини-α | Контактний дерматит, бульозна екзантема | Аплікаційні шкірні проби |
| IVb | Тh2 провокують еозинофільні запалення через інтерлейкін (ІЛ)-5,-4,-13, еотаксин | Макулопапульозні та бульозні висипання тощо | Аплікаційні шкірні проби |
| IVc | CD4+/CD8+ — цитотоксичні клітини вбивають клітини-мішені через перфорин, гранзим B, Fas-ліганд | Контактний дерматит, макулопапульозна, пустульозна і бульозна екзантема тощо | Аплікаційні шкірні проби |
| Тип IVd | T-клітини привертають і активують нейтрофіли через хемокіни CXCL8, гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор | Пустульозна ксантома | Аплікаційні шкірні проби |
Шкірна проба уколом, так званий шкірний прик-тест, і внутрішньошкірні проби підтверджують IgE-опосередкований характер сенсибілізації; аплікаційні проби (патч-тести) або відстрочені результати внутрішньошкірних тестів — свідчать про сповільнене реагування або Т- клітиннозалежний процес, спрямований на конкретний ЛЗ. Однак усі результати шкірних проб мають завжди інтерпретуватися в рамках відповідних клінічних проявів.
Внутрішньошкірні тести частіше можуть викликати системні алергічні реакції і, отже, мають виконуватися лише після проведення шкірних прик-тестів досвідченим персоналом в умовах стаціонару з обладнанням для реанімації.
Сироваткова триптаза, серинова протеаза, що вивільняється з тучних клітин, є єдиним на сьогодні показником крові для діагностики гострих алергічних реакцій.
Клінічні особливості медикаментозної алергії (табл. 2)
- Алергічні прояви не нагадують фармакологічну дію ЛЗ.
- Виникають від мінімальної кількості ЛЗ (іноді це сліди ЛЗ).
- Після першого контакту з ЛЗ має пройти період сенсибілізації (3–5 днів) — для реакцій негайного типу за участю IgE.
- При IgE-незалежних механізмах МА (цитотоксичні) за участю IgG, IgM, компонентів системи комплементу та клітин крові, а також Т-клітин — період сенсибілізації може бути від декількох днів до декількох тижнів.
- МА виникає у вигляді класичних симптомів алергічних захворювань.
- Алергічні симптоми повторюються при послідовних/повторних введеннях ЛЗ-алергенів.
| Клінічні прояви, що переважають | Питома вага, % |
|---|---|
| Шкірні | 50–70 |
| Гематологічні | 20–35 |
| Респіраторні | 10–15 |
| Вісцеральні | 7–10 |
Види проявів медикаментозної алергії
- Системні реакції: анафілаксія, сироваткова хвороба, васкуліт, медикаментозна лихоманка, аутоімунні захворювання, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса — Джонсона і DRESS-синдром та цитопенія.
- Органні місцеві реакції: з переважним ураженням шкіри, органів кровотворення та крові, дихальних шляхів, внутрішніх органів.
- Анафілаксія — тяжка форма, загрозлива для життя, генералізованої чи системної реакції гіперчутливості, яка характеризується швидким початком із небезпечними для життя порушеннями дихання та кровообігу і зазвичай — ураженням шкіри та слизової оболонки.
Ознаки та алергічні симптоми за умов підозри розвитку медикаментозної алергії залежно від часу клінічних проявів
Негайні (швидкі) реакції
1. Анафілактичний шок — тяжка форма багатосистемної реакції, що характеризується:
- еритемою, кропив’янкою чи набряком Квінке;
- гіпотензією та/чи бронхоспазмом.
2. Кропив’янка чи набряк Квінке без системних проявів.
3. Загострення бронхіальної астми (наприклад при застосуванні НППЗ).
Початок зазвичай менше ніж через 1 год після прийому ЛЗ протягом 12 год (хоча попередній прийом не завжди підтверджено).
Сповільнені (нешвидкі) реакції без системного залучення
1. Ураження шкіри у вигляді червоних макул або папул (екзантемоподібних).
2. Фіксоване (контактне) ураження на шкірі після прийому ЛЗ (локалізовані запалення шкіри).
Початок зазвичай 7–10 днів після першого застосування ЛЗ або протягом 2–3 днів після повторного прийому.
Віддалені (нешвидкі) реакції із системним залученням
1. Реакції на ЛЗ з еозинофілією і системними симптомами або синдром гіперчутливості до ЛЗ (DHS — Drug Hypersensitivity syndrom) характеризується: поширеними червоними макулами, папулами чи еритродермією, лихоманкою, лімфаденопатією, порушенням функції печінки, еозинофілією.
Початок зазвичай протягом 2–6 тиж після першого застосування ЛЗ або протягом 3 днів після повторного прийому.
2. Токсичний епідермальний некроліз або синдром Стівенса — Джонсона: хворобливий висип і гарячка (часто перші ознаки); ерозії слизової оболонки та/чи шкіри; пухирці, міхурі або відторгнення епідермісу; червоні макули, пурпура чи еритема.
Початок зазвичай через 7–14 днів після першого впливу ЛЗ або протягом 3 днів після повторного прийому.
3. Гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP — Acute Generalised Exanthematous Pustulosis): поширені пустули, лихоманка, нейтрофілія.
Початок зазвичай через 3–5 днів після першого прийому ЛЗ.
4. Загальні розлади, що трапляються рідко при МА: екзема, гепатит, нефрит, світлочутливість, васкуліт.
Неалергічні реакції (хибноалергічні)
Не мають імунологічних механізмів, але імітують алергічні симптоми (феномен мімікрїї). Вони зазвичай пов’язані з неімунним виділенням гістаміну, брадикініну, активацією комплементу, індукцією синтезу лейкотрієнів, що, у свою чергу, індукує бронхоспазм та шкірні прояви.
До препаратів — лібераторів гістаміну належать:
- опіоїди;
- рентгеноконтрастні засоби;
- загальні анестетики й міорелаксанти (але більшість із них призводять до імунозалежних реакцій — IgE-залежних);
- ненаркотичні анальгетики;
- плазмозамінники;
- білкові препарати;
- деякі антибіотики (поліміксин, граміцидин, ванкоміцин, цефалоспорини);
- місцеві анестетики;
- аденозинтрифосфат;
- спазмолітики (атропін, дротаверин);
- вітаміни групи В.
До активізації системи комплементу за альтернативним шляхом може привести застосування йодовмісних рентгеноконтрастних засобів, декстринів, протаміну.
Порушення метаболізму арахідонової кислоти можуть викликати НППЗ, саліцилати, тартразин.
Накопичення брадикініну може статися при лікуванні препаратами інгібіторів АПФ, що призводить до ангіоневротичного набряку.
За умов використання сульфітів утворюється оксид сірки, який є бронхоконстриктором.
Визначення рівня триптази у сироватці крові за умов анафілаксії
1. Після підозрюваної анафілаксії, асоційованої з ЛЗ, забрати в пацієнта три зразки крові (перша проба — після початку надання допомоги пацієнту, друга — протягом 30–120 перших хвилин після розвитку реакції та третя — через 24 год після розвитку симптомів) для визначення базового рівня триптази.
2. Чітко зазначити час забору зразків крові (на всіх трьох зразках), взятих для визначення рівня триптази: в медичних записах пацієнта та при заповненні форми замовлення і власне на пробірках-зразках.
3. У комплект для анафілаксії мають входити пробірки для забору зразків крові для визначення рівня триптази.
Дії лікаря
1. Оцінка факторів ризику розвитку та кофакторів МА (табл. 3).
2. Збір анамнезу.
3. Об’єктивне клінічне дослідження.
4. Диференційна діагностика клінічних проявів МА (табл. 4, 5).
5. Визначення обсягу алергологічного дослідження з урахуванням прогнозованого механізму реакції гіперчутливості на ЛЗ (рисунок).
6. Консультація інших спеціалістів за показаннями.
7. Для проведення шкірних прик-тестів та інтрадермальних (внутрішньошкірних) тестів із причинними та/чи альтернативними ЛЗ (залежно від типу і тяжкості форм первинної реакції) направити пацієнта в алергологічне відділення чи спеціалізований центр закладу охорони здоров’я (ЗОЗ) (в умовах стаціонару).
8. При реакціях негайного типу в анамнезі — визначення IgE, специфічних до певних ЛЗ (перелік дуже обмежений).
9. При анафілаксії — оцінка рівня триптази (базового).
медикаментозних реакцій на ЛЗ
| З боку пацієнта | Характеристика |
|---|---|
| Вік | Повнолітні особи молодого віку більш схильні до ризику розвитку несприятливих медикаментозних реакцій на ЛЗ, ніж діти та люди похилого віку |
| Стать | Жінки більш схильні до ризику розвитку несприятливих медикаментозних реакцій на ЛЗ, ніж чоловіки |
| Спадковість | Атопія може провокувати більш серйозні й тяжкі реакції. Генетичний поліморфізм. Супутнє захворювання на ВІЛ, герпесвірусні інфекції (вірус простого герпесу 1-го та 2-го типу, Г2, Г3, вірус Епштейна — Бар, цитомегаловірус та ін.), кістозний фіброз (внаслідок частого застосування антибіотиків) |
| Імунний статус | Попередня МА чи попередня позитивна алергічна шкірна проба на переносимість ЛЗ |
| Пов’язані з ЛЗ | |
| Хімічні властивості ЛЗ | Бета-лактамні складові, нервово-м’язові блокатори, радіоконтрастні речовини, НППЗ відзначають найчастіше. Високомолекулярні компоненти/гаптенформуючі препарати більш імуногенні |
| Спосіб застосування | Несприятливі медикаментозні реакції на ЛЗ виникають частіше при зовнішньому застосуванні, ніж при парентеральному/пероральному |
| Дозування | Часте або тривале застосування |
хибноалергічних і алергічних реакцій на ЛЗ
| Ознака | Види побічних реакцій | ||
|---|---|---|---|
| токсичні | хибноалергічні | алергічні | |
| Період сенсибілізації | – | – | + |
| Залежність виникнення від дози | + | + | – |
| Залежність виникнення від способу введення | + | + | – |
| Можливість виникнення від ЛЗ, що мають спільні антигенні детермінанти | – | – | + |
| Можливість повторення в подальшому | Не обов’язково | Не обов’язково | Обов’язково |
| Схожі на фармакологічну дію ЛЗ | Часто | – | – |
| Схожі за клінікою на класичні прояви алергії | – | + | + |
| Ефект антигістамінних засобів | – | + | + |
| Клінічні прояви | Ступінь тяжкості | |||
|---|---|---|---|---|
| Легкий (I) | Середньої тяжкості (II) | Тяжкий (III) | Вкрай тяжкий (IV) | |
| Лихоманка | 37,5–38 °С | 38–39 °С | 39 °С | 39 °С,можлива злоякісна гіпертермія |
| Ураження шкіри | Генералізована еритема, папульозно-еритематозні висипи | Генералізована мультиформна еритема, везикульозні висипи, одиничні були | Генералізована мультиформна еритема з переважанням везикульозно-бульозного ураження серозного характеру. Епідермальний некроліз до 10% | Багато зливних бул із серозно-геморагічним і гнійним вмістом. Епідермальний некроліз >30% поверхні шкіри. Симптом Нікольського позитивний |
| Ураження слизової оболонки | Не відзначено | Поверхневі ерозії слизової оболонки <30% | Ерозивне ураження >30% усіх слизових оболонок | Виразково-некротичне ураженняслизової оболонки >30% |
| Можливі кровотечі з шлунково-кишкового тракту та сечового міхура | ||||
| Ураження печінки та підшлункової залози | Не відзначено | Відзначенекороткочасне підвищення показників трансаміназ | Значні зміни показників трансаміназ, рівня білка, білірубіну, С-реактивного білка (СРБ), холестерину та ін. | Значні зміни показниківтрансаміназ, рівня білка, білірубіну, СРБ, фібриногену, холестерину та ін. |
| Можлива клініка гострої печінкової недостатності та панкреонекрозу | ||||
| Ураження сечовивідної системи | Не відзначено | Протеїнурія, гематурія (короткочасно) | Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та ін. | Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та ін. |
| Розвиток різних ступенів ниркової недостатності | ||||
| Ураження серцево-судинної системи | Не відзначено | Не відзначено | Порушення гемодинаміки невиражені | Порушення гемодинаміки виражені, можливий розвиток анафілаксії |
| Ураження центральної нервової системи (ЦНС) | Не відзначено | Не відзначено | Клініка інтоксикаційного ураження ЦНС | |
| Клінічний аналіз крові | Лейкоцитоз до 10·109/л або нормоцитоз, паличкоядерний зсув вліво, лімфоцитопенії немає | Лейкоцитоз до 15·109/л, паличкоядерний зсув вліво, токсична зернистість нейтрофілів, лімфоцитопенії немає | Лейкоцитоз або лейкопенія, виражений паличкоядерний зсув вліво до юних форм, токсична зернистість, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія | |
Лікування
На амбулаторному етапі проходять лікування пацієнти із проявами:
- негенералізованої кропив’янки;
- набряку Квінке легкого ступеня.
В алергологічному відділенні проходять лікування пацієнти із:
- генералізованою кропив’янкою;
- багатоформною еритемою;
- набряком Квінке середньо-тяжкого і тяжкого ступеня;
- проявами бронхоспазму;
- ГоТАР І та ІІ ступеня тяжкості.
У реанімаційному відділенні міських лікарень, алергологічного центру проходять лікування пацієнти з МА із проявами:
- набряку Квінке з локалізацією в ділянці гортані;
- ГоТАР ІІІ та ІV ступеня тяжкості;
- анафілаксії.
Дії лікаря
1. Надання первинної медичної допомоги при перших проявах анафілаксії.
2. Лікування МА легкого ступеня залежно від клінічних проявів згідно з чинними стандартами лікування.
3. Направити пацієнтів до алергологічного відділення із клінічними проявами МА: генералізованої кропив’янки, бронхоспазму, багатоформної еритеми, набряку Квінке, алергічного дерматиту, алергічного васкуліту, ГоТАР І, ІІ ступеня тяжкості.
4. Направити пацієнтів до реанімаційного відділення: при анафілаксії, МА із клінічними симптомами ГоТАР III, IV ступеня тяжкості.
Госпіталізація
Для обстеження і лікування пацієнт із ГоТАР має бути госпіталізований у відділення, де є:
а) група підготовлених спеціалістів (лікар-алерголог, лікар — алерголог дитячий, лікар-анестезіолог та ін.), які мають відповідну підготовку і досвід роботи із пацієнтами з ГоТАР;
б) можливість провести поглиблені лабораторні дослідження і лабораторний моніторинг певних показників;
в) можливість проводити реанімаційні заходи.
Підставою для госпіталізації до алергологічного відділення є МА із проявами:
- генералізованої кропив’янки;
- багатоформної еритеми;
- набряку Квінке середньо-тяжкого і тяжкого ступеня;
- бронхоспазму;
- ГоТАР І та ІІ ступеня тяжкості.
Підставою для госпіталізації в реанімаційне відділення є МА із проявами:
- набряку Квінке з локалізацією в ділянці гортані;
- ГоТАР ІІІ та ІV ступеня тяжкості;
- анафілаксії.
Дії лікаря
1. Лікування МА середнього і тяжкого ступеня залежно від клінічних проявів згідно з існуючими стандартами лікування.
2. При анафілаксії — визначення рівня триптази (базового).
Подальше спостереження та обстеження
Обстеження пацієнтів із МА здійснює лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий ЗОЗ, що надає вторинну (спеціалізовану) або третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу в умовах стаціонару (проведення шкірного тестування).
До остаточного визначення ЛЗ, що спричинив МА, та встановлення діагнозу надати пацієнту висновок/лист з описом його побічної реакції на ЛЗ (зазначити підозрюваний ЛЗ) та рекомендаціями щодо запобігання застосуванню певних ЛЗ, а також щодо використання альтернативних ЛЗ.
Алергологічний паспорт пацієнта та браслет рекомендовано надати пацієнту лише після встановлення остаточного діагнозу, підтвердженого специфічними IgE або позитивними шкірними прик-тестами, внутрішньошкірними чи провокаційними тестами.
Провокаційні тести проводять у ЗОЗ, що надають третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу, спеціалізованому центрі в умовах стаціонару.
Дії лікаря
1. Надати пацієнту висновок з інформацією про запобігання застосуванню ЛЗ, що раніше спричинив МА, або подібних до нього ЛЗ. Рекомендувати альтернативні ЛЗ та пояснити план дій у разі розвитку алергічної реакції.
2. З метою визначення ЛЗ, що спричинив МА, направити пацієнта до алергологічного відділення чи спеціалізованого алергологічного центру (в умовах стаціонару) для проведення шкірного провокаційного тестування.
