Дикор лонг — отечественный препарат изосорбида динитрата пролонгированного действия

Исторический аспект

Горчакова Надежда Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца

Кузнецов Игорь Эрнестович — доктор биологических наук, профессор, директор Клинико- диагностического центра «Фармбиотест»

История синтеза и внедрения нитровазодилататоров в клиническую практику полна курьезов и случайных открытий. Нитроглицерин синтезирован профессором Туринского университета Асканио Собреро в 1847 г., который в те годы был аспирантом известного профессора Теофила Пелуза и занимался нитрованием целлюлозы. Сильнейшая головная боль вследствие помещения на язык мизерного количества нитроглицерина, впервые описанная А. Собреро, послужила поводом для начала его медицинского применения в 1849 г. Константином Герингом в качестве гомеопатического средства при головной боли, основываясь на принципе «подобное лечит подобное». Другой ученик Т. Пелуза, Альфред Нобель, оценив потенциал нитроглицерина, в течение последующих 40 лет своей жизни и деятельности в корне изменил технологии горнодобывающей и оборонной отрасли, но по иронии судьбы, в зрелом возрасте, тяжело страдая от приступов стенокардии, отказывался от терапии нитроглицерином. Физико-химические свойства нитроглицерина изучал академик Н.Н. Зинин, который работал на кафедре физики и химии Медико-­хирургической академии (Санкт-Петербург) и предложил идею создания взрывчатого вещества на основе нитроглицерина А. Нобелю. Фармакологические свойства нитроглицерина описали судебный медик и фармаколог Е.В. Пеликан и известный украинский ученый-фармаколог, уроженец Киева, В.И. Дыбковский (Чекман І.С., 2014). К моменту установления антиангинального действия нитроглицерина лондонским врачом Вильямом Мурелом в 1876 г., препарат уже был включен в Британскую фармакопею как антигипертензивное средство. В 1879 г. В. Мурел опубликовал статью в журнале «Lancet», где обобщил трехлетний опыт применения нитроглицерина у больных стенокардией. В 1960-х годах В.В. Закусовым и Н.В. Кавериной установлен центральный «клофелиноподобный» механизм действия нитратов.

Открытие современного механизма вазорелаксирующего действия нитратов в определенной степени также оказалось случайным. В 1980 г. американский фармаколог из Университета штата Нью-Йорк (State University of New York), США, Р. Ферчготт и его ассистент Дж. Завадский изучали расслабляющее влияние ацетилхолина на сосудистые полоски и получали противоречивые результаты: эффект то проявлялся, то отсутствовал. Результаты анализа позволили установить, что причиной этого было повреждение эндотелия при препарировании сосудов: возникло предположение о существовании эндотелиального фактора расслабления, что дало толчок к дальнейшим поискам и открытию не только NO-зависимого механизма вазорелаксирующего действия нитратов (Нобелевская премия по медицине 1998 г. совместно с Луисом Игнарро и Феридом Мурадом) (Rubin R.P., 2003), но и открытия нового класса сигнальных молекул.

Механизм действия и терапевтический спектр органических нитратов

Нитраты являются эндотелийнезависимыми препаратами и оказывают влияние благодаря образованию NO — аналога эндотелийзависимого фактора релаксации, активирующего гуанилатциклазу, способствуют образованию циклического гуанозинмонофосфата, что установлено Ф. Мурадом, Ш. Катсуки, В. Арнольдом в 1976 г. Циклический гуанозинмонофосфат вызывает фосфорилирование протеинкиназы, уменьшение количества свободного кальция, дефосфорилирование легких цепей миозина гладких мышц, повышение в них уровня простациклина. В результате расслабляются преимущественно венозные и системные артериальные сосуды, в том числе пораженные атеросклерозом. Это ведет к снижению пред- и постнагрузки на сердце, уменьшению диастолического давления в полости левого желудочка, снижению систолического напряжения его стенок. При этом понижается потребность миокарда в кислороде, улучшается перфузия, особенно в субэндокардиальных слоях, уменьшается спазм коронарных артерий, улучшается коронарное кровообращение, происходит его перераспределение в ишемизированные участки миокарда. Нитраты могут понижать артериальное давление, вызвать рефлекторную тахикардию, уменьшать давление заклинивания в легочных капиллярах, легочное венозное давление в правом предсердии, что способствует устранению симптоматики острой левожелудочковой недостаточности, инфаркта миокарда. Эффективность нитратов связана с антитромбоцитарным и, возможно, антиатеросклеротическим эффектами (Мойбенко А.А. и соавт. (ред.), 2008; Лутай М.И., Лысенко А.Ф., 2009; Münzel T. et al., 2011).

Украинские ученые А.А. Мойбенко, А.Н. Пархоменко, О.Ю. Гарматина выявили возможные механизмы влияния NO на сократительную функцию миокарда при ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе при инфаркте миокарда, а также после ишемии (Панчишин Ю.М. и соавт., 2013). Метаболические эффекты нитроглицерина при экспериментальном инфаркте миокарда выявлены И.С. Чекманом, Л.И. Казак (Чекман І.С., 2014).

Известно, что при лечении пациентов с ИБС врачи стараются снизить частоту приступов стенокардии, увеличить продолжительность жизни больных, ее качество, предотвращая тяжелые осложнения, смерть. Несмотря на универсальность механизма действия и основных фармакодинамических эффектов органических нитратов, между различными препаратами этой группы существуют отличия, что касается не только самих медикаментов, но и их лекарственных форм относительно показателей фармакокинетики (биодоступности, периода полувыведения). В настоящее время для лечения пациентов с ИБС нашли применение три препарата группы органических нитратов — нитроглицерин (тринитрат глицерина), изосорбида динитрат (ИСДН) и изосорбида мононитрат (Лутай М.И., 2004; Jansen R. et al., 2006; Лизогуб В.Т., Кузько Н.В., 2007; Жиляев Е.В., 2010; Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., 2012).

Открытие ИСДН, также как и нитроглицерина, оказалось побочным продуктом научного поиска, который велся совсем в другом направлении. В 1930-х годах на кафедре фармакологии Медицинской школы Университета штата Мэриленд (University of Maryland School of Medicine), США, была развернута обширная программа исследований спиртов растительного происхождения и их ангидридов с целью поиска сахарозаменителей для больных сахарным диабетом. Часть полученных полиолов преобразовали в сложные нитроэфиры, у которых изучили сосудорасширяющие свойства и безопасность. Результаты исследования наиболее эффективного и безопасного нитроэфира сорбитола ИСДН опубликованы в 1939–1940 г. В 1939 г. в США Дж. Крантц и соавторы описали фармакологические свойства ИСДН. В 1946 г. Л. Голдберг и Л. Порджи провели двойное слепое исследование его антиангинальной эффективности. В 1947 г. в Швеции выпустили первый препарат ИСДН, а в 1959 и 1963 г. в США предложены аналоги. В серии клинических исследований, завершенных к 1960 г., продемонстрирована профилактическая ценность ИСДН при стенокардии за счет его значительно более длительного действия по сравнению с нитроглицерином.

ИСДН при приеме per os в форме таблеток или капсул всасывается в желудочно-­кишечном тракте, начало действия — через 15–40 мин, максимальный эффект развивается через 1,5–2 ч. Продолжительность действия составляет 4–6 ч. Препарат метаболизируется в печени и в крови, превращаясь в изосорбида-2-мононитрат и изосорбида-5-мононитрат. Период полувыведения составляет 4 ч. Выводится препарат с мочой почти полностью в виде метаболитов. Препарат показан для профилактики приступов стенокардии, в том числе постинфарктной, легочной гипертензии, для лечения пациентов с хронической застойной сердечной недостаточностью в комплексной фармакотерапии.

У лиц с ИБС, стабильной стенокардией ІІ–ІІІ функционального класса (ФК) ИСДН в суточной дозе 80 мг после приема в течение 24 нед уменьшал количество приступов стенокардии и восстанавливал нарушенную, в зависимости от эндотелия, вазодилатацию плечевой артерии, что выражалось в увеличении реакции на стимуляцию повышенным кровотоком после кратковременной окклюзии (Сизова Ж.М. и соавт., 2015). При различных вариантах стабильной стенокардии применяют как ИСДН, так и изосорбида мононитрат, причем эффективность этих препаратов при адекватном режиме дозирования приблизительно одинаковая (Соляник Е.В. и соавт., 2011). У пациентов со стенокардией напряжения III–IV ФК в сочетании с гипертонической болезнью под влиянием ИСДН происходит увеличение общей вариабельности сердечного ритма, преимущественно за счет амплитуды гуморально-метаболических и симпатических волн при снижении симпатических. Под воздействием ИСДН отмечено перераспределение вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического симпатического паттернов регуляции при снижении парасимпатического, который в норме должен преобладать (Сафронова Э.А., Миронова Т.Ф., 2013). У 40 больных стабильной стенокардией напряжения, принимавших ИСДН в течение 3 мес, увеличение толерантности к физической нагрузке составило 15%, уменьшение степени депрессии сегмента ST — 27%, что ассоциировалось с уменьшением числа приступов стенокардии, необходимостью приема нитратов короткого действия и улучшением самочувствия на 13 и 18% к концу 1-го и 3-го месяцев соответственно (Глезер М.Г. и соавт., 2006).

Пролонгированные формы ИСДН

Несмотря на то что препараты ИСДН — признанные средства для лечения стабильной стенокардии, отмечается рост интереса к пролонгированным формам ИСДН (Кардикет^® ретард, Дикор лонг) ввиду их более высокой антиангинальной эффективности и меньшей частоты побочных эффектов за счет «выравнивания» фармакокинетического профиля и снижения пиковых концентраций действующего вещества в плазме крови пациентов, характерных для препаратов ИСДН с немедленным высвобождением. В рамках рандомизированного с вводным плацебо-периодом исследования при применении пролонгированных форм ИСДН установлена их эффективность по данным велоэргометрических проб у пациентов со стенокардией напряжения и при сочетании стенокардии напряжения с гипотензией (Идрисова Е.М. и соавт., 2002). При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования выявлена высокая эффективность ИСДН пролонгированного действия при стабильной стенокардии напряжения в течение 4 нед (Idrisova E.M. et al., 2003). Комбинированное применение пролонгированного ИСДН вместе с блокаторами β- адренорецепторов помогает снизить частоту приступов стенокардии (Nesukay E.G., 2014). Применение пролонгированных нитратов с блокаторами β-адрено­рецепторов и антагонистами кальция является оправданным и обеспечивает положительное влияние на прогноз и толерантность к физической нагрузке.

Оригинальным представителем ИСДН пролонгированного действия является препарат Кардикет^® ретард («Schwarz pharma AG», Германия). В 1963 г. компания одной из первых в мире получила лицензию на производство препаратов ИСДН, а в 1969 г. впервые вывела на рынок пролонгированные формы ИСДН под указанным торговым наименованием. Отмечена клиническая и экономическая эффективность применения этого препарата с целью коррекции гемодинамических расстройств у пациентов с хроническими формами ИБС (Астахова З.Т., Соплевенко А.В., 2006). В результате исследования КАРДЕН установлено, что включение в схему терапии при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности ИСДН внутривенно, с дальнейшим переходом на пер­оральную пролонгированную форму, способствует более быстрому преодолению застойных явлений в малом круге кровообращения, более выраженному повышению фракции выброса левого желудочка, не сопровождается повышением риска развития артериальной гипертензии, не ограничивает возможности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (Воронков Л.Г. и соавт., 2005). По завершению периода патентной защиты этого препарата возник вопрос разработки генериков, однако на постсоветском пространстве успешно преодолеть технологические трудности, связанные с созданием препарата аналогичного оригинальному, удалось только одной компании — НПФ «Микрохим», расположенной в городе Рубежное Луганской области (Украина). В нашей стране препарат зарегистрирован в сентябре 2010 г. под коммерческим названием Дикор лонг, таблетки пролонгированного действия по 20; 40 и 60 мг. В последующие годы препарат зарегистрирован под тем же названием и в ряде стран СНГ.

Успех был неслучайным, поскольку с момента создания НПФ «Микрохим» фокусировалась на собственном производстве субстанций органических нитратов, разработав и построив для этого несколько оригинальных промышленных установок. Многолетний опыт коллектива технологической лаборатории этой компании, разработавшей более десятка различных лекарственных форм органических нитратов, позволил воспроизвести профиль высвобождения оригинального препарата и технологию его производства при отсутствии какой-либо информации о технологических процессах, применяемых компанией «Schwarz pharma AG».

Дикор лонг: путь от оригинального препарата к высококачественному генерику

Препарат Кардикет^® ретард представляет собой матричную таблетку. Таблетки производят прямым прессованием порошковой смеси ИСДН и инертного наполнителя с полимером (поливинилацетатом). При прессовании полимер образует матричную структуру, в которую заключены кристаллы ИСДН. При попадании в вод­ную среду высвобождение действующего вещества происходит за счет диффузии и постепенного разрушения матрицы. Технология матричных таблеток достаточно проста и экономична. Однако матричные таблетки имеют и свои существенные недостатки. Прочность матричной таблетки и профиль ее растворения зависит от давления прессования таблеточной массы. Недопрессованная таблетка может привести к быстрому высвобождению действующего вещества и вызвать передозировку. В свою очередь, слишком высокое давление прессования зачастую приводит к запаздыванию высвобождения и риску неэффективности препарата.

Разработка пролонгированного препарата Дикор лонг могла быть осуществима с помощью двух различных подходов: получение матричной таблетки или мультидозированной лекарственной формы, производство которой является более дорогостоящим, но продукт — более надежным в биофармацевтическом отношении. Последний подход позволяет включать в лекарственную форму частицы с различной кинетикой растворения. Меняя их соотношение, можно управлять суммарным профилем растворения действующего вещества: комбинация различных микрогранул позволяет воспроизвести практически любой целевой профиль растворения.

Первоначально изучена кинетика растворения референтного препарата in vitro в средах с различным рН, и на основании полученных данных определен целевой профиль растворения. Далее разработаны несколько типов микрогранул с индивидуальным профилем растворения — от немедленного (в течение нескольких минут) до длительного (≥12 ч) высвобождения. Для достижения требуемого профиля растворения таблетки, с помощью разработанной НПФ «Микрохим» компьютерной программы, рассчитано необходимое соотношение микрогранул в готовой лекарственной форме и подобрана комбинация, обеспечивающая минимальное отклонение результирующего профиля высвобождения от заданной кривой.

При производстве препарата Дикор лонг используют три вида микрогранул:

• немедленного высвобождения, содержащие активный компонент в свободной форме, не удерживаемый каким-либо полимером (время высвобождения действующего вещества из таких гранул не превышает 1 ч);
• продленного высвобождения (матричные гранулы), содержащие активный компонент, заключенный в полимерную матрицу (время высвобождения действующего вещества из таких гранул зависит от вида полимера и его количества (2–8 ч)) (рис. 1);
• длительного высвобождения, содержащие активный компонент, заключенный в полимерную матрицу, и дополнительно покрытый полупроницаемой полимерной оболочкой (время высвобождения действующего вещества из таких гранул составляет ≥12 ч) (рис. 2).

Рис. 1

Микрогранулы продленного высвобождения

Рис. 2

Микрогранулы длительного высвобождения

Кроме микрогранул с действующим веществом, в состав таблеточной массы входят вспомогательные (компенсационные) гранулы, препятствующие разрушению микрогранул ИСДН при прессовании. Благодаря такому подходу давление при таблетировании не влияет на профиль высвобождения действующего вещества (рис. 3).

Рис. 3

Сравнение среднего профиля растворения препаратов Кардикет^® ретард и Дикор лонг

Для доказательства биоэквивалентности указанных препаратов проведено рандомизированное открытое сравнительное перекрестное исследование с двумя этапами на фоне достигнутого стационарного состояния при курсовом приеме пяти последовательных доз препаратов в разовой дозе 60 мг здоровыми добровольцами.

К проведению исследования был привлечен Клинико-диагностический центр «Фармбиотест» (г. Рубежное, Луганская обл.), который специализируется на проведении фармакокинетических исследований, а также мониторинге уровня лекарственных препаратов в крови пациентов. Центр располагает стационарным отделением на 36 коек, биоаналитической лабораторией, оснащенной хромато-масс-спектрометрическим оборудованием, набором лицензионных программ для расчета фармакокинетических показателей и статистической обработки данных, а также современной клинико-диагностической лабораторией, выполняющей полный спектр клинических лабораторных исследований, включая генодиагностику.

В данное исследование включены 20 здоровых добровольцев обоих полов (15 мужчин и 5 женщин). Средний возраст участников составил 30,15±7,11 года, индекс массы тела — 19,23–28,91 кг/м² (в среднем 22,60±3,08 кг/м²). Вычисленные 90% доверительные интервалы для отношения средних геометрических значений равновесной максимальной концентрации (С_max,ss) в плазме крови составили 81,54–103,45%, а для отношения средних геометрических значений равновесной AUC в интервале дозирования (AUC_(0-τ)) — 85,89–103,22%, что свидетельствует о том, что в условиях достигнутого стационарного состояния исследуемые препараты являются биоэквивалентными, поскольку полученные отношения средних геометрических значений находятся в пределах 80–125%.

Терапевтическая взаимозаменяемость препаратов Кардикет^® ретард и Дикор лонг доказана в открытом рандомизированном с параллельным контролем клиническом исследовании терапевтической эквивалентности, которое проводили на базе кафедры общей практики (семейной медицины) и компьютерных технологий Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца под руководством профессора О.Н. Гириной в 2010 г. В нем участвовали 100 пациентов с ИБС обоих полов в возрасте 30–65 лет со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК по классификации Канадского кардиологического общества. Применение препарата Дикор Лонг в дозе 1 таблетка (60 мг) 1 раз в сутки в течение 14 дней способствовало достаточному антиангинальному эффекту у большинства пациентов, который выражался в снижении частоты и уменьшении выраженности приступов стенокардии, уменьшении количества таблеток нитроглицерина, принимаемых для купирования приступов ангиозной боли, а также повышении толерантности к физической нагрузке. Продемонстрирована терапевтическая эквивалентность таблеток Дикор лонг и референтного препарата Кардикет^® ретард, а также хорошая переносимость и безопасность тестируемого препарата (Гирина О.Н., 2014).

Заключение

Со времени начала применения нитроглицерина интерес и внимание к препаратам органических нитратов не ослабевает. Актуальность применения нитропрепаратов при лечении пациентов с ИБС возрастает с разработкой лекарственных средств пролонгированного действия. Их применение не только помогает уменьшить количество приступов стенокардии и повысить толерантность к физической нагрузке, но также благоприятно воздействует на формирование насосной функции левого желудочка сердца, в том числе у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Все вышеперечисленное подтверждает значимость представленного на отечественном рынке пролонгированного препарата ИСДН Дикор лонг. Эффективность препарата, доказанная в клинических исследованиях, проведенных с участием лиц с ИБС, позволяет процитировать D. Yellow: «Миокард пытается что-то подсказать нам, и теперь наша задача услышать его и приспособить его потребности к нашей пользе».

Список использованной литературы

• Астахова З.Т., Соплевенко А.В. (2006) Метод раздельной клинической и экономической оценки эффективности медикаментозной коррекции гемодинамических расстройств у больных хроническими формами ишемической болезни сердца. Вестн. новых мед. технологий, 13(3): 187–188.
• Воронков Л.Г., Багрий А.Э., Ватаман Э.Б. и др. (2005) Протокол и результаты международного кооперативного исследования КАРДЕН (КАРдикет при ДЕкомпенсации хронической сердечной Недостаточности). Укр. кардіол. журн., 2: 52–56.
• Гирина О.Н. (2014) Клинические и гемодинамические эффекты препарата ДИКОР ЛОНГ (изосорбида динитрат) у пациентов с ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ функционального класса. Укр. мед. часопис, 4(102): 47–49 (http://www.umj.com.ua/article/77196).
• Глезер М.Г., Новикова М.В., Киселева И.В., Сайгитов Р.Т. (2006) Сравнительная оценка эффективности присоединения к терапии бета-адреноблокаторами пролонгированной формы триметазидина или изосорбида динитрата у пациентов со стабильной стенокардией. Кардиоваск. терап. профил., 4: 57–64.
• Жиляев Е.В. (2010) Нитраты в лечении стабильной стенокардии: новые горизонты. Consilium medicum Ukraina, 4(7): 20–24.
• Идрисова Е.М., Кладиева Е.А., Боровкова Н.В. и др. (2002) Изосорбида динитрат и молсидомин пролонгированного действия при лечении стенокардии напряжения у больных с артериальной гипотонией. Терапевт. арх., 74(6): 63­–66.
• Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. (2012) Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. Монография. Мед. информ. агентство, Москва, 272 с.
• Лизогуб В.Т., Кузько Н.В. (2007) Ишемическая болезнь сердца. Здоров’я, Киев, 432 с.
• Лутай М.И. (2004) Профилактика и медикаментозное лечение больных ишемической болезнью сердца. Журн. практ. лікаря, 1: 28–37.
• Лутай М.И., Лысенко А.Ф. (2009) Органические нитраты в лечении стенокардии. Рацион. фармакотер., 3(12): 18–20.
• Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (ред.) (2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наук. думка, Киев, 520 с.
• Панчишин Ю.М., Сисин О.Я., Якубенко Ю.П. (2013) Нітропрепарати в кардіології. Рацион. фармакотер., 4: 19–22.
• Сафронова Э.А., Миронова Т.Ф. (2013) Воздействие изосорбида динитрата на пейсмекерную активность синоатриального узла у пациентов со стабильной стенокардией III и IV функциональных классов с сопутствующей гипертонической болезнью. Казан. мед. журн., 94(6): 793–798.
• Сизова Ж.М., Козлова Н.В., Захарова В.Л., Шамеева Е.С. (2015) Сравнительная оценка влияния изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата и никорандила на частоту приступов стенокардии и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 65(2): 10–15.
• Соляник Е.В., Елисеева Е.В., Гельцер Б.И., Якухная Е.В. (2011) Обоснование выбора органических нитратов в антиангинальной терапии стабильной стенокардии. Рос. кардиол. журн., 5: 47–51.
• Чекман І.С. (2014) Історія лікознавства. ПВП «Задруга», Київ, 256 с.
• Idrisova E.M., Borovkova N.V., Kladieva E.A. et al. (2003) Nitrates in therapy of effort angina in hypotensive patients. Klin. Med. (Mosk)., 81(11): 54–58.
• Jansen R., Cleophas T.J., Zwinderman A.H., Niemeijer M.G. (2006) Chronic nitrate therapy in patients with angina with comorbidity. Am. J. Ther., 13(3): 188–191.
• Münzel T., Daiber A., Gori T. (2011) Nitrate therapy: new aspects concerning molecular action and tolerance. Circulation, 123(19): 2132–2144.
• Nesukay E.G. (2014) Treatment of stable angina in Ukraine: CLASSICA study. Укр. кардіол. журн., 2: 43–47.
• Rubin R.P. (2007) A brief history of great discoveries in pharmacology: in celebration of the centennial anniversary of the founding of the American Society of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Pharmacol. Rev., 59(4): 289–359.

Адрес для переписки:
Горчакова Надежда Александровна
01601, Киев, бульв. Т. Шевченко, 13
Национальный медицинский
университет имени А.А. Богомольца,
кафедра фармакологии

Получено 16.12. 2015

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников
Дикор лонг
Р.с. № UA/11012/01/01, № UA/11012/01/02 и № UA/11012/01/03 от 25.05.2015 г.
Кардикет^® ретард
Р.с. № UA/4491/01/01, № UA/4491/01/02 и № UA/4491/01/03 от 06.07.2011 г.
Состав. Таблетки пролонгированного действия, содержащие изосорбида динитрата 20; 40 или 60 мг. Фармакотерапевтическая группа. Вазодилататоры, применяемые в кардиологии. Органические нитраты. Код АТС. C01D A08. Фармакологические свойства. Изосорбида динитрат действует как донор NO. Вызывает релаксацию гладких мышц сосудов, что ведет к вазодилатации. Расширение вен способствует венозному депонированию крови и уменьшает венозное возвращение к сердцу; таким образом снижается желудочковое конечное диастолическое давление и объем (преднагрузка). Действие на артерии, а при высших дозах — на артериолы приводит к снижению системного сосудистого сопротивления (постнагрузка). Это, в свою очередь, улучшает функцию сердца. Влияние как на пред-, так и на постнагрузку приводит к уменьшению потребления сердцем кислорода. Изосорбида динитрат вызывает перераспределение кровотока к субэндокардиальным отделам сердца в условиях атеросклеротического поражения. Последний эффект, возможно, объясняется селективной дилатацией крупных коронарных сосудов. Дилатация коллатеральных артерий, вызванная нитратами, может улучшать перфузию миокарда при стенозе сосудов. Кроме этого, препарат противодействует появлению и устраняет коронарный спазм. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью улучшает гемодинамику в покое и при нагрузке. Показания. Лечение и профилактика стенокардии (в том числе после инфаркта миокарда); лечение тяжелой хронической сердечной недостаточности в комбинации с гликозидами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Побочные реакции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: рефлекторная тахикардия, гипотензия в положении стоя, в том числе ортостатические реакции; со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота; со стороны центральной нервной системы: головная боль, выраженность которой постепенно уменьшается при последующем применении препарата, головокружение, сонливость; общие: слабость и др.
С полной информацией о препаратах можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению.