Актуальность
Как известно, сепсис возникает при наличии очага инфекции и распространенного системного воспаления. Согласно критериям Американского сообщества торакальных врачей и Сообщества реанимационной медицины (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine — ACCP/SCCM) 1992 г., системное воспаление констатируют при наличии ≥2 из нижепредставленных критериев:
- лихорадка или снижение температуры тела;
- повышение или снижение уровня лейкоцитов;
- повышение частоты сердечных сокращений и дыхательных движений.
На сегодняшний день инцидентность сепсиса в развитых странах составляет 50–100 случаев на 100 тыс. населения. Смертность от этого состояния чрезвычайно высока и достигает 20–50% в краткосрочной перспективе. Обычно причиной смерти при этом является гипотензия или прогрессирующая множественная органная недостаточность (Angus D.C., van der Poll T., 2013).
С учетом актуальности проблемы ученые разных стран постоянно проводят поиск новых методов лечения, определение границ эффективности стандартного лечения, усовершенствование методов диагностики, поиск прогностических маркеров и факторов, влияющих на исходы.
В связи с получением новой информации SCCM и Европейское сообщество по интенсивной терапии (European Society of Intensive Care Medicine — ESICM) в 2015 г. предложили новое определение для сепсиса и септического шока. Эксперты предлагают рассматривать сепсис в качестве инфекции, осложненной органной недостаточностью, определяемой при помощи Шкалы последовательной оценки органной недостаточности (Sequential Organ Failure Assessment — SOFA) при наличии ≥2 баллов.
Лечение кортикостероидами
К кортикостероидам относят природные стероидные гормоны, продуцируемые адренокортикальными клетками, и широкий спектр их синтетических аналогов. Эти вещества обладают множественными свойствами, объединяемыми в глюкокортикоидные и минералокортикоидные эффекты. Первые включают регуляцию метаболизма углеводов, липидов и протеинов, а также воспаления, вторые — регуляцию водно-солевого гомеостаза. На молекулярном уровне эффекты этих препаратов разделяют на негеномные (в виде снижения агрегации тромбоцитов, клеточной адгезии и внутриклеточной фосфотирозинкиназы) и геномные, возникающие вследствие физического взаимодействия мономерного глюкокортикоид-глюкокортикоиднорецепторного (G-GR)-α комплекса и различных нуклеарных факторов транскрипции (Lowenberg M. et al., 2005; Rhen T., Cidlowski J.A., 2005).
Применение кортикостероидов при сепсисе обусловлено, главным образом, их воздействием на иммунный ответ. Эти гормоны влияют на воспаление через продукцию лейкоцитов, цитокинов (протеинов, влияющих на иммунный ответ) и оксида азота. В недавних исследованиях установлено, что провоспалительные цитокины при сепсисе могут усиленно высвобождаться на протяжении ≥1 нед, а терапия кортикостероидами может значительно сократить их воздействие и лимитировать воспаление (Kellum J.A. et al., 2007).
С другой стороны, результаты двух систематических обзоров, посвященных лечению этими препаратами при сепсисе, не продемонстрировали значимых различий при их приеме в отношении риска летальности (Cronin L. et al., 1995; Lefering R., Neugenbauer E.A.M., 1995). Кроме того, в последнее время опубликован ряд работ, посвященных эффективности их применения в низких дозах (≤300 мг/сут гидрокортизона или другого препарата группы в эквивалентной дозе) и более длительного (≥3 дней) применения в полных дозах.
Результаты Кокрановского обзора
Учитывая особую актуальность и получение результатов новых исследований, группа ученых Кокрановского сотрудничества провела систематический обзор с метаанализом, куда включили ранее проведенные и новые работы (Annane D. et al., 2015).
Напомним, что обзоры по правилам Кокрановского сотрудничества проводят ученые со всего мира на бесплатной основе. Вся информация о статистике Кокрановских метаанализов представлена в руководстве на официальном сайте организации. Каждый систематический обзор курирует ответственная группа ведущих экспертов по соответствующей отрасли медицины. Для того чтобы собрать объективную информацию, авторы связываются с исследовательскими группами каждого клинического испытания, вошедшего в анализ. В связи с этим Кокрановские систематические обзоры считают наиболее непредвзятыми и точными.
Всего в анализ включили 33 рандомизированных контролируемых клинических испытания. Среди изучаемых исходов в них оценивали 28-суточную смертность, смертность в отделении интенсивной терапии и на протяжении всей госпитализации, длительность нахождения в отделении интенсивной терапии, а также изменения в баллах по шкале SOFA. Основные результаты представлены в таблице.
| Исходы | Количество случаев на каждую 1 тыс. пациентов | Относительный риск (95% доверительный интервал) | Количество участников (исследований) | Качество доказательств | |
|---|---|---|---|---|---|
| Контроль | Кортикостероиды | ||||
| 28-суточная смертность | 318 | 276 | 0,87 (0,76–1,00) | 3176 (27) | Низкое |
| 28-суточная смертность с низкими дозами кортикостероидов длинным курсом | 321 | 279 | 0,87 (0,78–0,97) | 2266 (22) | Умеренное |
| Госпитальная смертность | 413 | 351 | 0,85 (0,73–0,98) | 2014 (17) | Умеренное |
| Количество пациентов с редукцией септического шока на 7-й день | 523 | 685 | 1,31 (1,14–1,51) | 1561 (12) | Высокое |
| Баллы по SOFA на 7-й день | – | В среднем на 1,53 балла ниже | – | 1132 (8) | Высокое |
| Длительность нахождения в отделении интенсивной терапии | – | В среднем на 2,19 дня меньше | – | 778 (10) | Высокое |
| Количество пациентов с суперинфекцией | 161 | 164 | 1,02 (0,87–1,2) | 2567 (19) | Высокое |
| Количество пациентов с гипергликемией | 348 | 438 | 1,26 (1,16–1,37) | 2081 (13) | Высокое |
Как видно (см. таблицу), применение кортикостероидов снижало риск смерти на протяжении первых 28 дней на 13% (относительный риск (ОР) 0,87), однако различия с контролем были на уровне статистической значимости. Более того, данные, взятые из результатов исследований, имели высокую разрозненность, в связи с этим авторы присвоили низкое качество доказательств по шкале GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).
Отдельный анализ только для длительного курса кортикостероидов в низкой дозе показал такие же межгрупповые различия с контролем (ОР 0,87), однако в этом случае они были высокодостоверными (р=0,01).
Что касается других различий, то, за исключением побочных эффектов, они также были в пользу кортикостероидов. Так, их применение снижало внутрибольничную смертность на 15%, повышало вероятность значительной редукции симптомов на 7-й день на 31%, в среднем уменьшало количество баллов по шкале SOFA на 1,53 пункта больше и способствовало нахождению в отделении интенсивной терапии на 2,19 дня меньше, чем в контроле. Из побочных эффектов отмечено достоверное повышение риска развития гипергликемии на 26% в сравнении с контролем.
Выводы
В целом применение кортикостероидов, по данным указанного обзора, действительно имело ряд преимуществ, главное из которых — достоверное снижение смертности пациентов. Однако авторы подчеркивают еще один важный момент — согласно анализу подгрупп, достоверный положительный эффект присущ низким дозам препаратов, применяемых длительным курсом. В то же время кортикостероиды в высоких дозах коротким курсом не оказывали значимого влияния на смертность. Также препараты более эффективны у пациентов с тяжелыми формами сепсиса, например вазопрессорзависимым септическим шоком или острым респираторным дистресс-синдромом, а также при вторичном по отношению к госпитальной пневмонии сепсисе.
В своих практических рекомендациях, основанных на результатах работы, авторы советуют назначать гидрокортизон в дозе ≤400 мг/сут или другой препарат группы в эквивалентной дозе. Курс лечения в такой дозе должен составлять ≥3 дней. Также ученые заключили, что на сегодняшний день существует недостаточное количество данных для оценки оптимального режима отмены препарата (резкое или постепенное) и режима введения (внутривенное болюсное или постоянная инфузия).
Список использованной литературы
- American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (1992) Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 20(6): 864–874.
- Angus D.C., van der Poll T. (2013) Severe sepsis and septic shock. New Eng. J. Med., 369: 840–851.
- Annane D., Bellissant E., Bollaert P.E. et al. (2015) Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 12: CD002243.
- Cronin L., Cook D.J., Heyland D.K. et al. (1995) Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit. Care Med., 23(8): 1430–1439.
- Kellum J.A., Kong L., Fink M.P. et al. (2007) Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: results of the Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) Study. Arch. Int. Med., 168: 1468–1469.
- Lefering R., Neugenbauer E.A.M. (1995) Steroid controversy in sepsis and septic shock: a meta-analysis. Crit. Care Med., 23(7): 1294–1303.
- Lowenberg M., Tuynman J., Bilderbeek J. et al. (2005) Rapid immunosuppressive effects of glucocorticoids mediated through Lck and Fyn. Blood, 106: 1703–1710.
- Rhen T., Cidlowski J.A. (2005) Antiinflammatory action of glucocorticoids: new mechanisms for old drugs. New Eng. J. Med., 353: 1711–1723.
