Випадок ятрогенного аспергільозу ретробульбарної клітковини і лімбічного герпесвірусного енцефаліту у пацієнтки з дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів

Вступ

Завдяки досягненням клінічної імунології стало зрозумілим, що для розвитку інфекцій, викликаних умовно-патогенними і опортуністичними патогенами, мають значення не лише надходження мікроорганізму в інфікуючій дозі, але і стан зниженої резистентності організму людини. Справді, у хворих з первинними імунодефіцитами визначаються аномально часті й тривалі інфекційні епізоди, викликані мікробними штамами з низькою вірулентністю. Давно відомо, що селективний дефіцит імуноглобуліну G₂ (IgG₂) призводить до розвитку рецидивних респіраторних інфекційних захворювань, викликаних Haemophilus influenzae, а дефіцит IgG₃ — подібних уражень, зумовлених Moraxella catarrhalis і Streptococcus pyogenes (Kim J.H. et al., 2010). Нещодавно продемонстровано, що дефіцит молекул MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene 88) та IRAK-4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4) проявляється у вигляді хронічних інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів і шкіри, викликаних Pseudomonas aeruginosa і Staphylococcus aureus (Picard C. et al., 2010). Водночас дефіцит рецепторів до інтерлейкіну-12 зумовлює розвиток мікобактеріальних інфекцій та рецидивних сальмонельозів, часто — з позакишковими проявами (de Beaucoudrey L. et al., 2010). Дефіцит толл-подібних (Тoll-like) рецепторів ІІІ типу (Zhang S.Y. et al., 2007) і білка UNC-93B (Casrouge А. et аl., 2006) є причиною скроневого HSV-1 (Herpes Simplex Virus 1)-енцефаліту у людей. І це лише окремі приклади типових асоціацій рецидивного інфекційного синдрому, спричиненого певним умовно-патогенним або опортуністичним збудником, з первинними імунодефіцитами. Тому належне дослідження імунного статусу у пацієнтів із частими інфекційними захворюваннями або їх аномальним перебігом є вельми обґрунтованим і нагально необхідним заходом адекватного діагностичного пошуку, який дозволить з’ясувати причину атипового перебігу інфекційних епізодів, викликаних умовно-патогенними або опортуністичними мікроорганізмами, які зазвичай не викликають клінічно маніфестних уражень в організмі імунокомпетентних осіб. Отримані дані можуть мати не лише діагностичну цінність, а й дозволять раціоналізувати заплановані терапевтичні втручання та уникнути низки тяжких ускладнень, пов’язаних із проведенням нераціонального лікування.

З огляду на вищезазначене, представляємо на розсуд медичної громадськості випадок нераціонального лікування інфекційних проявів у пацієнтки з дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів. На нашу думку, ця історія хвороби яскраво демонструє важливість адекватного імунологічного обстеження пацієнтів із рецидивними інфекціями, викликаними умовно-патогенною мікрофлорою, а також те, наскільки небезпечним може бути проведення терапії імуноскомпрометованим хворим без урахування результатів імунологічних обстежень.

Опис клінічного випадку та обговорення

Пацієнтка Ш., 1985 року народження, звернулася до Інституту імунології та алергології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця з приводу екзоф­тальму.

З анамнезу життя хворої відомо, що у дитинстві вона перенесла 7 пневмоній та 1 випадок ексудативного плевриту, що мали затяжний перебіг, а також з раннього віку страждала на рецидивний бронхіт, хронічний гайморит, тонзиліт та аденоїдит, у зв’язку з чим у віці 7 років їй було проведено аденоїдектомію. Крім того, у пацієнтки спостерігалися ознаки рецидивного атопічного риніту і дерматиту, а у 2005 та 2008 р. — низка епізодів множинних фурункулів, що тривали близько 5–6 міс. З цього приводу хвора неодноразово зверталася за медичною допомогою і кожного разу їй призначали курс антибактеріальної терапії. В лікуванні було послідовно використано 6 сучасних антимікробних препаратів, але жоден з них не давав задовільних результатів. Через деякий час на тлі антибіотикотерапії у хворої розвинувся правобічний екзофтальм. Оскільки це ускладнення розглядалося як автоімунне (хоча жодних об’єктивних даних, що свідчили б про автоімунну природу ураження не отримано), за призначеннями офтальмологів хворій проведене тривале лікування топічним глюкокортикоїдом місцевої дії бетаметазоном у формі ін’єкцій у ретробульбарну клітковину, яке приводило лише до тимчасового позитивного ефекту та, крім того, сприяло розвиненню змін психіки за типом психопатії з вираженим тривожно-фобічним компонентом, які спочатку розглядалися виключно як результат реакції особистості на хворобу.

Результати параклінічних обстежень хворої Ш. наведені нижче.

1. Загальний аналіз крові (09.05.2010): еритроцити — 3,0·10¹²/л; гемоглобін — 141 г/л; кольоровий показник — 0,98; тромбоцити — 150·10⁹/л; лейкоцити — 7,8·10⁹/л; швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) — 18 мм/год; базофіли — 1%; еози­нофіли — 3%; паличкоядерні нейтрофільні гранулоцити — 10%; сегментоядерні нейтрофільні гранулоцити — 45%; лімфоцити — 29,5%; моноцити — 10,5%; токсична зернистість нейтрофільних гранулоцитів — 60%.

2. Імунограма (09.05.2010): T-клітини (Е-РУК) — 18% (N — 40–60%) або 0,41·10⁹/л (N — 0,5–1·10⁹/л); T-хелпери — 16% (N — 25–45%) або 0,36·10⁹/л (N — 0,4–0,9·10⁹/л); B-клітини (ЕАС-РУК) — 17% (N — 15–30%) або 0,39·10⁹/л (N — 0,35–0,7·10⁹/л); 0-клітини — 65% (N — 10–20%) або 1,49·10⁹/л (N — 0,15–0,3·10⁹/л). Концентрація гамма-інтерферону у сироватці крові становила 14,6 пг/мл (N — 20–40 пг/мл). Концентрація імуноглобулінів у сироватці крові (проста радіальна імунодифузія за Манчіні): IgM — 1,2 г/л (N — 0,8–1,6 г/л); IgG — 16,0 г/л (N — 6,0–15,0 г/л); IgA — 2,05 г/л (N — 0,6–2,5 г/л); IgE (твердофазний імуноферментний аналіз; «Вектор-Бест», Росія) — 533,6 MO/мл (N — 30–100 МО/мл). Показник фагоцитозу нейтрофільних гранулоцитів — 54% (N — 60–80%); фагоцитарне число нейтрофільних гранулоцитів — 6,5 ум. од. (N — 5–10 ум. од.); кількість активних фагоцитів — 1,9·10⁹/л (N — 1,6–5,0·10⁹/л); фагоцитарна ємність крові — 22,7 ум. од. (N — 12,5–25,0). Великі гранулярні лімфоцити — 3,5% (N — 5–10%) або 0,27·10⁹/л (N — 0,20–0,40·10⁹/л). Фагоцитарна активність нейтрофільних гранулоцитів (HCT-тест): спонтанна — 248,0 ум. од. (N — 255,5±8,2 ум. од.), індукована зімозаном — 59,5% (N — 60–70%).

3. Cпонтанна активність мієлоперокси­дази нейтрофільних гранулоцитів (09.09.2010 та 28.10.2010): 15,63 та 11,09 ум. од. відповідно (N — 18–23 ум. oд.).

4. Мікробіологічне дослідження матеріалу зі слизової оболонки носової порожнини (13.09.2010): виділено культури Aspergillus niger (A. niger) і Staphylococcus haemolyticus (S. haemolyticus).

5. Полімеразна ланцюгова реакція сироватки крові з видоспецифічними праймерами герпесвірусів людини (10.09.2010): позитивний результат щодо вірусу Епштейна — Барр (Epstein — Barr virus — EBV) та вірусу герпесу 7-го типу (Human herpesvirus 7 — HHV-7), негативний — щодо вірусу простого герпесу 1-го типу, вірусу герпесу 6-го типу і цитомегаловірусу.

Таким чином, у пацієнтки відзначалися підвищена ШОЕ, тенденція до лейкоцитозу, паличкоядерний зсув без нейтрофільозу, лімфоцитоз, моноцитоз, підвищена концентрація IgE та IgG в сироватці крові, низький рівень показника фагоцитозу нейтрофільних гранулоцитів, знижена активність мієлопероксидази нейтрофільних гранулоцитів (підтверджено 2 рази з інтервалом понад 1 міс), низька концентрація гамма-інтерферону у сироватці крові, лабораторні ознаки інтоксикації.

Хворій виконано магнітно-резонансну (МР) томографію головного мозку, за рахунок якої вдалося візуалізувати ознаки правобічного етмоїдиту, потовщення і набряк іпсилатеральної ретробульбарної клітковини (рис. 1), а також осередкове ураження лімбічної ділянки мозку, що відповідало за характером такому при герпесвірусних нейроінфекціях (рис. 2а, б).

Рис. 1

МР-картина правобічного етмоїдиту і гранулематозного ураження ретробульбарної клітковини, викликаної A. niger, у пацієнтки Ш.

Рис. 2

МР-картина лімбічного герпесвірусного енцефаліту, викликаного коінфекцією EBV і HHV-7, у пацієнтки Ш. після кількох курсів терапії бетаметазоном

Ґрунтуючись на отриманих даних, встановлено клінічний діагноз «Дефіцит мієлопероксидази фагоцитів у вигляді фурункульозу, викликаного S. haemolyticus (типовий прояв імунодефіциту), ускладненого аспергільозним етмоїдитом з гранулематозним ураженням ретробульбарної клітковини правого ока у вигляді правобічного екзофтальму (як наслідок нераціональної антибіотикотерапії) та герпесвірусним лімбічним енцефалітом, викликаним коінфекцією EBV і HHV-7 (як ускладнення терапії глюкокортикоїдами)».

Таким чином, спричинене хворобою зниження опірності організму до бактеріальної кокової мікрофлори проявлялося рецидивними пневмоніями, бронхітами і розвит­ком хронічних вогнищ інфекції у верхніх дихальних шляхах — у дитинстві та епізодами фурункульозу — у дорослому віці. Грибкова інфекція у вигляді аспергільозного етмої­диту з формуванням мікотичної гранульоми ретробульбарної клітковини правого ока і екзофтальму, що розвинулася після проведених чисельних курсів монотерапії антибіотиками, завдяки нераціональному застосуванню глюкокортикоїдів не була своєчасно усунена. Крім того, гормональний засіб зумовив додаткову імуносупресію, внаслідок чого розвинувся лімбічний герпесвірусний енцефаліт, який маніфестував у вигляді симптомів психопатії.

У цьому випадку аспергільоз ретробульбарної клітковини і лімбічний герпесвірусний енцефаліт були ятрогеніями (тобто результатами нераціонального лікування первинного імунодефіциту), оскільки під час проведення у хворої антимікробної терапії не було здійснено належних імунотерапевтичних втручань. Враховуючи існуючі повідомлення про пришвидшення росту грибкової мікрофлори у пацієнтів, які приймають стероїди, їх призначення було протипоказаним у зв’язку з високим ризиком розвитку опортуністичних інфекцій.

На наш погляд, допущено 2 принципові помилки: по-перше, мікробіологічні дослідження, які могли б пролити світло на етіологічні чинники інфекційних уражень різної локалізації, в жодному разі не проводилися; по-друге, клінічні й анамнестичні дані хворої, що свідчили про аномально часті і тривалі епізоди інфекційних захворювань у поєднанні з алергічними ускладненнями, не були адекватно інтерпретовані, у зв’язку з чим не виявлені показання для проведення належного імунологічного обстеження своєчасно.

Дефіцит мієлопероксидази є первинним імунодефіцитом, що досить поширений у людській популяції. Він зумовлений переважно arg569-to-trp-мутацією в локусі 17q23.1 гена мієлопероксидази (Nauseef W.M. et al., 1994). Частота цієї хвороби серед населення США становить 1 випадок на 2000 мешканців (Nauseef W.M., 1988). Хоча цей імунодефіцит має аутосомно- рецесивний тип успадкування, проте в багатьох випадках симптоми відзначаються і у гетерозигот, що зближує цю хворобу з такими, що мають аутосомно- домінантний тип успадкування (Klebanoff S.J., 2005). Ця патологія клінічно маніфестує у вигляді затяжних і/або рецидивних бактеріальних і грибкових інфекцій, часто з атиповим перебігом. Активність інших грануласоційованих ферментів, зокрема НАДФ- оксидази, у таких хворих не порушена, за рахунок чого можлива часткова компенсація дефіциту, що зумовлює періоди субклінічного перебігу хвороби і створює певні труднощі для встановлення діагнозу та інтерпретації результатів імунограм у деяких пацієнтів (Ostanin D.V. et al., 2007). Тотальна або часткова (трапляється значно частіше) недостатність мієлопероксидази фагоцитів зумовлює порушення процесу внутрішньоклітинного знешкодження умовно-патогенних та опортуністичних мікроорганізмів, здебільшого — стафілококів і стрептококів (Nauseef W.M., 1988; Klebanoff S.J., 2005), Сandida albicans (Cech P. et аl., 1979; Aratani Y. et al., 2002) та Escherichia coli (Hamers M.N. et al., 1984; Rosen H., Michel B.R., 1997), що призводить до розвитку хронічних інфекцій верхніх дихальних шляхів, додаткових пазух і шкіри, рідше — легень, кишечника і сечостатевих органів, які виявляють резистентність до рекомендованих протимікробних препаратів. Ці інфекційні епізоди зазвичай не асоційовані з ранньою летальністю, як це відзначається при багатьох інших формах первинних імунодефіцитів, тому хворобу можна вперше виявити у будь-якому віці. Однак при дії додаткових імуносупресивних чинників, а іноді й спонтанно, можливий розвиток тяжких симптомів, що є загрозливими для життя. Так, М. Kitahara та співавтори (1981) описали два випадки дефіциту мієлопероксидази у хворих, які страждали на рецидивні стафілококові флегмони і менінгіти. Р. Cech та співавтори (1979) повідомили, що дефіцит мієлопероксидази у пацієнта з супутнім цукровим діабетом призвів до формування множинних абсцесів у печінці, викликаних Сandida albicans. Останнім часом з’явилися публікації, в яких йдеться про підвищений ризик розвитку мієлопроліферативних неоплазій у хворих зі спадковим дефіцитом мієлопероксидази (Weil S.C. et al., 1988; Ohno H., 2010).

Хворі з дефіцитом мієлопроксидази, окрім протимікробного лікування, мають проходити базисну терапію із застосуванням препаратів гамма-інтерферону і так званих модуляторів фагоцитозу (наприклад похідних етиленпіперазину), які можна поєднувати з імуноглобулінами, зважаючи на опсонізуючу активність антитіл.

Висновки

Діагностика дефіциту мієлопероксидази нейтрофільних гранулоцитів в Україні залишається незадовільною, з чим пов’язані численні помилки у лікуванні умовно-патогенних інфекцій у широкого кола імуноскомпрометованих пацієнтів. Наведений приклад наглядно демонструє необхідність своєчасної оцінки імунного статусу у хворих із рецидивними інфекціями або інфекційними епізодами з аномальним перебігом, особливо у поєднанні з алергічними проявами. Це дозволить вибирати правильну терапевтичну стратегію та уникати тяжких ятрогенних ускладнень, пов’язаних з нераціональним лікуванням.

Література

• Aratani Y., Kura F., Watanabe H. et al. (2002) Critical role of myeloperoxidase and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase in high-burden systemic infection of mice with Candida albicans. J. Infect. Dis., 185(12): 1833–1837.
• Casrouge А., Zhang S.Y., Eidenschenk С. et аl. (2006) Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency. Science, 314(5797): 308–312.
• Cech P., Stalder H., Widmann J.J. et аl. (1979) Leukocyte myeloperoxidase deficiency and diabetes mellitus associated with Candida albicans liver abscess. Am. J. Med., 66(1): 149–153.
• de Beaucoudrey L., Samarina A., Bustamante J. et al. (2010) Revisiting human IL-12Rβ1 deficiency: a survey of 141 patients from 30 countries. Medicine, Baltimore, 89(6): 381–402.
• Hamers M.N., Bot A.A., Weening R.S. et al. (1984) Kinetics and mechanism of the bactericidal action of human neutrophils against Escherichia coli. Blood, 64(3): 635–641.
• Kim J.H., Park H.J., Choi G.S. et al. (2010) Immunoglobulin G subclass deficiency is the major phenotype of primary immunodeficiency in a Korean adult cohort. J. Korean Med. Sci., 25(6): 824–828.
• Kitahara M., Eyre H.J., Simonian Y. et al. (1981) Hereditary myeloperoxidase deficiency. Blood, 57(5): 888–893.
• Klebanoff S.J. (2005) Myeloperoxidase: friend and foe. Journal of Leukocyte Biology, 77: 598–625.
• Nauseef W.M. (1988) Myeloperoxidase deficiency. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 2(1): 135–158.
• Nauseef W.M., Brigham S., Cogley M. (1994) Hereditary myeloperoxidase deficiency due to a missense mutation of arginine 569 to tryptophan. J. Biol. Chem., 269(2): 1212–1216.
• Ohno H. (2010) Association of primary myeloperoxidase deficiency and myeloproliferative neoplasm. Intern. Med., 49(22): 2527–2528.
• Ostanin D.V., Barlow S., Shukla D., Grisham M.B. (2007) NADPH oxidase but not myeloperoxidase protects lymphopenic mice from spontaneous infections. Biochem. Biophys. Res. Commun., 355(3): 801–806.
• Picard C., von Bernuth H., Ghandil P. et al. (2010) Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine, Baltimore, 89(6): 403–425.
• Rosen H., Michel B.R. (1997) Redundant contribution of myeloperoxidase-dependent systems to neutrophil-mediated killing of Escherichia coli. Infect. Immun., 65(10): 4173–4178.
• Weil S.C., Rosner G.L., Reid M.S. et al. (1988) Translocation and rearrangement of myeloperoxidase gene in acute promyelocytic leukemia. Science, 240(4853): 790–792.
• Zhang S.Y., Jouanguy E., Ugolini S. et al. (2007) TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis. Science, 317(5844): 1522–1527.

Адреса для листування:

Мальцев Дмитро Валерійович
04080, Київ, вул. Туровська, 26
Інститут імунології та алергології
Національного медичного університету імені О.О. Богомольця