Открывая торжественную часть мероприятия, профессор Елена Гречанина, член-корреспондент Национальной академии медицинских наук (НАМН) Украины, генеральный директор Харьковского специализированного медико-генетического центра (ХСМГЦ), поблагодарила присутствующих за активное участие в развитии медицинской генетики. Она отметила, что конференция является свидетельством стремления преодолеть проблему, ставшую для генетиков самой важной в профессиональной жизни — сделать все возможное для пациентов с редкими заболеваниями. Лишь общими усилиями, несмотря на существующие трудности, можно решить эту проблему.
Со словами приветствия и поздравлений к юбилярам обратились Владимир Яворский, в прошлом — начальник управления здравоохранения Харьковской области, внесший большой вклад в развитие генетики в Харькове и поспособствовавший открытию ХСМГЦ, Геннадий Бондарчук, заместитель директора Департамента здравоохранения Харьковской областной государственной администрации, Елена Головина, заместитель директора Департамента здравоохранения Харьковского городского совета, Алена Благовещенская, председатель Харьковской областной организации профсоюза работников здравоохранения Украины, профессор Валерий Мясоедов, проректор по научной работе Харьковского национального медицинского университета (ХНМУ), представители общественных организаций, руководители медико-генетических центров. Они отметили высокую значимость деятельности ХСМГЦ не только для Харькова и области, но и всей Украины. Руководство и ряд сотрудников ХСМГЦ наградили почетными грамотами и благодарностями.
Пленарное заседание началось c видеолекции Рубена Маталона (Reuben Matalon), профессора факультета педиатрии Техасского медицинского университета (Галвестон, США), посвященной клиническим особенностям и методам диагностики болезни Канавана — ван Богерта.
В своем выступлении Инна Лутаева, сотрудник Американского национального института здоровья (Вашингтон, США), остановилась на клинических аспектах синдрома Мартина — Белл (ломкой Х хромосомы), впервые описанного в генетике для обозначения интеллектуальной инвалидности со сцеплением Х хромосомы. Как правило, у пациентов с этой патологией большие оттопыренные уши, вытянутое лицо, высокое куполообразное твердое небо, повышенная растяжимость суставов пальцев, плоскостопие, нежная кожа, повышенная нестабильность суставов больших пальцев, увеличенный размер яичек после наступления пубертатного периода, гипотония. Поведенческий фенотип лиц с синдромом ломкой Х хромосомы включает плохой зрительный контакт, чрезмерную застенчивость, тревожность, обсессивно-компульсивное и тактильно-защитное поведение, агрессивность, дефицит внимания, гиперактивность, импульсивность, сенсорные и аутистические расстройства; у большинства детей отмечают аутистическое поведение.
И. Лутаева подчеркнула, что, несмотря на проведение клинических исследований, в настоящее время нет новых нейробиологических препаратов для лечения пациентов с синдромом ломкой Х хромосомы, терапия в большинстве случаев является симптоматической. Так, при дефиците внимания применяют психостимуляторы, агонисты α-адренорецепторов, при тревожности, обсессивно-компульсивных расстройствах — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при психозе, ажитации — нейролептики, при судорогах — карбамазепин, вальпроевую кислоту, ламотригин. У таких пациентов целесообразна поведенческая психотерапия.
Докладчик отметила, что сегодня необходимо проведение новых исследований с целью обратить внимание на проблему синдрома ломкой Х хромосомы. В частности, изучение локализации процессов синтеза белка в различных областях головного мозга, корреляции между ними и клиническими симптомами, по мнению И. Лутаевой, может стать инструментом для оценки эффективности доклинических исследований.
Профессор Ирина Гордиенко, заведующая отделом медицины плода ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», рассказала об особенностях пренатальной диагностики редкой хромосомной и врожденной патологии плода с помощью объемного ультразвукового исследования (УЗИ), поделившись собственным клиническим опытом. Она отметила, что 3-D/4-D УЗИ в пренатальной диагностике дает возможность получать и сохранять данные УЗИ плода/эмбриона в полном объеме, анализировать их при отсутствии пациента, направлять к другим специалистам. Оно может существенно сократить время обследования и экспозицию, но при этом требует наличия дорогостоящего оборудования, программного обеспечения и соответствующей подготовки специалистов. В частности, с помощью пренатальной ультразвуковой диагностики выявляют такую хромосомную патологию, как синдромы Дауна, Эдвардса, Патау, триплоидию, изменение количества половых хромосом и др.
По мнению И. Гордиенко, для снижения перинатальной заболеваемости, смертности и инвалидности необходимо:
- использование стандартных унифицированных протоколов ультразвуковой диагностики;
- своевременное проведение селективных ультразвуковых и инвазивных исследований у беременных высокого риска;
- дальнейшее внедрение пренатальной диспансеризации;
- обязательный контроль и анализ обратной связи;
- адекватная верификация пренатального диагноза;
- повышение квалификации перинатологов и патологоанатомов;
- применение новейших технологий;
- обеспечение оптимальной квалифицированной помощью больных новорожденных (в том числе ургентной хирургической);
- оснащение перинатальных центров современной УЗИ-аппаратурой.
Говоря об особенностях медико-генетического консультирования в условиях детской больницы, Виктория Галаган, заведующая Медико-генетическим центром при Национальной детской специализированной больнице (НДСБ) «Охматдет», отметила, что среди стационарно пролеченных пациентов наибольший процент составляют больные с врожденными пороками развития, среди которых наиболее часто отмечены множественные пороки развития и врожденные пороки нервной системы. В структуре впервые выявленной патологии в ходе медико-генетического консультирования превалирует генная и хромосомная патология, а также изолированные врожденные пороки развития.
Профессор Анна Зайченко, заведующая кафедрой клинической фармакологии Института повышения квалификации специалистов фармации Национального фармацевтического университета, представила вниманию слушателей доклад, посвященный фармакогенетике как необходимому инструменту персонифицированной медицины. Она отметила, что выявление генетических особенностей позволяет индивидуализированно подойти к выбору лекарственного средства и режима его дозирования для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии и является экономически оправданным.
Основными типами фармакологических феноменов, в основе которых лежит фармакогенетика, могут быть:
- повышенная чувствительность индивида к лекарственному средству, как это бывает при передозировке, хотя назначена доза, соответствующая возрасту и полу больного;
- полная толерантность больного к лекарственному средству, даже несмотря на повышение дозы;
- парадоксальная реакция на лекарственное средство, включающая совсем другие типы осложнений, чем следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия препарата.
Вариабельность фармакологического ответа определяется генетически детерминированными особенностями фармакодинамики и фармакокинетики препарата. Фармакодинамический ответ на лекарственное средство определяют полиморфизмы генов рецепторов, ферментов, ионных каналов. В частности, для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента существует природный полиморфизм, связанный с наличием определенных аллелей, вследствие чего эти препараты могут быть неэффективными.
А. Зайченко акцентировала внимание на важности проведения фармакогенетических тестов. Так, у пациентов, пожизненно принимающих лекарства, при возникновении атипичных или побочных реакций, не указанных в инструкции, проведение подобных тестов является обязательным.
Профессор Виктория Клименко, заведующая кафедрой пропедевтики педиатрии № 2 ХНМУ, представила результаты международного исследования эффектов программирования здоровья питанием — проект ESPGHAN «Early Life Nutrition», в котором приняло участие 36 учреждений из 15 стран Европы, в том числе Украины, а также США и Австралии. Показано, что современный пищевой рацион детей раннего возраста в Украине является нерациональным, содержит избыток белков и углеводов, характеризуется употреблением большого количества продуктов, не предназначенных для детского питания, дефицитом цинка, железа, кальция, ряда витаминов. Все это приводит к нарушению физического развития детей и повышению заболеваемости.
Особый интерес участников вызвало пленарное заседание «Лизосомные болезни. Мультидисциплинарный подход как основа точной диагностики и адекватной терапии», в ходе которого представлены доклады, посвященные диагностике и терапии мукополисахаридоза (МПС), болезней Гоше, Помпе.
Наталья Пичкур, заведующая Центром метаболических заболеваний НДСБ «Охматдет», рассказала о клинической диагностике и лечении пациентов с МПС 1-го типа в Украине. Она обратила внимание, что для тяжелого течения МПС 1-го типа характерен лицевой дисморфизм; изменения внешности (огрубение черт лица) имеют прогрессирующие течение и часто являются первой причиной обращения родителей к врачу. Как правило, у таких пациентов густые жесткие волосы, выступающий вперед лоб, низко расположенные густые брови, гипертелоризм, широкий плоский седловидный нос со смещенными вперед ноздрями, макроглоссия, прогнатизм, короткая шея.
Как и все лизосомные болезни, МПС имеет разные фенотипы — синдромы Гурлер, Гурлер — Шейе, Шейе, отличающиеся тяжестью течения. При тяжелом течении характерна задержка развития и прогрессирующая потеря приобретенных навыков, гидроцефалия, нейросенсорные нарушения, церебральные и спинальные аномалии. Контрактуры суставов отмечают у >80% больных синдромом Гурлера — Шейе или Шейе. В отличие от других заболеваний, сопровождающихся суставной болью и контрактурой, при МПС 1-го типа имеются отличительные особенности. У таких пациентов отсутствуют признаки локального воспаления в области суставов, утренняя тугоподвижность, лабораторные признаки воспаления, ответ на терапию стероидами или нестероидными противовоспалительными препаратами, радиографические признаки эрозивного повреждения костей. Часто отмечают кардиальные проявления (компенсаторная гипертрофия левого желудочка, гипертрофическая кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, утолщение стенок митрального клапана), поражение дыхательной системы.
Мультисистемность заболевания является причиной частых хирургических вмешательств у больных МПС. По данным регистра, 75% пациентам, независимо от фенотипа, проведено хотя бы одно хирургическое вмешательство. Обычно для диагностики требуется консультация нескольких специалистов. Ошибки и задержки в установлении правильного диагноза, особенно при легких формах МПС 1-го типа, могут приводить к неадекватному лечению и необратимому повреждению тканей. Предварительный диагноз может базироваться на наличии кластера характерных симптомов, необычных симптомах, уровне гликозаминогликанов в моче (возможны ложнонегативные результаты). При этом диагноз обязательно должен быть подтвержден результатами ферментного анализа. МПС 1-го типа может быть диагностирован пренатально при помощи амниоцентеза.
Н. Пичкур отметила, что оптимальное лечение включает специфическую патогенетическую (ферментная заместительная терапия препаратом рекомбинантной человеческой α-L-идуронидазы, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток), симптоматическую (грыжесечение, тонзиллэктомия, ортопедическая хирургия) терапию, а также регулярное обследование пациентов врачами нескольких специальностей.
В своем выступлении Наталья Синчук, доцент кафедры педиатрии № 2 Винницкого национального медицинского университета имени Н.И. Пирогова, уделила внимание поздней форме болезни Помпе, отметив, что диагностический алгоритм при этом заболевании включает 3 этапа: выявление группы риска, проведение специфической диагностики и использование дополнительных методов диагностики. Основными клиническими проявлениями болезни Помпе с поздним началом являются прогрессирующая слабость мышц тазового и плечевого пояса, затруднение при ходьбе, подъеме по лестнице, вставании из положения сидя, боль в мышцах, дыхательная недостаточность, ортопноэ, частые инфекционные заболевания дыхательных путей, дневная сонливость, головная боль по утрам, ночная гиповентиляция легких, уменьшение массы тела. Для всех пациентов группы риска обязательно проведение биохимического анализа активности кислой мальтазы в крови методом сухих пятен. Для верификации диагноза рекомендовано повторное измерение уровня активности кислой мальтазы в крови альтернативным методом, например в лейкоцитах периферической крови. При наличии типичной классической картины на фоне нормальной активности кислой мальтазы в крови показано проведение ДНК-диагностики дефектного гена (GAA). Морфологический анализ ткани мышц (биопсия) позволяет выявить специфические изменения, однако их отсутствие не исключает наличия болезни Помпе.
Инструментальные методы диагностики включают выявление миопатического паттерна в ходе проведения миографии скелетных мышц конечностей, расстройств дыхания во время сна (эпизоды апноэ и снижение степени оксигенации крови) в ходе проведения полисомнографии, значительной разницы результатов измерения форсированной жизненной емкости легких в положении лежа и сидя на >10% от исходного значения.
Говоря об особенностях болезни Гоше, Михаил Ермолаев, заведующий гастроэнтерологическим центром Областной детской клинической больницы города Харькова, отметил, что у детей могут возникать поражения внутренних органов (сплено-, гепатомегалия), скелета (хроническая боль в костях, патологические переломы, остеопения, остеонекроз, остеосклероз), гематологические аномалии (анемия, тромбоцитопения, тенденция к кровотечениям и кровоподтекам), отставание в физическом развитии. Поражение печени при болезни Гоше нередко сопровождается фиброзом с частым повышением активности щелочной фосфатазы, иногда — трансаминаз, могут развиваться цирроз и асцит, кровотечение из вен пищевода. Своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют облегчить бремя болезни, снизить ее влияние на качество жизни, а также предотвратить развитие необратимых осложнений.
Наиболее быстрым и надежным для диагностики лизосомных болезней накопления является метод определения активности фермента в сухом пятне крови. В качестве ферментозаместительной терапии при болезни Гоше применяют имиглюцеразу — аналог человеческого фермента β-глюкоцереброзидазы, полученный по рекомбинантной ДНК-технологии. Этот препарат показан в качестве пожизненной ферментной заместительной терапии пациентам с болезнью Гоше 1-го типа с клинически значимыми проявлениями (анемия, тромбоцитопения, гепато- и спленомегалия, патологические изменения костей).
М. Ермолаев отметил, что необходимо постоянное и динамичное наблюдение детей генетиком, гастроэнтерологом, педиатром; это важно не только для своевременной диагностики болезни Гоше и предотвращения ее тяжелых осложнений, но и для своевременного назначения ферментозаместительной терапии.
О междисциплинарных аспектах редких форм кардиомиопатии (КМП) у детей шла речь в докладе профессора Анны Сенаторовой, заведующей кафедрой педиатрии № 1 и неонатологии ХНМУ. Важным аспектом патогенеза метаболической КМП является нарушение клеточной энергетики вследствие митохондриальной дисфункции. По данным педиатрического регистра, при гипертрофической КМП в 20% случаев выявляют нарушения транспорта карнитина или дефекты окисления жирных кислот, нарушения окислительного фосфорилирования. При дилатационной КМП дефекты транспорта карнитина/нарушения оксидации жирных кислот выявляют в 40% случаев; наследственные дефекты обмена жирных кислот являются причиной как минимум 5% случаев внезапной детской смерти.
А. Сенаторова подчеркнула, что своевременно распознать врожденную наследственную патологию обмена веществ (болезни энергетического обмена) чрезвычайно важно, поскольку от этого зависят особенности ведения пациентов, тактика лечения и прогноз. Сложность диагностики этих заболеваний обусловлена клинико-генетическим полиморфизмом митохондриальной патологии. Алгоритм диагностики метаболической КМП базируется на сочетании характерных клинических кардиальных и экстракардиальных симптомов, а также лабораторных данных.
Представленные клинические случаи редких форм КМП свидетельствуют о полиморфизме клинической симптоматики, раннем дебюте болезни, ее наследственном характере и необходимости междисциплинарного подхода к диагностике заболевания и наблюдению таких пациентов.
Профессор Ирина Григорова, заведующая кафедрой неврологии № 1 ХНМУ, обратила внимание, что 1-й пик начала болезни Мойямойя возникает в возрасте около 4 лет (обычно отмечают ишемические поражения), 2-й пик приходится на возраст 34 лет (большинство поражений связано с церебральной геморрагией). У детей часто отмечают преходящие ишемические атаки в виде гемипареза, монопареза, нарушений чувствительности, часто — эпилептические припадки; внутричерепное кровоизлияние в детском возрасте развивается редко.
Проведение позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет получить информацию о церебральной перфузии и метаболизме. Данные ПЭТ при использовании ацетазоламидного теста или оценки насыщения диоксидом углерода позволяют оценить резерв церебральной перфузии и выявить невозможность увеличения регионарного мозгового кровотока или феномен обкрадывания. Выявление снижения резерва церебральной перфузии является показанием к хирургическому созданию анастомоза. Области с низким резервом перфузии могут быть местами высокого риска развития ишемического инсульта. Наиболее характерным для болезни Мойямойя допплерографическим изменением является очень низкая скорость кровотока в средних мозговых артериях.
Лечение при этом заболевании — медикаментозное (вазодилататоры, антикоагулянты, антифибринолитические препараты, гемостатики, антиконвульсанты, кортикостероиды, супрессоры интракраниального давления) и хирургическое (непрямая реваскуляризация).
Наталья Зенченко, заместитель директора по медицинской части Черниговского центра медико-социальной реабилитации детей-инвалидов «Возрождение», поделилась опытом лечения пациентов с синдромом Леша — Нихена, обратив внимание, что его выявляют преимущественно у мужчин, наследующих от матери пораженную Х хромосому. У больных отмечают гиперкинезы, умственную отсталость, аутоагрессию с самоповреждениями, умеренную анемию, гиперурикемию и гиперуратурию с поражением почек, суставов, кожи.
Лечение должно быть направлено на предотвращение почечной недостаточности (снижение уровня мочевой кислоты за счет увеличения количества потребляемой жидкости, соблюдения диеты с ограничением пуринсодержащих продуктов и увеличения потребления продуктов, богатых щелочными валентностями, применение аллопуринола), предупреждение самоповреждений (контроль поведения, психологическая поддержка, пеленание, удаление зубов).
В ходе конференции большое внимание также было уделено проблемам генетики и эпигенетики наследственной патологии детей, расстройств аутистического спектра у детей и взрослых, представлены клинические примеры редких заболеваний. Традиционным было проведение вебинара для родителей детей с орфанными заболеваниями и сессии Малой генетической академии.
Участники мероприятия выразили уверенность, что достичь изменений в системе оказания медицинской помощи людям с редкими наследственными заболеваниями можно только совместными усилиями врачей, членов семьи, представителей общественных организаций, органов государственной власти. С этой целью по инициативе Е. Гречаниной и общественных организаций принято решение создать Всеукраинскую ассоциацию специалистов по орфанным заболеваниям.
Марина Колесник,
фото автора
