Иммуномодуляторы и иммуносупрессоры при рассеянном склерозе: результаты Кокрановского обзора

28 вересня 2015
7392
Резюме

УДК 616.832-004.2+616-08 Актуальность проблемы Рассеянный склероз (РС) — воспалительное заболевание спинного и головного мозга, являющееся следствием взаимодействия между неопределенными факторами внешней среды и предрасполагающими генами. При РС происходит несколько патологических процессов, включающих иммунную систему, Т- и В- клеточно опосредованные механизмы, демиелинизацию, ремиелинизацию, активацию микроглии и хроническую нейродегенерацию. Клиническое течение характеризуется атаками неврологической дисфункции с восстановлением, атаками, оставляющими персистирующие дефициты, и прогрессированием, приводящим к перманентной потере […]

Актуальность проблемы

Рассеянный склероз (РС) — воспалительное заболевание спинного и головного мозга, являющееся следствием взаимодействия между неопределенными факторами внешней среды и предрасполагающими генами. При РС происходит несколько патологических процессов, включающих иммунную систему, Т- и В- клеточно опосредованные механизмы, демиелинизацию, ремиелинизацию, активацию микроглии и хроническую нейродегенерацию. Клиническое течение характеризуется атаками неврологической дисфункции с восстановлением, атаками, оставляющими персистирующие дефициты, и прогрессированием, приводящим к перманентной потере когнитивного и физического функционирования.

РС имеет несколько клинических фенотипов, включая релапсирующе-ремиттирующий, первичнопрогрессирующий, вторичнопрогрессирующий и прогрессивно-релапсирующий. За развитие перманентной длительной инвалидности ответственно прогрессирование после релапсирующе-ремиттирующего течения (Lublin F., Reingold S., 1996). Установлено, что с начала заболевания (обычно в молодом возрасте) до необходимости оказания посторонней помощи, развития состояния, когда пациент не может встать с постели, и до смерти проходит в среднем 14; 24 и 45 лет соответственно, а с момента вторичного прогрессирования — 3; 12 и 30 лет соответственно (Scalfari A. et al., 2014).

С учетом этого в мире проводится активный поиск эффективных средств лечения при указанном заболевании. К сожалению, на данный момент не существует препаратов, исцеляющих от РС, все доступное лечение направлено на замедление его прогрессирования, снижение частоты обострений и облегчение симптоматики. К методам терапии, изменяющей течение болезни, относят препараты с иммуносупрессивными или иммуномодулирующими свойствами. Ниже перечислены некоторые их них.

Механизм действия интерферонов β до конца не выяснен. Интерфероны — это цитокины, которые продуцируются клетками в качестве антивирусного ответа, обладающие противовоспалительными свойствами. Рекомбинантные формы интерферонов- β, предположительно, прямо повышают концентрацию противовоспалительных агентов и вместе с этим уменьшают выработку провоспалительных цитокинов (Kieseier B.C., 2011).

Натализумаб является моноклональным антителом против α4-интегрина на поверхности лимфоцитов. Интегрин играет ключевую роль в процессах, с помощью которых лимфоциты получают доступ к мозгу путем пропуска через гематоэнцефалический барьер. Натализумаб блокирует действие α4-интегрина и, таким образом, лимфоциты перестают проходить в мозг и атаковать миелиновый протеин (Yednock T.A. et al., 1992).

Финголимод действует как функциональный антагонист сфингозин-1-фосфат рецепторов на лимфоцитах, что обусловливает снижение выхода лимфоцитов из лимфатических узлов. Таким образом предотвращается рециркулирование аутоагрессивных Т-клеток в центральной нервной системе (Mandala S. et al., 2002).

Алемтузумаб является моноклональным антителом против CD52-антигенов, экспрессируемых на лимфоцитах и моноцитах. Их эффекты при РС, предположительно, опосредованы изменениями в составе лимфоцитов и их исчерпанием. Причем, как установлено в исследованиях, возникающая лимфоцитопения не ассоциирована с высоким риском оппортунистических инфекций (Hill-Cawthorne G.A. et al., 2012).

Анализ исследований

I. Tramacere и соавторами (2015) опубликованы результаты нового Кокрановского систематического обзора, посвященного эффективности иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии при релапсирующе-ремиттирующем РС. Авторский коллектив провел анализ всех релевантных рандомизированных контролируемых клинических испытаний, в которых изучены, кроме вышеперечисленных препаратов, митоксантрон (цитотоксический препарат), терифлуномид (ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы), диметилфумарат (производное фумаровой кислоты), пегилированный интерферон β-1а, даклизумаб (моноклональное антитело против СD25-антигена, экспрессируемого на иммунных клетках), окрелизумаб (моноклональное антитело против СD20-антигена, экспрессированного на В- лимфоцитах), лаквинимод (иммуномодулятор), азатиоприн (иммуносупрессор) и глатирамера ацетат (иммуномодулятор).

Всего в анализ включили 39 исследований с общим участием 25 113 пациентов. Средний период наблюдения составил 24 мес. Из рассматриваемых работ 24 были плацебо-контролируемыми, 15 — с прямым сравнением препаратов. 51% всех исследований имели высокий, 41% — умеренный и лишь 8% — низкий риск системной ошибки. Результаты анализа для одного из изучаемых исходов представлены в таблице.

Таблица Сравнение эффективности препаратов в контексте риска возникновения обострения РС на протяжении первых 12 мес
Препарат Количество обострений на 100 человек (в общей популяции в среднем
41–89 на каждые 100 человек)
Относительный риск обострений (95% доверительный интервал) Количество участников (исследований), n Качество доказательств
Алемтузумаб 16–36 0,40 (0,31–0,51) Не указано Умеренное
Митоксантрон 16–36 0,40 (0,20–0,76) 51 (1) Низкое
Натализумаб 23–50 0,56 (0,43–0,73) 942 (1) Высокое
Финголимод 23–50 0,63 (0,53–0,74) 2355 (2) Низкое
Диметилфумарат 32–69 0,78 (0,65–0,93) 2307 (2) Умеренное
Иммуноглобулины 32–69 0,78 (0,61–1,00) 219 (3) Очень низкое
Глатирамера ацетат 33–71 0,80 (0,68–0,93) 2416 (4) Умеренное
Даклизумаб 32–70 0,79 (0,61–1,02) 621 (1) Умеренное
Терифлуномид 34–75 0,84 (0,72–0,99) 2257 (2) Низкое
Азатиоприн 36–77 0,87 (0,58–1,31) 59 (1) Очень низкое
Интерферон β-1b 40–87 0,98 (0,54–1,75) Не указано Очень низкое
Интерферон β-1а 38–83 0,93 (0,78–1,10) 301 (1) Умеренное

В целом ученые смогли провести анализ для трех основных исходов — возникновение обострений, ухудшение функцио­нирования и переносимость лечения. Статистически более эффективными в сравнении с плацебо по первому из перечисленных исходов были алемтузумаб, митоксантрон, натализумаб и финголимод со средним относительным риском 0,40–0,72. При этом наиболее полная доказательная база была у натализумаба — только для этого препарата качество доказательств оценили как «высокое».

Также результаты анализа свидетельствуют, что, кроме митоксантрона, алетузумаба и натализумаба, ни один препарат не оказывал влияние на ухудшение функционирования вследствие РС. Причем умеренный уровень эффективности продемонстрировал только натализумаб, у других двух препаратов она была низкой.

К сожалению, применение практически всех препаратов, включенных в обзор, ассоциировано с большим количеством пациентов, отказавшихся от лечения в связи с побочными эффектами. Проанализировать различия в побочных эффектах между препаратами не удалось в связи с недостаточным количеством данных. Кроме того, в исследованиях уделяли мало внимания тяжелым побочным эффектам, недостаточно освещали их в результатах, а сами эти данные были сильно гетерогенными.

Выводы

На основании полученной информации ученые заключили, что в контексте предотвращения обострений на протяжении первых 12 и 24 мес алемтузумаб, натализумаб и финголомид более эффективны, чем другие виды лечения. Эти препараты выбрали на основании статистической достоверности различий с плацебо и другими лекарственными средствами, а также на основании качества доказательств. В контексте влияния на ухудшение функционирования наибольшую эффективность продемонстрировал натализумаб. Такой вывод сделан только на основании сравнения с плацебо и качества полученных доказательств.

Вдобавок к этому авторы подчеркнули, что поскольку длительность заболевания составляет 30–40 лет, делать выводы об эффективности препаратов в отдаленной перспективе на основании данных исследований со средним периодом наблюдения 24 мес не представляется возможным. Это же касается и переносимости лечения. Таким образом, существует необходимость в проведении дальнейших исследований в этой сфере. Отмечено также, что около 70% исследований спонсировали фармацевтические компании, что могло повлиять на конечные результаты.

Список использованной литературы

  • Hill-Cawthorne G.A., Button T., Tuohy O. et al. (2012) Long term lymphocyte reconstitution after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 83: 298–304.
  • Kieseier B.C. (2011) The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis. CNS Drugs, 25: 491–502.
  • Lublin F., Reingold S. (1996) Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology, 46: 907–911.
  • Manadal S., Hajdu R., Bergstrom J. et al. (2002) Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists. Science, 296: 346–349.
  • Scalfari A., Neuhaus A., Daumer M. et al. (2014) Onset of secondary progressive phase and long-term evolution of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 85: 67–75.
  • Tramacere I., Del Giovane C., Salanti G. et al. (2015) Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 9: CD011381.
  • Yednock T.A., Cannon C., Fritz L.C. et al. (1992) Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature, 356: 63–66.