Актуальность проблемы
Как известно, пациенты, которым проводят оперативные вмешательства на сердце с/без искусственного кровообращения, имеют существенный риск развития послеоперационных тяжелых кардиоваскулярных событий. На протяжении прошлого десятилетия в мире общая смертность после хирургических операций оставалась стабильной на уровне 3–4% (Gummert J.F. et al., 2009). В противовес этому частота тяжелых кардиоваскулярных событий в послеоперационный период после вмешательств на сердце постепенно повышалась и составляет от 5% в когорте низкого риска до 15% — среди пациентов высокого риска (Alexander J.H. et al., 2008; Gummert J.F. et al., 2009). Повышение частоты кардиоваскулярных событий, прежде всего, связывают со старением популяции и увеличением распространенности коморбидных состояний у этих пациентов.
Определенный интерес в контексте снижения смертности и риска кардиоваскулярных событий вызывают статины — препараты, снижающие уровень холестерина в крови посредством угнетения фермента гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы. Это обусловлено результатами нескольких рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), продемонстрировавших улучшение указанных исходов при применении этих препаратов перед операционным вмешательством.
Что касается операций на сердце, с одной стороны, существуют доказательства снижения смертности в краткосрочной перспективе, а также случаев развития инфаркта миокарда (ИМ), фибрилляции предсердий (ФП), инсульта и почечной недостаточности (ПН) (Clark L.L. et al., 2006; Mannacio V.A. et al., 2008), с другой — отсутствия подобных эффектов (Ali I.S., Butj K.J., 2005; Coleman C.I. et al., 2007). Проведенный в 2008 г. обзор преимущественно нерандомизированных исследований с выборкой пациентов после коронарного шунтирования подтвердил снижение риска смерти, ИМ, инсульта и ФП при применении статинов до оперативного вмешательства (Liakopoulos O.J. et al., 2008). Результаты обсервационных исследований требуют подтверждения в рамках РКИ, однако существует сравнительно мало подобных масштабных и качественных научных работ.
Теоретически механизм действия статинов в контексте послеоперационных исходов может заключаться в том, что они ослабляют процессы, приводящие к органному повреждению. Так, травма сердца вследствие операции, кардиоплегиальная остановка сердца и использование аппарата искусственного кровообращения вместе с нефизиологической органной перфузией приводит к двум комплексным и связанным между собой патофизиологическим состояниям — повреждению вследствие ишемии/реперфузии (ischaemia/reperfusion injury) и синдрому системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome). Предполагается, что органное повреждение возникает из-за активации лейкоцитов, эндотелиальных клеток и изменений при оксидативном стрессе, гомеостазе кальция и образовании воспалительных цитокинов (Paparella D. et al., 2002).
Как известно, вдобавок к липидоснижающим свойствам, статины также оказывают множественные плейотропные эффекты, включая улучшение функции эндотелия, стабилизацию атеросклеротических бляшек, снижение маркеров воспаления и ослабление повреждения миокарда вследствие ишемии/реперфузии (Ludman A. et al., 2009). Все эти эффекты потенциально могут снизить риск возникновения послеоперационных кардиоваскулярных событий и смерти.
Анализ РКИ
В августе 2015 г. опубликованы результаты обновленного Кокрановского обзора, посвященного указанной проблеме (Kuhn E.W. et al., 2015). В обзор включили только РКИ, в которых участвовали пациенты в возрасте >18 лет, с основной конечной точкой — смертность в краткосрочный период (то есть период госпитализации, или 30-дневная смертность).
Всего отобрали 15 подходящих для анализа РКИ с участием 2138 пациентов, из которых 50,1% принимали статины. В вошедших в анализ исследованиях проводили терапию: аторвастатином (20 или 40 мг/сут; 11 РКИ), симвастатином (20 мг/сут; 3 РКИ), флувастатином (80 мг/сут; 1 РКИ), розувастатином (20 мг/сут; 1 РКИ) и правастатином (40 мг/сут; 1 РКИ). В 10 РКИ для контроля использовали группу плацебо, в остальных — пациентов, не проходивших дополнительную предоперационную терапию. Большинство пациентов проходили коронарное шунтирование, в 4 РКИ — другие вмешательства с использованием аппарата искусственного кровообращения, еще в 2 работах — шунтирование без искусственного кровообращения. Основные результаты представлены в таблице.
| Исход | Частота случаев на 1 тыс. пациентов (95% доверительный интервал (ДИ)) | Относительный риск (ОР) (95% ДИ) | Количество пациентов (исследований) | Качество доказательств | |
|---|---|---|---|---|---|
| Контроль | Статины | ||||
| Смертность (средний период наблюдения (СПН) — 10,8 дня) | 13 | 24 (5–104) | 1,80 (0,38–8,54) | 300 (2) | Умеренное |
| ИМ (СПН — 18,6 дня) | 31 | 15 (7–35) | 0,48 (0,21–1,13) | 901 (7) | Низкое |
| ФП (СПН — 18,6 дня) | 322 | 204 (170–242) | 0,54 (0,43–0,67) | 1765 (12) | Умеренное |
| Инсульт (СПН — 14,6 дня) | 23 | 16 | 0,7 (0,14–3,63) | 264 (2) | Умеренное |
| ПН | 125 | 75 | 0,57 (0,3–1,1) | 467 (5) | Умеренное |
| Длительность нахождения в отделении интенсивной терапии | На 2,54 ч меньше | 721 (9) | Умеренное | ||
| Длительность госпитализации | На 0,41 дня меньше | 1137 (11) | Умеренное | ||
Анализ исследований не позволил достоверно оценить влияние статинов на смертность в ближайший послеоперационный период из-за малого числа случаев (4 в группе статинов и 2 — в группе контроля). ОР смерти в группах статинов был повышен на 80% в сравнении с контролем, но без статистически достоверной разницы (р=0,46).
Достоверные различия в пользу статинов отмечены для таких исходов, как ФП, длительность нахождения в отделении интенсивной терапии и продолжительность госпитализации, но не ИМ и ПН. Так, частота развития ИМ составила 1,1 и 2,7% (ОР на 52% ниже; статистически недостоверно), ФП — 20,8 и 32,2% (ОР ниже на 46%), инсульта — 0,9 и 1,4% (ОР ниже на 30%), ПН — 7,2 и 11,1% (ОР ниже на 43%; статистически недостоверно) в группе статинов и контроля соответственно. В среднем те, кто перед оперативным вмешательством применял статины, находились в отделении интенсивной терапии на 2,54 ч, а в лечебном учреждении — на 0,41 дня меньше.
Выводы
Авторский коллектив заключил, что применение статинов, по-видимому, действительно снижает вероятность развития послеоперационной ФП и уменьшает время нахождения пациента в отделении интенсивной терапии и длительность госпитализации. С другой стороны, положительный эффект статинов не определен для риска послеоперационной смерти, ИМ и ПН, поскольку различия между группами не достигли уровня статистической значимости.
Только несколько исследований предоставили данные о побочных эффектах, ассоциированных с применением статинов. Согласно этим сообщениям, нежелательных явлений не отмечено ни у одного пациента. Таким образом, положительные эффекты статинов, скорее всего, перевешивают возможные риски. Также ученые обращают внимание на то, что в большинстве исследований оценивали влияние аторвастатина на послеоперационное состояние пациентов, прошедших коронарное шунтирование. Соответственно, по их мнению, не следует экстраполировать полученные в ходе анализа результаты на другие статины и пациентов, проходящих другие вмешательства.
В дополнение авторы подчеркнули необходимость проведения дополнительных исследований, посвященных этой проблеме, так как влияние статинов на основной исход — смертность — установить не удалось из-за малого количества данных.
Список использованной литературы
- Alexander J.H., Emery R.W.Jr, Carrier M. et al. (2008) Efficacy and safety of pyridoxal 5’-phosphate (MC-1) in high-risk patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: the MEND-CABG II randomized clinical trial. JAMA, 299 (15): 1777–1787.
- Ali I.S., Buth K.J. (2005) Preoperative statin use and in-hospital outcomes following heart surgery in patients with unstable angina. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 27(6): 1051–1056.
- Clark L.L., Ikonomidis J.S., Crawford F.A.Jr. et al. (2006) Preoperative statin treatment is associated with reduced postoperative mortality and morbidity in patients undergoing cardiac surgery: an 8-year retrospective cohort study. Thorac. Cardiovasc. Surg., 131: 679–685.
- Coleman C.I., Lucek D.M., Hammond J., White C.M. (2007) Preoperative statins and infectious complications following cardiac surgery. Cur. Med. Res. Opin., 23: 1783–1790.
- Gummert J.F., Funkat A., Beckmann A. et al. (2009) Cardiac surgery in Germany during 2008. A report on behalf of the German Society for Thoracic and Cardiovascular Surgery. Thorac. Cardiovasc. Surg., 57(6): 315–323.
- Kuhn E.W., Slottosch I., Wahlers T., Liakopoulos O.J. (2015) Preoperative statin therapy for patients undergoing cardiac surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews, 8: CD008493.
- Liakopoulos O.J., Choi Y.H., Haldenwang P.L. et al. (2008) Impact of preoperative statin therapy on adverse postoperative outcomes in patients undergoing cardiac surgery: a meta-analysis of over 30,000 patients. Eur. Heart J., 29(12): 1548–1559.
- Ludman A., Venugopal V., Yellon D.M., Hausenloy D.J. (2009) Statins and cardioprotection — more than just lipid lowering? Pharmacol. Ther., 122(1): 30–43.
- Mannacio V.A., Iorio D., De Amicis V. et al. (2008) Effect of rosuvastatin pretreatment on myocardial damage after coronary surgery: a randomized trial. Thorac., Cardiovasc. Surg., 136(6): 1541–1548.
- Paparella D., Yau T.M., Young E. (2002) Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment. An update. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 21(2): 232–244.
