Введение
Применение топических нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для устранения боли является неоднозначным моментом медицинской практики. В одних странах, включая большую часть Европы, уже на протяжении нескольких десятилетий эти препараты свободно доступны без рецепта, широко рекламируются и применяются, при этом их доказательная база считается полной. В других странах их эффективность считают лишь незначительно превышающей таковую плацебо, без явного местного действия на воспалительный процесс. В США топические НПВП применяли относительно редко, и только с 2010-х годов ситуация начала меняться, чему способствовало их одобрение Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration — FDA) в 2007 г.
Внести ясность в решение вопроса об эффективности
НПВП для местного применения и пополнить доказательную базу по этой теме попыталась Кокрановская группа по боли, паллиативной и поддерживающей помощи (Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group). Новый систематический обзор с метаанализом является очередным в серии таковых, посвященных топическим анальгетикам (Derry S. et al., 2015). В нем рассмотрено применение НПВП при острой (то есть длительностью <3 мес) мышечно-скелетной боли. Такая боль обычно ассоциирована с повреждением, включая травму, хирургическое вмешательство, растяжение связок, повреждение вследствие мышечного перенапряжения, микронадрыв мышц и др.
Как известно, механизм действия НПВП заключается в обратимом угнетении циклооксигеназы — фермента, участвующего в образовании простагландинов и тромбоксана А2 (FitzGerald G.A., Patrono C., 2001). Простагландины принимают участие в опосредовании различных физиологических функций, включая поддержание желудочного слизистого барьера, регуляцию почечного кровотока и тонуса стенки сосудов. Они также играют важную роль в воспалительных и ноцицептивных процессах. Несмотря на наличие полной информации относительно угнетения циклооксигеназы, о других механизмах действия НПВП известно мало (Hawkey C.J., 1999).
НПВП, применяемые перорально или внутривенно, транспортируются кровью во все части тела, и для достижения нужного эффекта в зоне воспаления необходимы высокие концентрации препарата в крови. Из-за этого могут возникать нежелательные побочные эффекты — как просто неприятные (например диспепсия), так и потенциально тяжелые (желудочно-кишечное кровотечение). Также доступно большое количество форм для местного применения, включая крем, гель, мазь, пластырь, пенку и др. При таком разнообразии лекарственных форм есть возможность выбрать такую, при применении которой скорость всасывания будет оптимальной. Например, использование геля позволяет быстро достичь пикового противовоспалительного эффекта, а пластыря, напротив — не допустить быстрого повышения концентрации лекарственного вещества вследствие равномерного действия на протяжении длительного времени.
Главным преимуществом топических НПВП является отсутствие высоких физиологически активных концентраций препарата в системном кровотоке, что позволяет избежать нежелательных эффектов. Однако при этом появляются дополнительные требования к составляющим препарата для хорошего проникновения через кожу. По данным экспериментов на искусственных мембранах и человеческом эпидермисе, крем, как правило, менее эффективен по сравнению с гелем и спреем ввиду способности проникновения в место воспаления, однако новые лекарственные формы (например микроэмульсия) имеют еще больший потенциал.
Обзор исследований
Указанный систематический обзор является обновленным обзором, проведенным в 2010 г. С того времени опубликован ряд новых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по НПВП, в частности диклофенаку. Таким образом, в первую очередь в ходе анализа ожидали получить актуальную информацию относительно этого препарата.
Релевантные исследования искали по наиболее крупным медицинским базам данных — CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Oxford Pain Relief Database. Прежде всего интересовали работы, в которых оценивали такие исходы, как уменьшение выраженности боли на ≥50%, глобальная оценка лечения, боль при движении, боль в спокойном состоянии (спонтанная боль), нежелательные эффекты (локальные и системные), количество случаев досрочного прекращения терапии (все причины, недостаточная эффективность или нежелательные эффекты).
В систематический обзор включили 47 РКИ, ранее уже анализируемых в рамках Кокрановского метаанализа, и 14 новых, 13 из которых посвящены диклофенаку. В большинстве исследований принимали участие лица с мышечно-скелетной болью, возникшей вследствие растяжения или спортивной травмы. Лечение начинали спустя несколько часов или дней. В некоторых работах рассматривали пациентов с травмами в результате перенапряжения, например с тендинитом или острой болью в пояснице. Боль могла присутствовать от нескольких дней до нескольких недель, однако исследователи ограничивались лишь пациентами с продолжительностью симптомов <3 мес.
Все исследования были рандомизированными (то есть распределение по группам активной терапии или плацебо происходило случайным образом) и двойными слепыми (то есть ни пациент, ни медицинский персонал, включая лечащего врача, не знали, назначен препарат или плацебо). Оценка риска системной ошибки показала, что лишь в 17 исследованиях полностью описан метод рандомизации и в 38 — «ослепления». Однако ни в одном исследовании риск системной ошибки по этим процедурам не оценили как существенный.
Результаты
Проведено несколько основных попарных сравнений:
- диклофенака и плацебо;
- ибупрофена и плацебо;
- кетопрофена и плацебо;
- всех НПВП и плацебо.
Основные результаты представлены в таблице.
| Исход | Количество пациентов, достигших исхода, на каждую 1000 | ОР, NNT, NNH | Количество пациентов (исследований) | Качество доказательств | |
|---|---|---|---|---|---|
| Препарат | Плацебо | ||||
| Диклофенак в форме геля, клинический успех (снижение интенсивности боли на ≥50%) |
780 | 200 | ОР — 3,4;NNT — 1,8 | 314 (2) | Высокое |
| Ибупрофен в форме геля, клинический успех | 420 | 160 | ОР — 2,7;NNT — 3,9 | 241 (2) | Умеренное |
| Кетопрофен в форме геля, клинический успех | 720 | 330 | ОР — 2,2;NNT — 2,5 | 348 (5) | Умеренное |
| Все топические НПВП, локальные нежелательные эффекты | 46 | 50 | ОР — 1,0;NNH — данные отсутствуют | 6125 (42) | Высокое |
| Все топические НПВП, системные нежелательные эффекты | 32 | 35 | ОР — 1,0;NNH — данные отсутствуют | 5372 (38) | Высокое |
| Все топические НПВП, досрочное прекращение лечения | 11 | 11 | ОР 1,0;NNH — данные отсутствуют | 5790 (42) | Высокое |
| Тяжелые побочные эффекты | 1 | – | Данные отсутствуют | Вся исследуемая выборка | Низкое (малое количество случаев) |
Отдельно следует упомянуть об оценке эффективности диклофенака как препарата, по которому опубликовали наибольшее количество новых РКИ. Согласно полученным данным, во всех 10 опубликованных исследованиях доля пациентов, достигших успеха в лечении, а именно снижения интенсивности боли на ≥50%, в группе активной терапии составила 74%, в группе плацебо — 47%. Вероятность получения клинических положительных результатов при топическом применении диклофенака выше на 60%, чем у плацебо.
Эффективность диклофенака в форме геля намного выше, чем других лекарственных форм для местного применения с этим действующим веществом. Так, вероятность клинического успеха при применении этой формы в 3,8 раза выше, чем у плацебо (см. таблицу). Для пластырей этот показатель составил 1,6, для спрея — 1,2.
Относительно всех местных форм ибупрофена достижение клинического успеха отмечали у 55% пациентов, при этом для плацебо этот показатель составил 33% (ОР 1,6), для кетопрофена — 73 и 47% (ОР 1,6), для пироксикама — 68 и 47% (ОР 1,5), для индометацина — 58 и 46% (ОР 1,3), для бензидамина — 77 и 67% (ОР 1,2) соответственно. Выявлено, что кетопрофен и ибупрофен (также, как и диклофенак) более эффективны в форме геля.
Примечательно, что в тех исследованиях, в которых сравнивали эффективность топических и пероральных форм НПВП, эффективность первых не уступала последним. Так, для индометацина в форме спрея и капсул клинический ответ зарегистрирован у 55 и 23% пациентов, для ибупрофена в форме геля и таблеток — у 60 и 54% соответственно.
Как и ожидалось, применение топических НПВП было относительно безопасно: сравнение с плацебо не показало существенных различий. Это касается как локальных, так и системных нежелательных эффектов. По данным всех исследований, зарегистрирован лишь 1 случай тяжелого нежелательного эффекта, в связи с чем анализ провести не представлялось возможным.
Выводы
В целом метаанализ подтвердил высокую эффективность топических НПВП при мышечно-скелетной боли. Высокая частота клинического успеха терапии выявлена у диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, пироксикама и индометацина. Среди 3 препаратов отмечено NNT <4, что свидетельствует об очень высокой эффективности. В частности, у диклофенака в форме геля NNT наиболее низкое (1,8), то есть необходимо пролечить в среднем 1,8 пациента для достижения одного дополнительного случая клинического успеха в сравнении с плацебо. Для кетопрофена и ибупрофена в форме геля этот показатель составил 2,5 и 3,9 соответственно. В форме пластырей NNT <4 также отмечали у диклофенака.
Все включенные в анализ работы были рандомизированными двойными слепыми, ни одно из исследований не оценено как имеющее высокий риск системной ошибки. Выборка в исследованиях была достаточно большой. Достоверные преимущества НПВП перед плацебо выявлены практически во всех работах, гетерогенность (разрозненность) данных была низкой. Соответственно, качество доказательств по большинству исходов оценили как высокое, что свидетельствует о том, что будущие исследования уже, скорее всего, не повлияют на полученные результаты.
Список использованной литературы
- Derry S., Moore R.A., Gaskell H. et al. (2015) Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database of Systematic Review, 6: CD007402.
- FitzGerald G.A., Patrono C. (2001) The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. New Eng. J. Med., 345(6): 433–442.
- Hawkey C.J. (1999) Cox-2 inhibitors. Lancet, 353(9149): 307–314.
