Нейрогуморальные антагонисты в лечении сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса левого желудочка

Введение

Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) во взрослой популяции составляет приблизительно 1–2%, а в возрастной когорте >70 лет данный показатель повышается до 10% (McMurray J.J. et al., 2012). Несмотря на некоторые достижения в лечении при ХСН, связанные с блокирующим воздействием на патогенетические звенья нейрогуморальной активации, смертность при данной патологии остается достаточно высокой — 5-летняя летальность составляет 20–50% (Hogg K. et al., 2004; McMurray J.J. et al., 2012).

Наряду с основными типами функциональных классификаций ХСН принято выделять два варианта течения сердечной недостаточности (СН): СН с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (систолическая дисфункция) и СН с сохраненной ФВ ЛЖ (диастолическая дисфункция) (Hogg K. et al., 2004). В формировании различных вариантов течения СН определяющим является этиологический фактор. Так, на фоне ишемической болезни сердца (ИБС) наиболее часто формируется систолическая дисфункция, а для больных артериальной гипертензией (АГ) более характерен вариант развития диастолической дисфункции.

В качестве диагностических критериев ХСН с систолической дисфункцией рассматривают жалобы и объективные данные, характерных для СН, а также снижение ФВ ЛЖ ≤45% (по данным эхокардиографического исследования) (Hogg K. et al., 2004; McMurray J.J. et al., 2012).

В качестве диагностических критериев ХСН с диастолической дисфункцией принято рассматривать наличие жалоб и объективных данных, характерных для СН, а также наличие подтвержденного несниженного показателя ФВ ЛЖ >45% при отсутствии дилатации ЛЖ (по данным эхокардиографического исследования) и наличие гипертрофии ЛЖ/дилатации левого предсердия и/или эхокардиографических индексов диастолической дисфункции (по данным тканевой допплерографии) (Hogg K. et al., 2004; McMurray J.J. et al., 2012).

Наиболее понятным с учетом патофизиологии является вариант развития ХСН на фоне сниженной ФВ ЛЖ — систолический вариант СН. В развитии ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ обычно выделяют два основных этапа, ассоциирующихся с ремоделированием миокарда и нейрогуморальной активацией (McMurray J.J., 2010). На фоне гибели кардиомиоцитов (с развитием постинфарктного кардиосклероза) комбинированная перегрузка давлением и объемом полости ЛЖ приводит к его гипертрофии и ремоделированию. Указанные процессы сопровождаются изменениями внутри- и внеклеточного матрикса миокарда с прогрессированием фиброза, что обусловливает ухудшение сократительной способности миокарда. Данные изменения на начальном этапе относят к интракардиальным, которые, как правило, клинически не проявляются. На втором этапе активируются нейрогуморальные системы — ренин-­ангиотензин-альдостероновая (РААС), симпатоадреналовая (САС), а также системы вазопрессина, эндотелина, натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов и др. Вследствие нейрогуморальной активации сложных молекулярно-клеточных взаимодействий, стимулирующих прогрессирование фиброза и апоптоза в сердечной мышце, формируются клинические проявления ХСН (Hogg K. et al., 2004; McMurray J.J., 2010).

Эволюция взглядов на модели патогенеза СН

В историческом аспекте рассматривают три основные модели патогенеза ХСН: кардиоренальную, кардиоциркуляторную и нейрогуморальную. Каждая из концепций патогенеза отражает различные терапевтические подходы к лечению больных с этой тяжелой патологией.

В 1940–1950 гг. в качестве основной рассматривали кардиоренальную модель патогенеза ХСН, главной причиной развития СН считали формирование отеч­ного синдрома. Объяснялось это неспособностью сердца адекватно прокачивать кровь в артерии, что сопровождалось уменьшением почечного кровотока и приводило к снижению выделения натрия и жидкости, также отмечали неспособность сердца перекачивать кровь из периферических вен, что обусловливало повышение уровня венозного давления, ухудшение венозного возврата крови от почек, почечной микроциркуляции и функции почек. Данная концепция патогенеза ХСН давала веское обоснование к применению сердечных гликозидов и мочегонных препаратов — основных средств терапии того времени.

В 1960–1980 гг. отдавали предпочтение кардиоциркуляторной модели СН. Считали, что снижение сократительной способности сердца обусловливает развитие стойкой констрикции периферических артерий и вен с последующим повышением пред- и постнагрузки, прогрессирующим ухудшением функции сердца с развитием гипертрофии и дилатации его камер и уменьшением периферического кровотока в органах и тканях. В свою очередь, замедление и снижение почечного кровотока способствовали формированию отечного синдрома. Обоснование расстройств гемодинамики в качестве основного механизма развития ХСН послужило причиной широкого применения в клинической практике тех лет периферических вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Разработка нейрогуморальной модели патогенеза ХСН приходится на 1960-е годы, особое развитие и значение она получила в 1980–1990 гг. Данная концепция в значительной мере способствовала преодолению и более глубокому пониманию противоречий и недостатков кардиоренальной и кардиоциркуляторной моделей ХСН, а также послужила толчком к разработке целого ряда нейрогормональных блокаторов, способных не только благотворно влиять на гемодинамические параметры и симптомы пациентов с ХСН, но и реально снижать смертность у этой категории пациентов.

При СН активируются ключевые нейрогуморальные системы: САС, РААС и сис­тема предсердного натрийуретического фактора. В дополнение к прогрессирующему повреждению миокарда эти системные ответы негативно воздействуют на состояние кровеносных сосудов, почек, мышц, костного мозга, легких и печени, способствуют формированию патофизиологического «порочного круга» с дальнейшей клинической манифестацией симптоматики СН. Ключевым моментом данной модели является продолжительная гипер­активация различных звеньев нейрогуморальной системы в условиях ХСН. Это послужило основанием для широкого внедрения в схемы терапии ХСН препаратов, блокирующих САС и РААС — блокаторов β-адренорецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) либо блокаторов рецепторов ангио­тензина ІІ (БРА) (Borlaug B.A., Paulus W.J., 2011).

До 1990-х годов 60–70% пациентов умирали в течение 5 лет от момента установления диагноза ХСН, при этом отмечали высокую частоту госпитализации по поводу декомпенсации состояния, вследствие чего в ряде стран фиксировали «эпидемию» госпитализаций, обусловленную частыми случаями дестабилизации состояния пациентов с ХСН. Применение нейрогуморальных антагонистов — иАПФ, БРА и блокаторов β-адренорецепторов — способствовало снижению частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН в последние годы на 30–50% с небольшим, но значимым снижением общей и кардиоваскулярной смертности (McMurray J.J. et al., 2012).

Терапевтические эффекты нейрогуморальных антагонистов при СН

В настоящее время к основным терапевтическим эффектам при лечении больных с ХСН относят: уменьшение выраженности симптоматики и клинических проявлений, предупреждение развития состояний, требующих госпитализации, улучшение выживаемости, улучшение и сохранение качества жизни (McMurray J.J. et al., 2012). Хотя в предыдущих клинических исследованиях в качестве первичных конечных точек рассматривали преимущественно снижение смертности, в настоящее время общепризнанным критерием эффективности проводимых мероприятий считают также предупреждение состояний, требующих госпитализации, у лиц с СН (Shah A.M., Mann D.L., 2011; McMurray J.J. et al., 2012). Снижение смертности и частоты госпитализаций в совокупности отражает возможности эффективного лечения, направленного на замедление и предупреждение прогрессирования СН (Shah A.M., Mann D.L., 2011).

Три нейрогуморальных антагониста — иАПФ, БРА и блокаторы β- адренорецепторов — являются патогенетически обоснованными и фун­даментально важными факторами модификации течения систолической СН. Эти группы препаратов, как правило, применяют в комбинации с терапией ди­уретиками для уменьшения выраженности симптомов декомпенсации.

Обзор клинических исследований

Применение иАПФ, по данным рандомизированных клинических исследований (РКИ), способствует снижению риска кардиоваскулярной смертности и риска госпитализаций по поводу СН. В начале 1990-х годов проведены исследования CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) (The CONSENSUS Trial Study Group, 1987) и SOLVD-Treatment (Studies of Left Ventricular Dysfunction), по результатам которых представлены ключевые доказательства, обосновывающие применение иАПФ при ХСН (The SOLVD Investigators, 1991). В исследовании CONSENSUS в группе пациентов с умеренными и выраженными симптомами СН, рандомизированных в группы плацебо либо эналаприла, продемонстрированы клинические преимущества применения эналаприла, которые проявлялись в снижении общей смертности на 27% (The CONSENSUS Trial Study Group, 1987). В исследовании SOLVD-Treatment, в рамках которого также проводили сравнительный анализ в группах плацебо и эналаприла, установлено снижение относительного риска (ОР) смерти на 16%, а также риска госпитализации по поводу СН на 26% (The SOLVD Investigators, 1991). Снижение уровня абсолютного риска смертности у пациентов с легкой и умеренной стадиями СН (SOLVD-Treatment) составило 4,5%. Эти преимущества в группе эналаприла показаны в качестве дополнительных к ранее достигнутым результатам на фоне стандартного комбинированного лечения с применением диуретика, дигоксина и спиронолактона.

Полученные результаты подтверждают данные метаанализа небольших по масш­табам и продолжительности плацебо-конт­ролируемых РКИ, в которых пациенты с ХСН и низкой ФВ ЛЖ рандомизированы в группу плацебо и группу лечения с применением иАПФ. По результатам этих краткосрочных исследований установлено достоверное снижение смертности на фоне терапии продолжительностью 3 мес с применением иАПФ (Garg R., Yusuf S., 1995). В обобщающих выводах этого метаанализа отмечено, что применение иАПФ способствует уменьшению выраженности симптомов ХСН, улучшению толерантности к физической нагрузке, улучшению качества жизни и расширению режима физической активности (Garg R., Yusuf S., 1995).

В исследование ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) (Packer M. et al., 1999) включили 3164 пациента с ХСН умеренной и тяжелой степени. Пациенты рандомизированы по режиму применения лизиноприла в низких или высоких дозах. При сравнении высокодозовой и низкодозовой терапевтических стратегий отмечено достоверное снижение риска смертности и/или госпитализации (на 15%) по поводу ХСН в группе применения эналаприла в высоких дозах.

Результаты более поздних исследований продемонстрировали снижение риска смертности в результате применения различных представителей класса иАПФ у пациентов с сиcтолической дисфункцией ЛЖ на фоне перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Так, в исследованиях, в которых применяли рамиприл (AIRE — Acute Infarction Ramipril Efficacy) (The AIRE Study Investigators, 1993) и трандолаприл (TRACE — TRAndolapril Cardiac Evaluation) (Køber L. et al., 1995), установлено снижение ОР смертности на 26% и снижение ОР смертности либо госпитализации по поводу ХСН — на 27%. В исследовании AIRE рамиприл назначали 2006 пациентам с клиническими признаками СН, получавшими стандартную терапию в течение 3–10-х суток с момента развития ИМ (2,5–5 мг/сут — основная группа численностью 1014 пациентов) либо плацебо (контрольная группа — 992 пациента). Сроки наблюдения пациентов составили в среднем 15 мес, но не менее 6 мес. К концу наблюдения установлено, что в группе применения рамиприла смертельные исходы, независимо от причины, отмечали достоверно (на 27%) реже, чем в группе плацебо (р=0,002). Зафиксировано уменьшение числа случаев смерти, развития повторного ИМ, мозгового инсульта либо развития тяжелой/рефрактерной СН (комбинированная конечная точка) на 19% (р=0,008), внезапной смерти — на 30% (р=0,011) в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо. Статистически достоверное снижение смертности в группе применения рамиприла в сравнении с группой плацебо отмечали уже спустя 30 дней с начала терапии, независимо от возраста, пола, клиники стенокардии, АГ и базисной фармакотерапии (The AIRE Study Investigators, 1993).

У 603 пациентов, проживавших в Великобритании и наблюдаемых в 30 клинических центрах в рамках исследования AIRE, соответствующее наблюдение продолжалось до 5 лет (исследование AIREX). К концу этого периода отмечено снижение смертности на 36% в группе лиц, принимавших рамиприл, в сравнении с группой плацебо, что позволило продемонстрировать стабильность долгосрочного прогнозмодулирующего действия данного препарата (Hall A.S. et al., 1997).

В клиническом исследовании TRACE с участием 1749 пациентов с манифестной СН (ФВ ЛЖ <35%) после перенесенного ИМ изучали эффективность применения трандолаприла. Продолжительность наблюдения составила 2,0–4,1 года. В качестве первичных и вторичных конечных точек в РКИ определены общая смертность, кардиоваскулярные события, внезапная смерть, прогрессирование СН, повторный ИМ. Установлено, что трандолаприл способствовал достоверному снижению частоты развития кардиоваскулярных событий (ОР 0,75; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,63–0,89; р=0,001) и внезапной смерти (ОР 0,76; 95% ДИ 0,59–0,98; р=0,03). Случаи прогрессирования СН также отмечали достоверно реже в группе пациентов, принимавших трандолаприл (ОР 0,71; 95% ДИ 0,56–0,89; р=0,003). Вместе с тем частота развития повторного ИМ (фатального и нефатального) в обеих группах наблюдения существенным образом не изменилась (ОР 0,86; 95% ДИ 0,66–1,13; р=0,29). В когортном субисследовании, проведенном в рамках TRACE, установлено, что препарат сохранял позитивный эффект относительно снижения риска развития внезапной сердечной смерти у больных с СН независимо от возраста и пола (Køber L. et al., 1995).

Вместе с тем, наряду с благоприятными эффектами иАПФ, в когорте больных с систолическим вариантом ХСН выявлены также некоторые негативные свойства. В рамках метаанализа трех крупных РКИ по изучению эффективности применения иАПФ при систолической дисфункции ЛЖ и/или СН вследствие ИМ SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), AIRE и TRACE установлено, что среди 5387 пациентов, получавших иАПФ, частота нарушения функции почек составила 5,2%, при приеме плацебо — 3,6% (p<0,0001) (Flather M. et al., 2000). Поэтому иАПФ рассматривают в качестве возможной причины развития ухудшения функции почек, гиперкалиемии, симптомной артериальной гипотензии, кашля и в редких случаях — ангионев­ротического отека. Препараты класса иАПФ следует назначать лишь пациентам с сохраненной функцией почек (уровень креатинина крови ≤221 мкмоль/л, или ≤2,5 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин/1,73 м²) и нормальным уровнем калия в плазме крови (Flather M. et al., 2000).

Таким образом, применение иАПФ у больных ХСН с низкой ФВ ЛЖ демонстрирует их высокую доказательную клиническую эффективность и безопасность у больных с высоким кардиоваскулярным риском, оказывает благоприятное влияние на прогноз и выживаемость у пациентов с ХСН, находящихся на разных стадиях сердечно-­сосудистого континуума. Вместе с тем, иАПФ следует с осторожностью применять у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, поскольку установлено негативное влияние препаратов в отношении функции почек. При этом следует помнить, что двойная блокада РААС с одновременным применением иАПФ и БРА также не является рациональной комбинацией, поскольку способствует ухудшению функции почек (McMurray J.J. et al., 2012).

С появлением научных доказательств нейрогуморальной теории патогенеза ХСН особое значение приобрела терапия с применением блокаторов β- адренорецепторов. Это обусловлено тем, что хроническая активация нейромедиаторов (особенно норадреналина) повышает вероятность развития фатальных нарушений сердечного ритма, что увеличивает смертность от ХСН. Патогенетическое обоснование применения блокаторов β- адренорецепторов у больных ХСН связано со свойствами препаратов улучшать функциональные возможности миокарда, снижать прямой токсический эффект норадреналина, снижать частоту сердечных сокращений с удлинением диастолы, оказывать антиаритмический эффект, предотвращать ремоделирование и диастолическую дисфункцию ЛЖ.

В исследовании US Carvedilol Trial, проведенном в середине 1990-х годов с участием 1094 пациентов с систолическим вариантом ХСН, показано, что карведилол снижает общую смертность у лиц с СН на 48%. Метаанализ других РКИ по изучению эффективности карведилола с участием 1959 пациентов с ФВ ЛЖ ≤40% после перенесенного ИМ, подтвердил достоверность снижения риска смертности при лечении карведилолом на 23% в период наблюдения продолжительностью 1,3 года (Packer M. et al., 1996).

Ключевыми доказательствами, обос­новывающими применение блокаторов β-адренорецепторов у пациентов с ХСН, принято рассматривать три базовых клинических исследования — CIBISII, COPERNICUS и MERIT-HF, проведенных в начале 2000-х годов. Указанные ис­следования — CIBISII с бисопрололом (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), COPERNICUS с карведилолом (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) и MERIT-HF с метопролола сукцинатом CR/XL (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) — проведены в когорте численностью >9000 пациентов с умеренной и тяжелой степенью ХСН, рандомизированных по приему плацебо или указанных представителей класса блокаторов β-адрено­рецепторов (The CIBIS-II study group, 1999; Hjalmarson A. et al., 2000; Packer M. et al., 2002). Более 90% пациентов в изучаемых группах получали базовую терапию с применением иАПФ или БРА. Каждое из трех исследований показало, что применение блокаторов β-адренорецепторов способствовало снижению смертности (на ≈34% в каждом исследовании) и частоты госпитализации по поводу СН (на 28–36%) в течение 1 года от начала терапии. Отмечено также улучшение самочувствия пациентов в исследованиях COPERNICUS и MERIT-HF. Указанные преимущества были дополнительными к уже достигнутым на фоне стандартной терапии, включавшей применение иАПФ. Продемонстрированы убедительные доказательства снижения смертности в течение 1 года лечения у больных с легкой и умеренной степенью СН (CIBIS II и MERIT-HF) на 4,3% (The CIBIS-II study group, 1999; Hjalmarson A. et al., 2000), в исследовании СOPERNICUS в группе пациентов с тяжелой ХСН — на 7,1% (Packer M. et al., 2002).

Результаты подтверждаются другим РКИ SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) с участием 2128 пациентов пожилого возраста (≥70 лет), 36% из которых имели низкую ФВ ЛЖ (<35%). Применение небиволола способствовало уменьшению случаев внезапной смерти или сердечно-сосудистой госпитализации (первичные комбинированные конечные точки) на 14%, однако не снижало смертности (Flather M. et al., 2005).

В клиническом исследовании Carvedilol or Metoprolol European Trial предпринята попытка сравнить эффекты различных представителей класса блокаторов β-адренорецепторов — карведилола и метопролола. Установлено, что карведилол способствует увеличению выживаемости в сравнении с короткодействующим метопролола тартратом (в отличие от эффектов метопролола сукцината длительного действия, подтвержденных в исследовании MERIT-HF) (Poole-­Wilson P.A. et al., 2003).

Инициальную терапию с применением блокаторов β-адренорецепторов следует проводить у стабильных пациентов и с определенной долей осторожности применять у лиц с предшествующей декомпенсацией. Стартовое лечение, титрование и подбор дозы препаратов у пациентов данной группы первоначально рекомендовано проводить в стационарных условиях (McMurray J.J. et al., 2012). Однако в исследовании COPERNICUS у пациентов с недавней декомпенсацией СН подтверждена безопасность стартового лечения с применением блокаторов β-адренорецепторов (Packer M. et al., 2002).

Выводы

Применение иАПФ показано всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации. Препараты класса БРА применяют преимущественно в случаях непереносимости иАПФ в качестве средства первой линии с целью блокады РААС у больных с клинически выраженной декомпенсацией.

У пациентов с ХСН, у которых эффективность иАПФ недостаточна, блокаторы β-адренорецепторов применяют в комбинации с иАПФ. Применение антагонистов рецепторов альдостерона в комбинации с иАПФ и блокаторами β-адренорецепторов рекомендовано пациентам с тяжелой ХСН (III–IV функциональный класс) и пациентам с перенесенным ИМ.

Диуретики показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, обусловленных избыточной задержкой натрия и жидкости в организме.

Сердечные гликозиды применяют в низких дозах. При мерцательной аритмии они остаются средством первой линии, при синусовом ритме и ишемической этио­логии ХСН применение препаратов этого класса требует осторожности и контроля (McMurray J. et al., 2005).

Список использованной литературы

• Borlaug B.A., Paulus W.J. (2011) Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur. Heart. J., 32(6): 670–679.
• Flather M., Shibata M., Coats A. et al. (2005) Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur. Heart. J., 26(3): 215–225.
• Flather M., Yusuf S., Køber L. et. al. (2000) Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet, 355(9215): 1575–1581.
• Garg R., Yusuf S. (1995) Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA, 273(18): 1450–1456.
• Hall A.S., Murray G.G.D., Ball S.G. (1997) Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet, 349(9064): 1493–1497.
• Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. (2000) Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA, 283(10): 1295–1302.
• Hogg K., Swedberg K., McMurray J. (2004) Heart failure with preserved left ventricular systolic function; epidemiology, clinical characteristics, and prognosis. J. Am.Coll. Cardiol., 43(3): 317–327.
• Køber L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. (1995) A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with  eft ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N. Engl. J. Med., 333(25): 1670–1676.
• McMurray J., Cohen-Solal A., Dietz R. et al. (2005) Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice. Eur. J. Heart. Fail., 7(5): 710–721.
• McMurray J.J. (2010) Clinical practice. Systolic heart failure. N. Engl. J. Med., 362(3): 228–238.
• McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. (2012) ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. J. Heart Fail., 14(8): 803–869.
• Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. (1996) The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N. Engl. J. Med., 334(21): 1349–1355.
• Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. (2002) Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation, 106(17): 2194–2199.
• Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. (1999) Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation, 100(23): 2312–2318.
• Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. (2003) Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet, 362(9377): 7–13.
• Shah A.M., Mann D.L. (2011) In search of new therapeutic targets and strategies for heart failure: recent advances in basic science. Lancet, 378(9792): 704–712.
• The AIRE Study Investigators (1993) Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet, 342(8875): 821–828.
• The CIBIS-II study group (1999) The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet, 353(9146): 9–13.
• The CONSENSUS Trial Study Group (1987) Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N. Engl. J. Med., 316(23): 1429–1435.
• The SOLVD Investigators (1991) Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N. Engl. J. Med., 325(5): 293–302.

Адрес для переписки:
Амбросова Татьяна Николаевна
61022, Харьков, просп. Ленина, 4
Харьковский национальный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренней медицины №1
E-mail: [email protected]