Актуальность
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной развития деменции у лиц пожилого возраста и, как известно, ассоциирована с утратой холинергических нейронов в участках мозга, отвечающих за память. При прогрессировании заболевания утрачивается способность к запоминанию информации, выполнению обычных повседневных действий, планированию, поддерживанию отношений с другими людьми. Кроме того, у таких пациентов обычно изменяется поведение и даже личностные черты. При тяжелом течении человек полностью теряет способность ухаживать за собой и полностью зависим от посторонней помощи (Reitz C. et al., 2011).
Сегодня нет препарата, способствующего полному излечению пациентов с БА, однако существуют фармакологические интервенции, помогающие бороться с симптомами заболевания, в частности применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, препятствующих разрушению ацетилхолина и улучшающих холинергическую передачу. Ривастигмин (наряду с галантамином и допенезилом) — один из представителей этой группы препаратов, одобренный к применению в >60 странах мира. Учитывая его широкое применение, представляет интерес полнота доказательной базы его эффективности и безопасности.
Согласно результатам исследований, ривастигмин в большей степени угнетает ацетилхолинэстеразу в коре головного мозга и гиппокампе — регионах мозга, наиболее пораженных при БА. Период действия препарата в отношении указанного фермента составляет около 10 ч (Polinsky R.J., 1998). Доступен препарат в форме капсул и трансдермального пластыря, применение которого, по информации производителя, позволяет поддерживать более стабильную концентрацию в крови и меньшую эквивалентную дозу в сравнении с капсулами (9,5 мг в пластыре эквивалентно 12 мг в капсуле).
Результаты анализа
Кокрановская группа по деменции и когнитивным нарушениям проанализировала всю доступную научную литературу, касающуюся ривастигмина, включая несколько недавно проведенных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) (Birks J.S., Evans J.G., 2015). В систематический обзор включили 12 РКИ, в которых сравнивали эффективность и безопасность препарата с плацебо, а также его лекарственные формы (капсулы и пластыри) между собой. Основные результаты представлены в таблице.
| Исход | Сравнение показателей после 26 нед терапии | Относительный риск (95% доверительный интервал) | Количество участников/исследований, n | Качество доказательств | Комментарии | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Плацебо | Ривастигмин | |||||
| Когнитивные функции (изменения по шкале ADAS-Cog1) | – | На 1,79 балла ниже | – | 3232/6 | Умеренное | ADAS-Cog имеет максимум в 70 баллов. Ниже — лучше |
| Когнитивные функции (изменения по шкале MMSE2) | – | На 0,74 балла выше | – | 3205/6 | Умеренное | MMSE имеет максимум 30 баллов. Выше — лучше |
| Повседневная активность (различные шкалы) | – | На 0,2 стандартных отклонения выше | – | 3230/6 | Умеренное | Стандартизированная разность средних (СРС) 0,2 указывает на малый размер эффекта |
| Оценка врача (без изменений или ухудшение) | 810 на 1 тыс. | 774 на 1 тыс. | 0,68 (0,58–0,80) | 3338/7 | Умеренное | Преимущества у ривастигмина |
| Поведенческие симптомы (различные шкалы) | – | На 0,04 стандартных отклонения ниже | – | 1529/3 | Умеренное | Без существенных различий между группами |
| Переносимость лечения (досрочное прекращение участия в исследовании) | 149 на 1 тыс. | 260 на 1 тыс. | 2,01 (1,71–2,37) | 3569/7 | Умеренное | Переносимость ривастигмина значительно хуже, чем плацебо |
| Частота побочных эффектов | 761 на 1 тыс. | 870 на 1 тыс. | 2,14 (1,80–2,53) | 3587/7 | Умеренное | Побочные эффекты ривастигмина отмечены значительно чаще, чем при приеме плацебо |
| Качество жизни пациентов или осуществляющих уход за ними (шкала NPI-D3) | – | На 0,1 балла выше | – | 529/1 | Умеренное | Без существенных различий между группами |
В целом ривастигмин способствовал сохранению когнитивных функций в значительно большей степени, чем плацебо. У пациентов, применявших препарат, отмечено меньшее, чем в группе контроля, снижение баллов когнитивного функционирования по шкале оценки БА ADAS-Cog и краткой шкале оценки психического статуса MMSE. Это же касается и повседневной активности. Однако в рассматриваемых работах этот показатель оценивали при помощи различных шкал, и сравнение пришлось провести с использованием СРС. Отметим, что наблюдаемые различия в пользу ривастигмина оказались незначительными.
Согласно оценке врача, среди пациентов, принимавших ривастигмин, реже отмечено ухудшение состояния или отсутствие позитивной динамики после 26-недельного курса терапии. Риск ухудшения состояния в группе ривастигмина был на 32% ниже.
Не во всех измеряемых исходах преимущества были на стороне ривастигмина. Так, применение препарата не ассоциировалось с улучшением поведенческих симптомов. Согласно проведенному анализу, СРС для ривастигмина была ниже на 0,04 балла, что, по мнению исследователей, свидетельствует об отсутствии значимых различий с группой контроля. Качество жизни пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, также достоверно не различалось.
Переносимость лечения в группе ривастигмина была значительно ниже, чем плацебо, — при приеме активной терапии риск досрочного прекращения участия в исследовании повышался в 2 раза. Частота побочных эффектов у ривастигмина была выше. Хотя бы одно нежелательное явление отмечали у 870 и 761 на 1 тыс. пациентов, применявших ривастигмин и плацебо соответственно.
Выводы
Качество доказательств по всем измеряемым исходам умеренное, что означает вероятность того, что будущие исследования могут заставить пересмотреть полученные в ходе этого анализа результаты. Исследователей насторожил тот факт, что существенный вклад в окончательные результаты внесли только 7 РКИ, все из которых спонсированы фармацевтическими компаниями, производящими препарат. С другой стороны, в большинстве работ отмечен низкий риск системной ошибки, в первую очередь касательно процедуры рандомизации, «ослепления» участников и селективного сообщения результатов.
В целом ривастигмин подтвердил эффективность в отношении сохранения когнитивного функционирования, повседневной активности и общего состояния, по оценке врача. Побочные эффекты препарата были ожидаемыми и касались его холинергического механизма действия. При сопоставимой эффективности применение пластыря ассоциировано с меньшей частотой побочных явлений, по сравнению с капсулами.
В рамках систематического обзора экономический анализ применения препарата не проводили в связи с недостаточным количеством данных в проведенных РКИ. Если не принимать это во внимание, то, по мнению исследовательской группы, ривастигмин в рекомендуемых дозах (6–12 мг/сут) обладает существенными преимуществами.
Список использованной литературы
- Birks J.S., Evans J.G. (2015) Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Review, 4: CD001191.
- Polinsky R.J. (1998) Clinical pharmacology of rivastigmine: a new-generation acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease. Clin. Ther., 20(4): 634–646.
- Reitz C., Brayne C., Mayeux R. (2011) Epidemiology of Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, 7: 137–152.
