Етичні та правові норми регулювання застосування лікарських засобів поза прямими показаннями: європейська перспектива*

Вступ

Впродовж останніх 20 років застосування лікарських засобів (ЛЗ) поза прямими показаннями (off-label) є невід’ємною частиною етичних і правових міркувань, що стосуються міжнародного регулювання процесу ліцензування ЛЗ. Незважаючи на численні ініціативи Європейського Союзу (ЄС) в галузі регулювання, залишається досить незадовільною ситуація внаслідок низки критичних повідомлень та за­уважень від суб’єктів цієї сфери. Ця стаття дає огляд етичних і правових норм та розробок у країнах Європи, а також визначає існуючі проблеми й можливі шляхи їх вирішення. Крім огляду етичних і правових норм, значну увагу приділено критиці з боку медичних працівників щодо застосування наявних ЛЗ off-label. Цей огляд також фокусує увагу на протистоянні між пацієнтами та лікарями у випадках, коли виникає потреба в призначенні ЛЗ off-label. Завдяки юридичним описам з ряду країн стає можливим вибрати і пояснити рішення для майбутнього обговорення європейської політики в охороні здоров’я.

Розробка адекватного концептуального визначення феномену off-label демонструє тісний зв’язок із законодавством про ЛЗ, оскільки їх призначення off-label означає застосування поза межами оригінальних випробувань та затверджених показань. Реалізація процесу реєстрації залежить від національного законодавства про ЛЗ, які є похідними від відповідних європейських директив та регламентів. Великий обсяг ЛЗ, призначених off-label, можна розглядати як ознаку занадто жорсткої нормативної системи. В ідеальній системі регулювання ЛЗ важливі показання в медичній практиці не мають потрапити в галузь застосування ЛЗ off-label. Які показання ліцензуються — також залежить від історичних подій у конкретних країнах; наприклад Федеративна Республіка Німеччина просто не мала законодавства про ЛЗ до скандалу із талідомідом у період 1961–1962 рр. Перший німецький закон про ЛЗ набув чинності у 1961 р., і не було ніяких законних повноважень для реєстрації ЛЗ до появи Закону про лікарські засоби в 1976 р. Таким чином, до цієї дати, за визначенням, не існувало препаратів off-label (Klein B., 2009).

Ми використовуємо визначення Європейського агентства з оцінки лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA, 2013), наданого у настанові з належної практики фармакологічного нагляду, згідно з яким застосування ЛЗ off-label — це «ситуації, в яких ЛЗ навмисно застосовують для медичних цілей не відповідно до затвердженої інформації про продукт. Застосування ЛЗ поза прямими показаннями включає також застосування у незатверджених дитячих вікових категоріях. За відсутності особливих вимог воно не включає застосування препарату поза межами ЄС за показаннями, ухваленими на цій території, але не ухваленими в ЄС».

Це визначення припускає, що застосування препаратів off-label відбувається свідомо (навмисно), відхиляється від передбаченої області застосування або вікової групи, і що воно локально прив’язане до країн ЄС. Останній критерій означає, що інформація про фармацевтичний препарат в ЄС є вирішальною, а також, що інші можливі області застосування в інших країнах не мають значення щодо нормативної бази. Обговорення щодо визначення застосування ЛЗ off-label описано A. Neubert та співавторами (2008), де також згадується (з точки зору ЕМА), що ЛЗ, які вже отримали європейський дозвіл на реалізацію, в цілому будуть «off-label»; препарати без такого дозволу будуть «неліцензійними», а застосування препаратів, які «протипоказані», буде визначене як «off-label». Як і в інших регіонах, виробники не можуть продавати препарати off-label у країни Європи.

Застосування ЛЗ off-label у країнах Європи: частота випадків у конкретних групах пацієнтів

Щодо фактичного рівня застосування ЛЗ off-label у країнах Європи проведено ряд досліджень, що фокусуються на різних групах пацієнтів. Найбільше публікацій щодо цього питання протягом останніх 15 років зосереджено на застосуванні ЛЗ off-label у дітей та підлітків. M. Chalumeau та співавторами (2000) (Франція) розглянуто амбулаторні призначення 95 педіатрів протягом одного дня пацієнтам віком <15 років. Виявлено, що із 2522 призначень 989 пацієнтам у цей день 33% були неліцензійними і 29% — off-label. 550 (56%) дітей цього дня отримали щонайменше одне призначення off-label. R. Bücheler та співавтори (2002) (Німеччина) дослідили 1 740 000 амбулаторних призначень впродовж I кварталу 1999 р. дітям та підліткам віком 0–16 років. Хоча 13,2% із цих призначень були off-label, спостерігали значно підвищений рівень призначень off-label для окремих медичних галузей. Наприклад, 78,6% із них становили місцеві препарати для застосування в очі й вуха і 57,9% — дерматологічні препарати.

Інший напрям досліджень стосувався застосування ЛЗ off-label для паліативної допомоги. J. Culshaw та співавтори (2013) (Великобританія) провели онлайн-опитування серед вибраних лікарів, медсестер та фармацевтів у галузі паліативної медицини щодо надання інформації пацієнтам про статус затвердження ЛЗ. Лише 15% опитаних повідомили, що їх заклади регулярно інформували пацієнтів щодо застосування ЛЗ off-label, і 22% — що вони ніколи «не звертали увагу пацієнта на ліцензію» у разі призначення препарату, який рутинно застосовується off-label.

K. Martin-Latry та співавтори (2007) (Франція) провели дослідження щодо призначення психотропних препаратів off-label серед госпіталізованих пацієнтів психіатричного профілю. Також вивчено призначення впродовж одного дня (у березні 2005 р.) у психіатричній лікарні. Виявлено, що 75 пацієнтів із 4 лікарняних палат отримали 261 призначення, з яких 39,8% — off-label. Найбільше призначень off-label (97%) відзначали у групі протисудомних препаратів.

Тобто результати досліджень свідчать про не лише занадто високі показники застосування ЛЗ off-label серед уразливих груп пацієнтів, але також про неточне трактування даних стосовно пацієнта та призначення психотропних препаратів off-label.

Етичні міркування щодо реєстрації ЛЗ

З одного боку, існуюча нормативно-правова база має величезне значення для практичної роботи лікарів та фактичного медичного забезпечення пацієнтів. З іншого — існує цілий ряд глобальних етичних намірів та міркувань, які можуть допомогти визначити напрямок в обґрунтуванні положень ліцензування ЛЗ. Такі міркування, зокрема, включають:

• безпеку пацієнтів і прозору організацію випробувань ЛЗ;
• переваги нових, ефективних і безпечних препаратів для конкретних груп пацієнтів, а також для населення загалом;
• особливу відповідальність лікарів і медичних працівників в галузі охорони здоров’я щодо застосування та призначення ЛЗ;
• питання справедливості й рівності щодо доступу пацієнтів до безпечних та ефективних препаратів.

Щоб повністю зрозуміти наслідки такого явища, як застосування ЛЗ off-label, необхідно прийняти до уваги, що це дає змогу лікарям застосовувати існуючі ЛЗ інноваційним шляхом при обґрунтованих доказах, незважаючи на відсутність офіційного затвердження. У деяких випадках застосування препаратів off-label також дає доступ до необхідних ЛЗ для уразливих груп пацієнтів (у разі орфанних захворювань). B.A. Liang, T. Mackey (2010) рекомендують щодо перспективи у США «(…), необхідність просування препаратів off-label та обміну інформацією щодо орфанних захворювань шляхом заохочення і розширення систематичного збору та доступу до даних (…)».

Незважаючи на окремі нерівності соціального статусу, освіти, віку і стану здоров’я, дуже важлива етична вимога полягає в тому, що всі громадяни і всі групи пацієнтів повинні мати доступ до перевірених і безпечних ЛЗ, які пройшли систематичний і певним чином структурований процес ліцензування. Відомо, що деякі групи пацієнтів, наприклад діти, регулярно виходять за межі цих «звичайних» процесів, і це становить велику проблему для регулювання процесу реєстрації ЛЗ. Таким чином, ефективна етична та нормативно-правова база має бути побудована з метою виконання цих важливих вимог. Крім того, у правовій сфері важливу роль відіграють питання, що стосуються конкретних критеріїв реєстрації ЛЗ, відповідальності та можливих збитків для пацієнтів через ризиковані та/чи незареєстровані препарати або препарати off-label, а також позови про компенсацію з боку пацієнтів.

Політичні цілі та заяви від ЄС

ЄС розробив найбільш інтенсивні заходи, що стосуються застосування ЛЗ off-label серед дітей та підлітків. Згідно з офіційними заявами Єврокомісії, ≈21% громадян країн Європи потрапляють у цю групу, і це означає, що питання про належне постачання ЛЗ у педіатрії стосується >100 млн людей у державах — членах ЄС. Вважається, що >50% ліків, що застосовують у практиці, не перевірені стосовно певної вікової групи до набрання чинності Регламенту про орфанні захворювання (European Parliament and the Council, 1999). Як вирішальну причину для політичного втручання Комісія зазначає «пов’язані з цим значні ризики неефективності або побічних реакцій».

Таким чином, офіційною метою Європейської комісії є те, що більшість ЛЗ мають бути спеціально затверджені для конкретного лікування у відповідній лікарській формі та складі. Подібно до інших політичних сфер прийнято стратегію не жорстких і примусових правових норм, а систему «стимулів», щоб направляти політичних діячів у бажаному напрямку. Два з цих стимулів: «подовження на 6 міс сертифікату додаткового захисту» та «щодо органних препаратів, (…) додаткові 2 роки виняткового положення на ринку, що додаються до встановлених 10 років у рамках Регламенту ЄС про орфанні захворювання» (European Commission, 2013).

Фармацевтичні компанії можуть реалізувати посилений захист своїх патентів та інтелектуальної власності в обмін на продовження популяційних досліджень і затвердження документів стосовно дітей та підлітків. Значною мірою ця ідея та програма відображені в Законі про ліки для орфанних захворювань у США; більш докладне обговорення цього нормативного питання  — в доповіді C. Lenk (2012). Європейська комісія також вбачає фундаментальні «зміни культури» у фармацевтичних компаніях, оскільки «підприємства тепер розглядають педіатричній розвиток як невід’ємну частину загального розвитку продукту» (European Commission, 2013). Однак такі передбачені зміни культури на сьогодні не підтверджуються та, як відзначають автори доповіді Комісії, реєстрація в базі даних EudraCT не демонструє збільшення кількості педіатричних випробувань. Таким чином, виникає питання, чи дійсно стратегія лише стимулювання є ефективним вирішенням цієї проблеми.

Перспектива лікаря (на прикладі онкології)

Різниця між застосуванням препаратів on-label і off-label також має певні важливі наслідки для лікаря, який призначає ЛЗ. У подальшому обговоренні зосередимося на галузі онкології, яка є особливою сферою застосування ЛЗ off-label, оскільки деякі препарати для лікування онкологічної патології є ефективними при одних показаннях і також можуть бути застосовані при інших видах пухлин. У цьому контексті меморандум Європейського товариства медичної онкології (European Society for Medical Oncology — ESMO) описує ряд етичних питань. Наприклад, підзаконні акти ESMO вимагають «забезпечити рівний доступ до оптимальної онкологічної допомоги всім хворим на рак» (Casali P.G., Executive Committee of ESMO, 2007). З етичної точки зору ця вимога справедлива для сфери охорони здоров’я та є гарантією уникнення невиправданих збитків і зайвої шкоди для конкретних груп пацієнтів. Однак меморандум стверджує, що завдяки статусу офіційного схвалення конкретного препарату, пацієнти, які мають змогу лікуватися ліцензійними препаратами, будуть проліковані краще й більш однорідно порівняно із групою, де доступні лише препарати off-label, незалежно від дійсної ефективності ЛЗ, призначеного для лікування при відповідному захворюванні. Існують клінічні настанови, що рекомендують застосовувати ЛЗ off-label (за наявності обґрунтованих доказів ефективності лікування), але це сприймається ESMO як «поза чинними нормативно-правовими рамками, [в певному значенні] «проти» закону […]» (Casali P.G., Executive Committee of ESMO, 2007).

Хоча це і не в буквальному сенсі, оскільки застосування ЛЗ off-label не є незаконним; дійсно, існують деякі важливі відмінності порівняно з ліцензійними ЛЗ. Як вважає ESMO, вирішальним моментом є певна відповідальність лікаря: «Насправді, призначаючи ЛЗ off-label, лікар бере на себе особливу відповідальність. Формально він призначає те, що регуляторний орган не визнав безпечним та ефективним засобом. Таким чином, він/вона може бути викликаний/викликана реагувати на будь-які проблеми, пов’язані із застосуванням препарату, ніби він/вона зробила/зробив щось за межами закону в цій галузі. Часто це не так, але лікар має довести це. У будь-якому разі відповідальність може бути адміністративною, і третя сторона може стверджувати, що препарат недозволений, так що лікареві погрожуватимуть або змусять відшкодувати витрати особисто» (Casali P.G., Executive Committee of ESMO, 2007).

Таким чином, призначення ЛЗ off-label містить подвійну небезпеку для лікуючого лікаря:

• по-перше, він може опинитися в такій ситуації, коли буде потрібно доводити, що лікування саме по собі не є порушенням професійних обов’язків;
• по-друге, навіть якщо лікування було успішним, навіть порівняно з іншими можливими методами лікування і в інтересах пацієнта, лікар може бути звинувачений у тому, що його рішення було невірним через адміністративні причини, і страхова компанія не буде цього відшкодовувати.

Таким чином, може виникнути сукупність етичних та юридичних ситуацій, коли основна первинна мета — безпечне й ефективне лікування пацієнта — не може бути досягнута. Автори пропонують скласти список «відібраних, доказово обґрунтованих протипухлинних препаратів, що застосовують off-label» для того, щоб лікарі мали змогу забезпечити безпечне та ефективне лікування хворих, незважаючи на відсутність ліцензії на ЛЗ (Casali P.G., Executive Committee of ESMO, 2007). Це може бути розумним рішенням за відсутності ліцензійних препаратів у конкретній галузі медицини, поки достатня кількість цих препаратів недоступна. Як зазначено в меморандумі ESMO, «ефективним рішенням буде створення регуляторним органом ЄС збірки протипухлинних препаратів, включаючи ті ЛЗ, застосування яких off-label визнано законним» (Casali P.G., Executive Committee of ESMO, 2007). Це не вирішить проблеми в цілому, але, принаймні, допоможе прояснити ситуацію і поліпшити становище лікаря (особливо щодо питання медичної відповідальності), коли він матиме справу щодо призначення суперечливих ЛЗ off-label.

Знання і перспективи пацієнтів та їх батьків

Вирішення питання щодо застосування ЛЗ off-label покладено переважно на експертів, фармакологів і лікарів. Пацієнти та представники пацієнтів рідко беруть участь у цьому зазвичай технічному питанні. З етичної точки зору це незадовільно, оскільки ці особи мають володіти знаннями про ліцензійний статус препарату. У разі альтернативних методів лікування, де один препарат застосовують off-label, інший — ліцензований, але, на думку лікаря, обидва варіанти еквівалентні, знання пацієнта і рішення з цього питання мають особливе значення. Таким чином, має бути поставлене запитання: чи обізнані пацієнти щодо застосування ЛЗ off-label? У численних публікаціях зазначено, що експерти сприймають лікування off-label як проблему безпеки (Hoppu K., 2008). Але як пацієнти оцінюють цю ситуацію? Коли, на думку експертів, застосування ЛЗ off-label відрізняється від терапії ліцензованим препаратом, чи етична вимога «інформованої згоди» не означає, що пацієнти повинні бути поінформовані про off-label-статус препарату? На сьогодні етичні та правові міркування щодо інформування пацієнтів переплітаються з емпіричними питаннями стосовно наявних знань пацієнтів.

C. Lenk та співавтори (2009) провели дослідження з метою визначити рівень обізнаності пацієнтів у медичних закладах стосовно застосування ЛЗ off-label, зокрема: що знали батьки про препарати, які застосовували для лікування при хронічній хворобі нирок дітей у двох німецьких університетських лікарнях у відділеннях амбулаторної допомоги. До контрольної групи для участі в дослідженні запрошені батьки здорових дітей із місцевого футбольного клубу. Одним із припущень на початку проекту було те, що батькам хронічно хворих дітей доводиться проявляти значний інтерес щодо поінформованості про безпеку і статус застосовуваних препаратів. Це підтверджено в дослідженні. Однак також показано, що існуючий інтерес до безпеки ЛЗ різко контрастує з фактичними знаннями щодо їх застосування off-label. Знання феномену застосування препаратів off-label загалом недостатні серед батьків-учасників дослідження. Близько 28% батьків здорових дітей знали, що діти іноді отримують ліки, які не перевірені й недозволені для застосування в конкретного пацієнта або віковій групі та/чи при певному симптомі. Дивно, але цей показник незначно підвищився (до 35%) серед батьків хронічно хворих дітей, яким відомо про цей факт. Не всі батьки залишилися задоволені подібною ситуацією, це призвело до того, що значна кількість із них взагалі відмовилися від лікування препаратами off-label (20% батьків здорових та 9% — хронічно хворих дітей) або погодилися тільки, «коли немає іншої можливості» (72 та 51% відповідно). Висновки щодо відсутності інформації можуть також продемонструвати наявність труднощів з боку працівників охорони здоров’я: пацієнти або їх батьки (внаслідок володіння адекватною інформацією) зрештою відмовляться від можливого лікування off-label.

Зазначимо, що цей висновок узгоджується з вимогою в іншому контексті: при застосуванні антипсихотичних препаратів off-label показано, що близько ⅓ дітей отримали ЛЗ off-label, незважаючи на існування ліцензійних препаратів для лікування їх захворювання, хоча це було їх першим призначенням off-label (Penfold R.B. et al., 2010; Lenk C., 2012). Таким чином, автори апелювали до здійснення тактики «зазнай невдачі першим і до політики схвалення», тобто спочатку лікувати дітей та підлітків схваленим препаратом, і лише тоді, коли ЛЗ не демонструє успіху в лікуванні, змінити його на препарат off-label. Це допоможе уникнути недоречних призначень і звести до мінімуму ризики терапії.

Правові питання

Правова дискусія в країнах Європи щодо застосування ЛЗ off-label в основному зосереджена на зростанні ризиків відносно безпеки пацієнтів, які застосовують фармацевтичні препарати без призначення (це також має на увазі EMA у своїй концепції щодо проведення фармакологічного нагляду ЛЗ, «не ліцензованих для такого застосування», для застосування в педіатрії), або, на противагу цьому, відхилення від технічної інформації (наприклад дозування, лікарська форма, розгляд протипоказань тощо) (Klein B., 2009; Rückeshäuser P., 2011; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2014). Оскільки існують (у кращому разі) незначні, але не пов’язані з якістю відмінності в ЛЗ, які ще не отримали схвалення регуляторних органів, у розширеному розумінні концепції включено також так зване off-license, або «неліцензійне застосування» (розділ 67 Британської «Належної практики призначення та управління лікарськими засобами та медичними приладами», набув чинності 25.03.2013 р.). Якщо медичний виріб надається з «гуманних причин групі пацієнтів, які страждають від виснажливих, хронічних або тяжких хвороб, або хвороба є небезпечною для життя» (ст. 83, ч. 2 Регламенту ЄС № 726/2004), він розглядається як особлива форма, так званий compassionate use (застосування незареєстрованого препарату у зв’язку із виключними обставинами).

Основну проблему легко проілюструвати: з одного боку, ЛЗ (як і будь-яка форма медичної допомоги) повинні гарантувати максимально можливий рівень безпеки та ефективності з метою полегшення страждань пацієнтів, а не збільшення їх. З іншого боку, існують ситуації, коли немає відповідних препаратів для конкретного випадку або наявний арсенал ЛЗ вичерпаний без надання адекватної допомоги пацієнту. У цій ситуації лікуючий лікар стоїть перед дилемою: оскільки його професійні обов’язки не дозволяють залишити пацієнта без лікування (іноді він навіть не може, якщо і хоче, щоб уникнути відповідальності за бездіяльність). Але якщо лікар хоче призначати недостатньо перевірені ЛЗ, він приймає на себе всі ризики, що регулюються процесом затвердження ЛЗ, а також законодавством щодо недобросовісної медичної практики (з акцентом на медичний «стандарт»), які зазвичай повинні захищати права пацієнтів.

Фармацевтичне право

Скандал із талідомідом у Німеччині та інших країнах Європи закономірно призвів до впровадження жорсткої системи правил превентивного контролю виробництва й маркетингу фармацевтичних препаратів. На відміну від загальної відповідальності за якість продукції, яка компенсує збитки в ретроспективі, побічні ефекти препаратів переважно необхідно виявити й запобігти їм до першого завдання шкоди. Центральним елементом правового забезпечення є вимога про наявність офіційного дозволу або схвалення (наприклад розділ 21 AMG [медичне законодавство Німеччини], див. також ст. 6, розділ 1 Директиви ЄС 2001/83/EC), що надається лише в тому разі, коли препарат пройшов аналітичне (хімічне, фізичне, біологічне), а також токсикологічне і фармакологічне (також на людині) тестування. У Німеччині ігнорування цього правила призводить (якщо це передбачається) до кримінальної відповідальності або, у разі недбалості, адміністративних штрафів (розділ 96, № 5, 97, підрозділ 1 AMG), проте тільки у тому разі, якщо препарат доставлений таким чином, що забезпечує можливість продавати ЛЗ пацієнтам («розміщення на ринку», див. розділ 4, підрозділ 17 AMG). Безперешкодне off-label-застосування препарату пацієнтом, однак, не є «виправданням» у цьому значенні, оскільки відсутність дозволу не обмежує медичних рішень щодо лікування і становить лише абстрактну товарну якість препарату (Plate V., 2009). Подібне стосується призначення лікаря: якщо призначення отримане для ЛЗ, що підлягає реєстрації, але досі не має дозволу, лікар несе кримінальну відповідальність за підбурювання або підсобництво у незаконному розміщенні на ринку, якщо це не підпадає під особливі умови compassionate use. Коли препарат (що проходить клінічні випробування) надають безкоштовно, а також при тяжкому захворюванні або такому, що загрожує життю і не може бути проліковане схваленим ЛЗ, це є винятком з вимоги реєстрації, відповідно до розділу 21, розділу 2, № 6 AMG.

Як і в Німеччині, в інших країнах Європи частково упущені особливі законодавчі нормативи застосування ЛЗ off-label (професійні юридичні директиви Генеральної медичної ради Великобританії вимагають засудження лікаря, що призначив ЛЗ off-label із доведеною ефективністю та безпекою, а також наявністю достатніх доказів або досвіду для цього) (Plate V., 2009). На противагу цьому, в деяких країнах прийняті спеціальні нормативні положення. Наприклад, ст. 9 Швейцарського федерального закону про лікарські засоби та медичні прилади містить інформацію про можливість тимчасового регулюючого винятку за поставку незатверджених ЛЗ, якщо вони будуть застосовані при хворобах, що загрожують життю, якщо можна очікувати великий терапевтичний ефект при дотриманні основних принципів охорони здоров’я, а також якщо немає доступу до відповідного ЛЗ. Крім того, відповідно до ст. 26 Швейцарського федерального закону, лікарі повинні завжди враховувати визнані норми медичних і фармацевтичних наук, якщо вони хочуть призначати і відпускати такий препарат. Це означає, що лікар-фахівець має у будь-якому випадку довести медичні показання на основі ретельної діагностики. Групою експертів, що складається із представників Швейцарського агентства лікарських засобів, клінічних фармацевтів, а також представників кантонів, затверджено медичні й фармацевтичні обов’язки в робочому звіті (Schweizerische Kantonsapothekervereinigung und Swissmedic, 2014). У разі дотримання цих правил застосування ЛЗ off-label дозволяється за законом у виняткових випадках, незалежно від чинних умов затвердження (Widmer S., 2014).

У результаті недавнього скандалу з ЛЗ у Франції створено більш обмежений варіант такого «рішення влади»: для постачання ЛЗ off-label Закон від 29.12.2011 р. № 2011–2012 та положення про «тимчасові рекомендації для застосування» (ТРЗ) (постанова № 2012-743, TРЗ) вимагають дозволу від експертної комісії ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé) з обмеженням до 3 років. Цей дозвіл включає договірні зобов’язання з науковими спостереженнями та оцінками (Emmerich J. et al., 2012). TРЗ можуть бути надані відповідно до наступних критеріїв: якість наукових доказів, загальна безпека препарату, тяжкість і поширеність захворювання. Фармацевтична компанія в ході моніторингу повинна забезпечити дотримання чинних вимог, а також збір і оцінку інформації, яка має бути надана в ANSM. Також компанія повинна інформувати ANSM у разі порушення передбаченої процедури. Якщо є будь-які нові ризики для здоров’я, ANSM може змінити, призупинити або навіть скасувати TРЗ (для отримання додаткової інформації з цього питання див. принципи ANSM для TРЗ) (Agence Nationale de Sécurité du Médicament, 2014).

Проте більшість країн Європи не мають формального чи юридичного превентивного контролю і, таким чином, можна назвати лише матеріальні умови для застосування off-label відповідно до закону або прецедентного права (наприклад Італія — закон 94/98 (Legge di Bella), ст. 3, п. 2; Іспанія — закон 41/2002 та Королівський указ 1015/2009; Австрія — AMG № 2, розділ 8, п. 1 та рекомендації з економічного призначення ЛЗ і медичних приладів, розділ 6) (Sieb M., Strasser S., 2009; Molyneux C.G., Bogaert P., 2010; Guidi B., Nocco L., 2011).

Крім відсутності показань в інструкції, пацієнт має бути поінформований про особливий характер лікування off-label і мають бути надані обґрунтовані сподівання на успіх (згідно із законом 244/2007 [Legge Finanziaria 2008] (Італія), що базуються принаймні на дослідженні II фази). У деяких випадках додатково існують абстрактно-загальні обмеження, що відповідна хвороба повинна бути небезпечною для життя чи призводити до серйозної небезпеки для здоров’я (Австрія — AMG № 2, розділ 8, п. 1) (таблиця).

Таблиця. Огляд національного регулювання застосування ЛЗ off-label в окремих країнах Європи

Цивільний процесуальний кодекс

Загальними принципами вимог медичної юриспруденції є те, що для уникнення відповідальності або навіть кримінального покарання, будь-яке відхилення від медичних стандартів («визначений і підтриманий статус медичних наук» (розділ 839 BGB Rn 6, Цивільний кодекс Німеччини) повинне відповідати спеціальним передумовам (Greiner H.P., 2011). По-перше, має бути вагома причина для вибору менш безпечного методу, по-друге, необхідні додаткові заходи безпеки, які можуть компенсувати підвищений ризик лікування. Відповідно Федеральний суд Німеччини розсудив так: «Вибір терапії, насамперед, під відповідальністю лікаря […]; не завжди лікар повинен вибирати безпечний терапевтичний шлях. Проте ризик має бути виправданий, враховуючи конкретні обставини, або мати більш сприятливий прогноз видужання […]; лікар повинен діяти з великою обережністю, оскільки помилка може вплинути на пацієнта» (Bundesgerichtshof, 2007).

Щоб уникнути переслідування внаслідок медичної недбалості, мають бути продемонстровані наміри дуже «обережного лікаря». Якщо препарат застосовують у разі хвороби, щодо якої він не пройшов відповідних випробувань, повинні мати місце підвищений рівень обережності (особливо щодо дозування) і моніторинг у стані готовності, щоб мати можливість негайно реагувати. Проте відсутність затвердження автоматично означає відхилення від «стандарту». Цей стандарт також може бути виконано у разі застосування ЛЗ off-label, коли є достатньо обґрунтовані докази (Rückeshäuser P., 2011). У цьому випадку незастосування препарату може призвести до відповідальності (навіть кримінальної) за заподіяння шкоди здоров’ю внаслідок бездіяльності (OLG Köln NJW-RR 1991, 186). В окремих випадках вирок вимагає призначення для лікування ЛЗ off-label навіть за передбаченого стандартного лікування (NJW 1991, 1543) (Müller H., 2009).

Якщо для цієї мети застосовують незатверджені ЛЗ із невідомими ризиками, це має й інші наслідки щодо поінформованості пацієнта з боку лікаря (див. також ст. 3, п. 2 Статуту Основного права ЄС): пацієнт повинен бути належним чином поінформований про відсутність схвалення і можливе існування невідомих ризиків. Тільки за цих умов пацієнт має можливість оцінити, чи хоче він лікуватися звичайним (перевіреним/схваленим) препаратом або новим, який дає шанс на більш високий результат, але водночас несе небезпеку невідомих ризиків (Bundesgerichtshof, 2007). Пацієнт має бути обізнаний про існуючі альтернативні рішення. Загалом, «чим більше […] призначений ЛЗ відхиляється від загальноприйнятої практики […], тим більш ретельно необхідно поінформувати пацієнта — існує тісний взаємозв’язок між вибором методу лікування і обов’язком інформування пацієнта» (Grupp K., 1992). Лікар також зобов’язаний інформувати пацієнта, коли медичний страхувальник може відмовити у відшкодуванні витрат, а також рівень витрат щодо препаратів, які застосовують off-label (так звана економічна інформація; див. розділ 630с, підрозділ 3 положення 1 Цивільного кодексу Німеччини; для Швейцарії BGE 130 V 532; для Австрії (M. Sieb, S. Strasser (2009). Незважаючи на те що збільшилася кількість запобіжних та захисних заходів, якщо здоров’ю адекватно поінформованого пацієнта завдано шкоди внаслідок застосування ЛЗ off-label, позов може бути пред’явлений тільки виробнику фармацевтичної продукції. Проте ризик відповідальності в розділі 84 AMG (Закон про лікарські засоби, Німеччина) має значення лише тоді, коли здійснюється «правильне застосування» препарату, як це зазначено на етикетці, в анотації та експертній інформації. Додаючи протипоказання, попередження і особливо визначення галузі застосування, виробник може обмежити передбачуване застосування і практично звільнитися від відповідальності (Müller H., 2009; Rückeshäuser P., 2011). Однак інша ситуація виникає, коли в той же час препарат став частиною науково обґрунтованої лікувальної практики з відома виробника (Schwee M., 2008). Отже, виробник зможе також нести відповідальність за застосування препарату. Проте іноді застосування ЛЗ off-label у випадку, якщо це не стало загальною терапією, не визначає визнання відповідальності виробника. У цих випадках компенсація може бути зібрана лише при страхуванні існуючих клінічних випробувань, коли страховка покриває застосування ЛЗ off-label (Deutsch E., Spickhoff A., 2008).

Законодавство щодо медичного страхування

Призначення ЛЗ off-label, як правило, роблять поза рамками клінічних досліджень; таким чином, зазвичай страхування клінічних випробувань не існує. Практичне визнання застосування ЛЗ off-label у медичній практиці залежить від його фінансової стійкості. Для пацієнтів із приватним медичним страхуванням (у німецькій чи іншій «дворівневій» системі страхування) це не викликає труднощів, оскільки «обґрунтовані призначення off-label» можуть бути легко включені в страховку. За даними Федерального суду Німеччини, існує законний інтерес для пацієнтів щодо застосовування препаратів, які не належать до так званої традиційної медицини, які довели свою перспективність у практиці на благо пацієнтів. У зв’язку з цим міркуванням, старі положення німецького закону («ніяких зобов’язань для лікування науково необґрунтованими методами…») оголошені юридично недійсними (BGHZ 123, 83; 152, 262) (Bundesgerichtshof, 1993; 2002). Ситуація більш складна в контексті німецької системи страхування суспільної охорони здоров’я: Федеральний суд із соціальних питань Німеччини висунув суворі вимоги щодо доведення ефективності ЛЗ, які застосовують off-label. По-перше, захворювання має бути тяжким, небезпечним для життя чи сильно впливати на здоров’я, що пов’язане з якістю життя пацієнта. Крім того, повинно бути відсутнім будь-яке інше лікування, дотримуватися тактика «розумного очікування» та на основі наявних даних має бути доведено, що обговорюваний препарат є запорукою успішного лікування (радикального чи паліативного). Таке «розумне очікування» дається тільки у тому разі, коли на продовження ліцензії вже подано заявку і результати контрольованої фази III клінічних випробувань показують клінічно значущу ефективність, або якщо є дані, які відновлені й опубліковані з моменту схвалення препарату, що потребує професійного консенсусу щодо ймовірності переваг порівняно із прийнятними ризиками (Bundessozialgericht, 2002).

Завдяки більш низьким вимогам щодо доведення ефективності «рішення Ніколя» Федерального конституційного суду Німеччини змінило правове становище явно на користь пацієнта (Bundesverfassungsgericht, 2005). Згідно з цим рішенням, непрямих доказів достатньо, щоб продемонструвати не дуже великі перспективи лікування або значний позитивний вплив на перебіг хвороби, і коли існують серйозні підстави для прийняття рішення сумлінному лікареві (BVerfGE 115). Це рішення на сьогодні введено в закон (Федеральний конституційний суд Німеччини, розділ 2, підрозділ 1а Німецького кодексу суспільної безпеки, книга V). Крім того, Федеральний суспільний суд значно адаптував свою юрисдикцію і поширив таку зручну для пацієнтів правову ситуацію щодо обставин лікування, які мають гостру необхідність у рамках небезпеки для життя (Bundessozialgericht, 2006; 2010). Сьогодні, на додаток до вимоги гострої необхідності для лікування, і для того, щоб неліцензійні медикаменти мали змогу бути призначені за рахунок обов’язкового медичного страхування, необхідно, щоб:

• фармацевтичне законодавство не порушувалося;
• було зроблено загальний і конкретний аналіз ризиків і користі;
• гарантувалася відповідна документація і застрахована особа погодилася після отримання конкретної інформації щодо лікування.

У Німеччині законодавчо створено розділ 35с Німецького кодексу суспільної безпеки, книга V, що дозволяє створення експертних груп, які покликані забезпечити наукові огляди з тим, щоб дати більш широку наукову основу для оцінки вигоди. Але сумнівно, чи цей інструмент зможе належним чином справитися зі складністю різних питань щодо застосування ЛЗ off-label (Klein B., 2009).

Дилема між бажаною безпекою і необхідною гнучкістю існує і в інших країнах Європи. Національним інститутом охорони здоров’я та клінічної досконалості (National Institute for Health and Care Excellence — NICE, 2014), Великобританія, опубліковані перші «резюме доказів» щодо неліцензійного застосування або застосування ЛЗ off-label, проте вони не є юридично обов’язковими. Їх завдання полягає у зменшенні існуючих прогалин в інформації (Shkopiak T., 2012). В Австрії лише ті препарати, які зазначені в «позитивному списку», покривають страховкою (за аналогією з вимогами, що пред’являються ESMO), але головним критерієм є не регулююче схвалення ЛЗ, а врахування переваг і постійна необхідність лікування (Sieb M., Strasser S., 2009; Greiner H.P., 2011; Rückeshäuser P., 2011). Суд не обмежує практику застосування ЛЗ off-label для лікування небезпечних для життя чи інших тяжких захворювань. При такому підході також немає ніякої необхідності для наукових досліджень, щоб продемонструвати ефективність препарату. Для перспективних ЛЗ достатній розгляд спеціалізованої медичної експертизи (Oberster Gerichtshof Österreichs, 1996; 2003).

У Швейцарії вимоги вищі: за спірними рішеннями щодо «хвороби Помпе» Федеральний суд Швейцарії ухвалив, що покриття витрат на ЛЗ, наведені в «переліку готових лікарських засобів», можливе, якщо вони мають науково доведену «високу терапевтичну цінність», за винятком випадків, що загрожують життю, або хронічних хвороб, та й то лише в тих випадках, коли існує «розумне співвідношення витрат і вигод». Обмеження необхідної терапії життєзабезпечення з причин вимоги економічної рентабельності викликало дуже неоднозначну дискусію в різних регіонах (Huster S., 2012; Duttge G., Zimmermann-Acklin M., 2013).

Висновки

Представлений огляд демонструє діапазон діяльності в рамках Європейської комісії, а також окремих країн Європи. На європейському рівні вирішальним є підхід встановлення економічних і патентних стимулів, особливо у разі препаратів, які застосовують у педіатрії. Проте, згідно з офіційними документами ЄС, переконливі докази цієї стратегії не можуть бути надані. Це призводить до необхідності вибору більш прямого та активного підходу для виконання етичних і правових вимог щодо безпеки і випробування ЛЗ для всіх груп пацієнтів. Огляд національних дискусій і нормативних актів Австрії, Франції, Німеччини, Іспанії, Великобританії та Швейцарії демонструє, що застосування ЛЗ off-label у всіх країнах становить медичну проблему лікування пацієнтів. Проте в різних країнах застосовують різні методи, щоб впоратися із цією проблемою і пом’якшити негативні наслідки. Залежно від нормативно-правової бази кожної окремої країни щодо застосування ЛЗ off-label (препарат може мати різний статус схвалення в різних країнах) необхідно знайти єдине національне рішення, особливо в таких галузях, як фармацевтичне право та законодавство про медичне страхування.

Загалом існує два види рішень, які можуть бути реалізовані як тимчасовий захід. По-перше, прийнятий шляхом консенсусу перелік ЛЗ off-label, підкріплений науковими даними, принаймні, частково полегшить роботу лікарів у цій галузі. Такий список також можна вводити в EMA за наукової підтримки різних країн — членів ЄС. Іншим рішенням, як це практикують у Франції, є оцінка та затвердження конкретних застосувань off-label офіційною експертною групою. Обидва рішення мають допомогти лікарям впоратися з етичними та правовими парадоксами, пов’язаними із застосуванням ЛЗ off-label. Водночас це, ймовірно, приведе до більш безпечного та однорідного медичного забезпечення відповідних пацієнтів. Для громадян країн Європи узгоджений підхід, ймовірно, матиме ще більшу цінність.

Таким чином, обговорення має бути розпочато на європейському рівні для вирішення питання, які саме заходи можуть бути прийняті для реалізації безпосереднього поліпшення поточної ситуації щодо застосування ЛЗ off-label.

Список використаної літератури

1. Agence Nationale de Sécurité du Médicament (2014) Temporary Recommendations for Use: Principles and Information on the Methods Used by the ANSM for Establishment and Implementation (http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/e8daacd4d465d71e95a6333d8af9b461.pdf).
2. Bücheler R., Meisner C., Kalchthaler B. et al. (2002) «Off-label» prescribing of drugs in the ambulatory care of children and adolescents. Dtsch. Med. Wochenschr., 127(48): 2551–2557.
3. Bundesgerichtshof (1993) Urteil vom 23.9.1993 — VI ZR 135/92 — BGHZ, p. 123, 183.
4. Bundessozialgericht (2002) Urteil vom 19.3.2002 — B 1 KR 37/00 R — BSGE, р. 89, 184. Bundesgerichtshof (2002) Urteil vom 30.10.2002 — VI ZR 60/01 — BGHZ, p. 152, 262.
5. Bundessozialgericht (2006) Urteil vom 4.4.2006 — B 1 KR 7/05 — BSGE, р. 96, 170.
6. Bundesgerichtshof (2007) Urteil vom 22.5.2007 — VI ZR 35/06 — BGHZ, pp. 172–254.
7. Bundessozialgericht (2010) Urteil vom 5.5.2009 — B 1 KR 15/08 — Neue Zeitschrift für Sozialrecht, р. 392.
8. Bundesverfassungsgericht (2005) Beschluss vom 6.12.2005 — 1 BvR 347/98 — BverfGE, р. 115–125.
9. Casali P.G.; Executive Committee of ESMO (2007) The off-label use of drugs in oncology: a position paper by the European Society for Medical Oncology (ESMO). Ann. Oncol., 18(12): 1923–1925.
10. Chalumeau M., Tréluyer J.M., Salanave B. et al. (2000) Off label and unlicensed drug use among French office based paediatricians. Arch. Dis. Child., 83(6): 502–505.
11. Culshaw J., Kendall D., Wilcock A. (2013) Off-label prescribing in palliative care: a survey of independent prescribers. Palliat. Med., 27(4): 314–319.
12. Deutsch E., Spickhoff A. (2008) Medizinrecht, 6th Ed. Springer, Berlin/Heidelberg, German.
13. Duttge G., Zimmermann-Acklin M. (2013) Gerecht sorgen. Verständigungsprozesse über den Einsatz knapper Ressourcen bei Patienten am Lebensende. Universitätsverlag. Göttingen, German.
14. Emmerich J., Dumarcet N., Lorence A. (2012) France’s new framework for regulating off-label drug use. N. Engl. J. Med., 367(14): 1279–1281.
15. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (2014) Concept Paper on Conduct of Pharmacovigilance for Medicines Used by Children (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003765.pdf).
16. European Commission (2013) Better Medicines for Children: From Concept to Reality. Brussels: European Commission (ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2013_com443/paediatric_report-com(2013)443_en.pdf).
17. European Medicines Agency (EMA) (2013) Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Annex I — Definitions (Rev. 2) (EMA/876333/2011 Rev 2*).
18. European Parliament and the Council (1999) Regulation [EC] number 141/2000 of the European Parliament and the Council of December 16, 1999 on orphan medicinal products.
19. Greiner H.P. (2011) Kommentierung des Arzthaftungsrechts (§ 823 BGB). In: A. Spickhoff (Ed.) Medizinrecht Kommentar, München, Beck.
20. Grupp K. (1992) Rechtliche Probleme alternativer Behandlungsmethoden. Medizinrecht., 10(4): 256–263.
21. Guidi B., Nocco L. (2011) The debate concerning the off-label prescriptions of drugs: a comparison between Italian and US law. Op. J., 1(1): 45.
22. Hoppu K. (2008) Paediatric clinical pharmacology: at the beginning of a new era. Eur. J. Clin. Pharmacol., 64(2): 201–205.
23. Huster S. (2012) Das «Morbus-Pompe» — Urteil des Schweizerischen Bundesgerichts — eine Diskussion aus rechtlicher, sozialmedizinischer und Medizinethischer Sicht. Medizinrecht., 30(5): 289–291.
24. Klein B. (2009) Arzneimittelrechtliche Betrachtungen des Off-Label-Use (Observations from pharmaceutical legislation on the off-label use of drugs). Hamburg.
25. Lenk C. (2012) Off-label drug use in paediatrics: a world-wide problem. Curr. Drug Targets, 13(7): 878–884.
26. Lenk C., Koch P., Zappel H., Wiesemann C. (2009) Off-label, off-limits? Parental awareness and attitudes towards off-label use in paediatrics. Eur. J. Pediatr., 168(12): 1473–1478.
27. Liang B.A., Mackey T. (2010) Health care policy. Reforming off-label promotion to enhance orphan disease treatment. Science, 327(5963): 273–274.
28. Martin-Latry K., Ricard C., Verdoux H. (2007) A one-day survey of characteristics of off-label hospital prescription of psychotropic drugs. Pharmacopsychiatry, 40(3): 116–120.
29. Molyneux C.G., Bogaert P. (2010) The need for informed consent in off-label use in the EU. Scrip. Regulatory Affairs, р. 13–16.
30. Müller H. (2009) Die Rechtsproblematik des Off-Label-Use. Berlin, LIT-Verlag, p. 186.
31. National Institute for Health and Care Excellence (2014) Evidence summaries: unlicensed/off-label medicines (http://www.nice.org.uk/mpc/evidencesummariesunlicensedofflabelmedicines/home.jsp).
32. Neubert A., Wong I.C., Bonifazi A. et al. (2008) Defining off-label and unlicensed use of medicines for children: results of a Delphi survey. Pharmacol. Res., 58(5–6): 316–322.
33. Oberster Gerichtshof Österreichs (1996) Beschluss vom 26.3.1996 — 10 Obs 52/96 — SZ 69/80.
34. Oberster Gerichtshof Österreichs (2003) Beschluss vom 29.4.2003 — 10 Obs 409/02y — RIS Nr.
35. Penfold R.B., Kelleher K.J., Wang W. et al. (2010) Pediatric uptake of a newly available antipsychotic medication. Pediatrics, 125(3): 475–482.
36. Plate V. (2009) The Impact of Off-Label, Compassionate and Unlicensed Use on Health Care Laws in Preselected Countries (http://hss.ulb.uni-bonn.de/2009/1936/1936.pdf).
37. Rückeshäuser P. (2011) Off-Label-Use: Die rechtlichen Probleme des zulassungsüberschreitenden Einsatzes von Arzneimitteln. Hamburg, German.
38. Schwee M. (2008) Die Zulassungsüberschreitende Verordnung von Fertigarzneimitteln (Off-Label-Use). Frankfurt am Main, Lang, German.
39. Schweizerische Kantonsapothekervereinigung und Swissmedic (2014) Ausführungen der Schweizerischen Kantonsapothekervereinigung und der Swissmedic betreffend des Einsatzes von Arzneimitteln im Sinne des off label use (http://www.gesundheitsdienste.bs.ch/print/hmw_offf-label-use_schlusspapier_06-07-24d1.pdf).
40. Shkopiak T. (2012) Unlicensed and Off-label Use of Medicines in the UK — A Balancing Act (http://www.taylorwessing.com/fileadmin/files/docs/InFocus_Unlicensed-and-off-label-use-of-medicines-in-the-UK.pdf).
41. Sieb M., Strasser S. (2009) Rechtliche Situation von Off-Label Use bis Heilversuch. Wiener Klinisches Magazin, 12(6): 20–24.
42. Widmer S. (2014) Off-label-use in der Schweiz: heilmittelrechtliche Zulässigkeit und Kostenübernahme (https://hill.swisslex.ch/JournalPortal.mvc/AssetDetail?assetGuid=8d84b61f-e45c-4820-b48f-8f8083a14225).

Одержано 04.03.2015

______________

* Оригінальна стаття Lenk C., Duttge G. (2014) Ethical and legal framework and regulation for off-label use: European perspective. Ther. Clin. Risk Manag., 10: 537–546 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4103928/). Переклад та підготовку публікації здійснено з авторського дозволу та згідно з редакційною політикою видавця «Dove Medical Press Limited».