Оптимизация менеджмента лихорадки и боли в педиатрической практике*

Введение

Лихорадка и боль, особенно ассоци­ированные с инфекцией, являются весьма распространенным явлением в педиатрической практике. Дети подвержены острой боли вследствие болезни, травмы или проведения врачебных манипуляций, повышение же температуры тела сопровождает не менее ⅓ всех болезненных состояний у детей (Hay A.D. et al., 2005; El-Radhi A.S., 2008).

Как правило, родители самостоятельно прибегают к жаропонижающей и анальгезирующей терапии при лихорадке и боли у детей, при этом как минимум половина из них применяют медикаменты в некорректных дозах и примерно 15% — в дозах, превышающих терапевтические (Li S.F. et al., 2000).

Обычно в качестве безрецептурных лекарственных средств при лихорадке и боли легкой/умеренной степени выраженности (в частности боли в горле, зубной, ушной, головной боли) назначают ибупрофен и парацетамол. Широкое применение обоих препаратов показало их высокую эффективность, в целом хорошую переносимость при указанных состояниях и редкое развитие побочных эффектов, хотя оптимальные дозы, режимы дозирования и критерии выбора приоритетного препарата четко не определены (Meremikwu M., Oyo-Ita A., 2002; Hay A.D. et al., 2006). В текущем обзоре обобщены физио­логия и патофизиология лихорадки, принципы антипиретической терапии и клинико-­фармакологические аспекты применения этих наиболее часто используемых у детей препаратов.

Физиология лихорадки

Регуляция температуры тела осуществляется преоптической областью переднего отдела гипоталамуса. В норме этот терморегуляторный центр поддерживает температуру тела в узком физиологическом диапазоне посредством баланса тепла, продуцируемого путем мышечного и печеночного метаболизма, и выделяемого через кожу и легкие.

Подчеркнем, что повышение температуры тела является не болезнью, а физиологическим механизмом, играющим защитную роль в борьбе с болезнью, в первую очередь инфекцией. Однако фебрильный ответ имеет место и при других состояниях, включая злокачественные и аутоиммунные заболевания (Plaisance K.I., Mackowiak P.A., 2000).

Лихорадка тормозит рост и размножение бактерий и вирусов, ускоряет продукцию нейтрофилов и пролиферацию Т-лимфоцитов (Roberts N.J., 1991). В то же время степень ее выраженности не всегда коррелирует с тяжестью болезни. Большинство случаев лихорадки непродолжительны, имеют доброкачественное течение и выполняют истинно защитную роль для организма (Nizet V. et al., 1994). Существуют свидетельства положительного влияния лихорадки на иммунную систему и даже ассоциированного с ней более быстрого восстановления организма при вирусной инфекции.

Данные о том, что дети с лихорадкой подвержены повышенному риску развития неблагоприятных исходов, отсутствуют (Schmitt B.D., 1984). Тем не менее, повышение температуры тела часто приносит ребенку дискомфорт (Adam H.M., 1996).

Патофизиология лихорадки

Лихорадка представляет собой цитокин-­опосредованный процесс, инициируемый при проникновении в организм через дефект в защитных барьерах экзогенных пирогенов (микробов и/или их токсинов) и стимуляции макрофагов к выработке пирогенных цитокинов — интерлейкина-1, -6, фактора некроза опухоли-α и интер­ферона-γ, действующих, в свою очередь, на гипоталамический терморегуляторный центр. Цитокины являются низкомолекулярными белками, продуцируемыми клетками различных типов — их способны продуцировать почти все ядерные клетки — в ответ на стресс. Попадая в системный кровоток, цитокины достигают сосудистого органа терминальной пластинки (лат. organum vasculosum laminae terminalis — OVLT) — густой высокопроницаемой сосудистой сети, примыкающей к гипоталамусу. В исследованиях на крысах с разрушенными OVLT показано, что лихорадка не является следствием периферического воздействия пирогенных цитокинов; когда цитокины вводили непосредственно в мозг, деструкция OVLT не предотвращала развитие лихорадки (Stitt J.T., 1985).

Точный механизм взаимодействия пирогенных цитокинов и OVLT неизвестен. Предположительно первые запускают каскад реакций распада арахидоновой кислоты (АК) в клетках эндотелия сосудов OVLT, а простагландин Е₂, конечный продукт этого каскада, потенцирует воздействие циклического аденозинмонофосфата на центр терморегуляции гипоталамуса, что вызывает повышение температурной установки (Mackowiak P.A., 2000). Принимая новую температурную установку как стандарт, гипоталамус расценивает текущую температуру тела как неадекватную и координирует ее повышение за счет стимуляции производства тепла (дрожь, повышение тонуса мышц и метаболизма и т.д.), ограничения потери тепла (кожная вазоконстрикция, прекращение потоотделения) и поведения, ориентированного на поиск источника тепла (Blatteis C.M. et al., 2000).

Клинико-фармакологические аспекты лекарственной терапии у детей

Решение вопроса оптимизации менеджмента лихорадки и боли у детей невозможно без учета особенностей периода развития — наиболее активного в человеческой жизни и определяющего уникальные терапевтические сценарии, не наблюдаемые у взрослых. На протяжении всего периода развития организма человека, условно охватывающего этап младенчества, детства, отрочества и частично начала взрослой жизни, изменяются устройство тела как таковое, размеры и функцио­нальная активность органов, экспрессия белка, функции клеток. В раннем детстве отдельные ткани более чувствительны к фармакологическим эффектам препаратов, нежели в другие периоды жизни. Эти глубокие различия в совокупности могут оказывать влияние на все аспекты диспозиции препарата (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция). Более детально этот вопрос рассмотрен в обзоре N.Y. Rakhmanina, J.N. van den Anker (2006).

Элиминация лекарственных средств

Выведение лекарственных препаратов из организма осуществляется печенью, почками, кишечником, легкими, железами внешней секреции. Из перечисленного в количественном аспекте наиболее важны почки — основной орган, ответственный за выведение лекарственных препаратов и их метаболитов. Формирование почечной функции начинается на ранних этапах эмбрионального развития и завершается в раннем детстве. Функция почек сильно зависит от гестационного возраста и постнатальной адаптации. Повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является результатом нефрогенеза, который завершается в сроке 34 нед беременности, а также изменения почечного и внутрипочечного кровотока. СКФ варьируется в диапазоне от ≈2–4 до <0,6–0,8 мл/мин/1,73 м² у доношенных и недоношенных новорожденных соответственно, быстро повышается в первые 2 нед после рождения, затем медленнее, вплоть до достижения в возрасте 8–12 мес значений, аналогичных таковым у взрослых (Arant B.S., 1978; van den Anker J.N. et al., 1995). Канальцевая секреция при рождении является незрелой, достигая уровня взрослых в течение 1-го года жизни.

Для препаратов с преимущественно почечной элиминацией функция почек является основным фактором, определяющим возрастспецифические режимы дозирования. Недооценка особенностей онтогенеза почек и, соответственно, неправильная коррекция режимов дозирования могут повышать риск связанных с применением препарата побочных эффектов. Отметим, что сочетанное применение некоторых лекарственных средств (бетаметазон, ибупрофен, индометацин) может нарушать процесс созревания почек у новорожденных (van den Anker J.N. et al., 1994).

Таким образом, знание о преобразованиях в организме, происходящих в процессе онтогенеза, и их влиянии на физиологические детерминанты диспозиции препарата дает возможность прогнозировать, как развитие per se может повлиять на фармакокинетику препарата, и позволяет клиницисту использовать эту информацию в качестве инструмента для разработки соответствующих возрасту схем лекарственной терапии.

Антипиретическая терапия: механизмы действия

Для понимания механизмов действия антипиретических препаратов, представленных далее, необходимо рассмотреть компоненты каскада АК. Последний начинается после соответствующей стимуляции (воздействие экзогенных пирогенов) с высвобождения фосфолипидов клеточных мембран → высвобожденные фосфолипиды при помощи фермента фосфолипазы А₂ превращаются в АК → АК посредством циклооксигеназы (ЦОГ)-2 преобразуется в простагландин → простагландинсинтетаза действует на простагландин для продукции простагландина Е₂, провоспалительного медиатора, вызывающего боль, лихорадку, покраснение кожи и отек. Отметим, что АК является субстратом как для ЦОГ-2, так и для второй изоформы фермента — ЦОГ-1. Последняя экспрессируется конститутивно (функцио­нирует практически постоянно, выполняя ряд важных функций), в то время как ЦОГ-2, будучи индуцибельной формой фермента (начинает функционировать при определенных ситуациях), является основным медиатором воспалительного ответа.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота не рекомендована к применению у детей в возрасте ≤16 лет ввиду причастности к развитию синдрома Рея (Porter J.D. et al., 1990).

Парацетамол

Механизм антипиретического действия парацетамола изучен не полностью, однако считается, что в его основе лежит центральное ингибирование ЦОГ — преобразование активной окисленной формы фермента в неактивную. Поскольку парацетамол не ингибирует ЦОГ в периферических тканях, его противовоспалительная активность ограничена. Парацетамол также не влияет на периферические функции ЦОГ-1, включая работу почек, сосудистый гомеостаз и гастроинтестинальную цитопротекцию.

Доза парацетамола 10–15 мг/кг массы тела перорально с кратностью приема каждые 4–6 ч, как правило, является эффективной и хорошо переносимой. Начало антипиретического эффекта отмечают через 30–60 мин после приема; в этот промежуток времени у примерно 80% детей происходит снижение температуры тела. Четких доказательств того, что применение начальной нагрузочной дозы 30 мг/кг перорально или 40 мг/кг ректально повышает антипиретическую эффективность препарата, не получено. Применение парацетамола в высоких начальных дозах не рекомендовано, поскольку может быть сопряжено с потенциальным риском гепатотоксичности (Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics et al., 2011).

Гепатотоксичность является наиболее серьезным и хорошо задокументированным побочным эффектом, связанным с применением парацетамола у детей. Предположительно печеночная недостаточность возникает при продолжительном лечении в дозах, превышающих рекомендуемые максимальные (Heubi J.E. et al., 1998). С применением парацетамола связывают появление крапивницы и пятнисто-папулезной сыпи (Kvedariene V. et al., 2002). В последнее время в литературе появились веские доказательства эпидемиологической ассоциации между применением парацетамола и развитием бронхиальной астмы, например, в двух публикациях фазы III исследования International Study of Allergy and Asthma in Childhood. Это исследование включило данные о 200 тыс. детей в возрасте 6–7 лет и 320 тыс. детей в возрасте 13–14 лет из >40 стран. В обеих возрастных группах отмечено дозозависимое повышение распространенности и тяжести бронхиальной астмы при применении парацетамола. Пациенты указанных возрастных категорий, применявшие парацетамол по крайней мере в течение 1 мес, были более подвержены развитию бронхиальной астмы в 3 и 2 раза соответственно (Beasley R.W. et al., 2008; 2011; McBride J., 2011).

Ибупрофен

Ибупрофен — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), конкурентный ингибитор ЦОГ, механизм действия которого заключается в предот­вращении синтеза простагландинов. В отличие от парацетамола, ибупрофен действует на периферии. Более того, он не обладает специфичностью к изомерам ЦОГ, поэтому ингибирует ЦОГ-2, снижая температуру тела и воспаление. Однако ибупрофен имеет побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1 (в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта). Во многих клинических отчетах у детей с лихорадочными состояниями отмечены также случаи развития почечной недостаточности при лечении ибупрофеном или другими НПВП, поэтому у детей с дегидратацией рекомендуют применять его с осторожностью (Ulinski T., Bensman A., 2004; John C.M. et al., 2007; Kang L.W. et al., 2007). Нет также достаточного количества рекомендаций к применению ибупрофена при лихорадке или боли у детей раннего возраста (<6 мес).

Тем не менее, ибупрофен все чаще применяют в купировании лихорадки ввиду его более длительного, по сравнению с парацетамолом, клинического эффекта, связанного со снижением температуры тела. Кроме того, отмечена лучшая переносимость ибупрофена по сравнению с другими НПВП. Данные о том, что применение ибупрофена может привести к обострению симптомов у детей с бронхиальной астмой в анамнезе в ходе клинических испытаний не подтверждены (Lesko S.M. et al., 2002; Kader A. еt al., 2004; Palmer G.M., 2005).

С практической точки зрения Всемирная организация здравоохранения рекомендует применять ибупрофен в дозе 5–10 мг/кг перорально каждые 6–8 ч с максимально допустимой — 500 мг/сут (World Health Organization, 2011).

Парацетамол или ибупрофен?

Исследования, в которых сравнивали эффективность ибупрофена и парацетамола, продемонстрировали различные результаты. Тем не менее, сделан вывод, что оба препарата являются более эффективными, по сравнению с плацебо, в снижении температуры тела, а ибупрофен (10 мг/кг) как минимум также, а, возможно, и более эффективен, по сравнению с парацетамолом (15 мг/кг) в снижении температуры тела при однократном или повторном применении (Goldman R.D. et al., 2004; Perrott D.A. et al., 2004). В сравнительных исследованиях показана по меньшей мере такая же эффективность ибупрофена, как и парацетамола, в качестве анальгетика и большая — в качестве антипиретика (Shepherd M., Aickin R., 2009; Southey E.R. et al., 2009).

В одном из исследований заключили, что для достижения максимального периода, проведенного без лихорадки, следует первоначально применять ибупрофен и оценить относительную пользу и риски сочетанного применения парацетамола и ибупрофена на протяжении >24 ч (Hay A.D. et al., 2008). В целом нет никаких свидетельств наличия значительных различий в безопасности применения стандартной дозы ибупрофена по сравнению с парацетамолом у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет с лихорадочными состояниями (Lesko S.M., Mitchell A.A., 1999).

Заключение

1. Ибупрофен является эффективным жаропонижающим и анальгезирующим средством купирования лихорадки и боли у детей.

2. Преимущество ибупрофена заключается в более удобном режиме дозирования (каждые 6–8 ч против каждых 4 ч для парацетамола) и большей продолжительности действия, что делает его подходящей альтернативой парацетамолу.

3. В сравнительных исследованиях показана по меньшей мере такая же эффективность ибупрофена, как и парацетамола, в качестве анальгетика и большая — в качестве антипиретика.

4. Профиль безопасности ибупрофена сопоставим с таковым парацетамола. Тем не менее, имеется необходимость в проведении дополнительных исследований касательно безопасности этих препаратов у детей и определения эффектов их длительного применения.

5. Сообщения о связи между частотой и тяжестью бронхиальной астмы и применением парацетамола диктуют необходимость проведения дополнительных исследований.

Список использованной литературы

• Adam H.M. (1996) Fever and host responses. Pediatr. Rev., 17: 330–331.
• Arant B.S. (1978) Developmental patterns of renal functional maturation compared in the human neonate. J. Pediatr., 92: 705–712.
• Beasley R.W., Clayton T., Crane J. et al. (2008) Association between paracetamol use in infancy and childhood and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children ages 6–7 years: analysis from phase three of the ISAAC programme. Lancet, 372: 1039–1048.
• Beasley R.W., Clayton T., Crane J. et al. (2011) Acetaminophen use and risks of asthma, rhinoconjunctivitis and eczema in adolescents: International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase Three. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 183: 171–178.
• Blatteis C.M., Sehic E., Li S. (2000) Pyrogen sensing and signaling: old views and new concepts. Clin. Infect. Dis., 31(Suppl. 5): S168–S177.
• El-Radhi A.S.(2008) Why is the evidence not affecting thepractice of fever management. Arch. Dis. Child., 93: 918–920.
• Goldman R.D., Ko K., Linett L.J., Solknik D. (2004) Antipyretic efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children. Ann. Pharmacother., 38: 146–150.
• Hay A.D., Costelloe C., Redmond N.M. et al. (2008) Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ, 337: a1302.
• Hay A.D., Heron J., Ness A.; ALSPAC study team (2005) The prevalence of symptoms and consultations in pre-school children in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC): a prospective cohort study. Fam. Pract., 22(4): 367–374.
• Hay A.D., Redmond N., Fletcher M. (2006) Antipyreticdrugs for children. BMJ, 333: 4–5.
• Heubi J.E., Barbacci M.B., Zimmerman H.J. (1998) Therapeutic misadventures with acetaminophen hepatoxicity after multiple doses in children. J. Pediatr., 132: 22–27.
• John C.M., Shukla R., Jones C.A. (2007) Using NSAID in volume depleted children can precipitate acute renal failure. Arch. Dis. Child., 92: 524–526.
• Kader A., Hildebrandt T., Powell C. (2004) How safe is ibuprofen in febrile asthmatic children? Arch. Dis. Child, 89: 885–886.
• Kang L.W., Kidon M.I., Chin C.W. et al. (2007) Severe anaphylactic reaction toibuprofen in a child with recurrent urticaria. Pediatrics, 120: e742–e744.
• Kvedariene V., Bencheriuoa A.M., Messaad D. et al. (2002) The accuracy of the diagnosis of suspected paracetamol hypersensitivity results of a single-blinded trial. Clin. Exp. Allergy, 32: 1366–1369.
• Lesko S.M., Louik C., Vezina R.M., Mit­chell A.A. (2002) Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Pediatrics, 109: E20.
• Lesko S.M., Mitchell A.A. (1999) The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than 2 years old. Pediatrics, 104: e39.
• Li S.F., Lacher B., Crain E.F. (2000) Acetaminophen and ibuprofen dosing by parents. Pediatr. Emerg. Care, 16: 394–397.
• Mackowiak P.A. (2000) Physiologic rationale for suppression of fever. Clin. Infect. Dis., 31(Suppl. 5): S185– S189.
• McBride J. (2011) The association of acetaminophen and asthma prevalence and severity. Pediatrics, 128: 1181–1185.
• Meremikwu M., Oyo-Ita A. (2002) Paracetamol for treatingfever in children. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD003676.
• Nizet V., Vinci R.J., Lovejoy F.H. (1994) Fever in children. Pediatr. Rev., 15: 127–135.
• Palmer G.M. (2005) A teenager with severe asthma exacerbations following ibuprofen. Anaesth. Intensive Care, 33: 261–265.
• Perrott D.A., Piira T., Goodenoug B., Champion D. (2004) Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 158: 521–526.
• Plaisance K.I., Mackowiak P.A. (2000) Antipyretic therapy: physiologic rationale, diagnostic implications, and clinical consequences. Arch. Intern. Med., 160: 449–456.
• Porter J.D., Robinson P.H., Glasgow J.F. et al. (1990) Trends in the incidence of Reye’s syndrome and the use of aspirin. Arch. Dis. Child., 65: 826–829.
• Roberts N.J. (1991) Impact of temperature elevation on immunologic defenses. Rev. Infect. Dis., 13: 462–472.
• Rakhmanina N.Y., van den Anker J.N. (2006) Pharmacological research in pediatrics: from neonates to adolescents. Adv. Drug Deliv. Rev., 58: 4–14.
• Schmitt B.D. (1984) Fever in childhood. Pediatrics, 74: 929–936.
• Stitt J.T. (1985) Evidence for the involvement of the organum vasculosum laminae terminalis in the febrile response of rabbits and rats. J. Physiol., 368: 501–511.
• Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics; Committee on Drugs, Sullivan J.E., Farrar H.C. (2011) Fever and antipyretic use in children. Pediatrics, 127: 580–587.
• Shepherd M., Aickin R. (2009) Paracetamol versus ibuprofen: a randomized controlled trial of outpatient analgesia efficacy for paediatric acute limb fractures. Emerg. Med. Australas., 21: 484–490.
• Southey E.R., Soares-Weiser K., Kleijnen J. (2009) Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr. Med. Res. Opin., 9: 2207–2222.
• Ulinski T., Bensman A. (2004) Renal complications of nonsteroidalanti-inflammatories. Arch. Pediatr., 11: 885–888.
• van den Anker J.N., Hop W.C., de Groot R. et al. (1994) Effects of prenatal exposure to betamethasone and indomethacin on the glomerular filtration rate in the preterm infant. Pediatr. Res., 36: 578–581.
• van den Anker J.N., Schoemaker R.C., Hop W.C. (1995) Ceftazidime pharmacokinetics in preterm infants: effects of renal function and gestational age. Clin. Pharmacol. Ther., 58: 650–659.
• World Health Organization (2011) WHO model list of essential medicines for children (http://whqlibdoc.who.int/hq/2011/a95054_eng.pdf).

______________

* Подготовлено при поддержке компании «Reckitt Benckiser» по материалам публикации van den Anker J.N. (2013) Optimising the management of fever and pain in children. Int. J. Clin. Pract. Suppl., 178: 26–32. Перевод с английского и редакция — И.Б. Щербак, издательство «МОРИОН».