Дисбаланс ангіогенезу як причина розвитку прееклампсії у вагітних із вродженими вадами серця на тлі серцевої недостатності. Діагностика та прогнозування

Вступ

Прееклампсія — одне з дуже серйозних і поширених ускладнень вагітності, що виявляють приблизно у 11–12% усіх вагітних без екстрагенітальної патології та у 21–22% вагітних із вродженими вадами серця (ВВС). Загалом прееклампсія розвивається після 20 тиж вагітності та може тривати після пологів. У випадках пре­еклампсії тяжкого ступеня розвиваються системні порушення — ураження нирок, печінки, серцево-судинної системи, порушення зору і церебральні порушення. У деяких випадках хвороба може становити загрозу для життя плода та жінки (Chandiramani M. et al., 2007).

Перебіг вагітності на тлі ВВС супроводжується високим ризиком розвитку акушерських і перинатальних ускладнень. У разі приєднання прееклампсії у вагітних із ВВС суттєво підвищується ризик акушерських і перинатальних втрат.

Поширеною гіпотезою є виникнення в результаті прееклампсії поверхневої інвазії позаворсинчастого трофобласта з подальшим неповним ремоделюванням судинних структур вагітної, що призводить до матково-плацентарної недостатності та внутрішньоутробної затримки росту плода. Неповна інвазія, у свою чергу, спричиняє зміни плацентарного ангіогенезу і таким чином відіграє значну роль у формуванні прееклампсії. Отже, прееклампсія виникає внаслідок аномального розвитку судин плаценти. При прееклампсії порушення обмінних процесів у плаценті призводять до дисбалансу між різними факторами регенерації судин (ангіогенезу). Особливо важливе значення у розвитку патології має зміна співвідношення концентрацій двох білків, що продукуються в плаценті та циркулюють у крові: розчинної тирозинкінази (soluble fms-like tyrosine kinase (sFlt)-1 і фактора росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor — VEGF). Якщо білок sFlt-1 утворюється в надмірній кількості та секретується в кров, то продукція білка VEGF зменшується. Дисбаланс ангіо­генних і ростових факторів у ділянці матково-плацентарного бар’єру та дисбаланс цих факторів у крові вагітної, що випливає з нього, можуть призводити до таких клінічних проявів, як артеріальна гіпертензія і протеїнурія. Процеси, що провокують розвиток прееклампсії, починаються в I триместр вагітності, однак клінічні симптоми захворювання з’являються у II–III триместр. Перебіг аномального розвитку плаценти є безсимптомним і супроводжується виділенням в кровообіг вагітної різних макромолекул, потенційно спроможних слугувати біомаркерами патології (Levine R.J. et al., 2004; Lam C. et al., 2005; Wang A. et al., 2009; Verlohren S. et al., 2010).

З метою пошуку високочутливих і специфічних маркерів прееклампсії досліджено широкий спектр біологічних сполук у плазмі крові, так або інакше пов’язаних з ураженням ендотелію, окиснювальним стресом, змінами ліпідного та вуглеводного обміну, запаленням та аномальними імунними реакціями. Встановлено, що високочутливими специфічними і прогностичними показниками прееклампсії є маркери ангіогенезу VEGF та sFlt-1 (De Vivo A. et al., 2008; Wang A. et al., 2009; Verlohren S. et al., 2010). Згідно з опублікованими даними зниження концентрації VEGF і підвищення концентрації sFlt-1 реєструють за декілька тижнів до появи клінічних симптомів прееклампсії. Вони можуть служити скринінговими тестами вже в кінці I триместру вагітності.

Таким чином, виявлення змін у співвідношенні sFlt-1/VEGF в період вагітності може відігравати важливу допоміжну роль для підтвердження діагнозу та прогнозування розвитку прееклампсії (чутливість тестів — 89%, специфічність — 97%) (Wang A. et al., 2009).

Мета дослідження — визначення характеру змін співвідношення sFlt-1/VEGF і ролі цих показників у ранній діагностиці та прогнозуванні розвитку прееклампсії.

Об’єкт і методи дослідження

Нами досліджено 21 вагітну з ВВС та серцевою недостатністю (СН) І–ІІ ступеня (таблиця). Визначення sFlt-1 і VEGF та обчислення співвідношення sFlt-1/VEGF проводили в термін 11–13 тиж вагітності за допомогою автоматичної системи «Elecsys» («Roche», Німеччина).

Результати та їх обговорення

З таблиці видно, що у 9 вагітних із середнім співвідношенням sFlt-1/VEGF 41,3 не відзначили розвитку прееклампсії в термін 26–37 тиж вагітності. У групі вагітних із середнім співвідношенням sFlt-1/VEGF 63,6 виявили розвиток прееклампсії середнього ступеня тяжкості. В усіх жінок цієї групи (n=7) вагітність завершилася самостійними пологами в термін 37–39 тиж. У 5 вагітних із середнім співвідношенням sFlt-1/VEGF 185,9 зафіксовано розвиток прееклампсії тяжкого ступеня, що призвело до необхідності дострокового розродження шляхом кесаревого розтину в термін 34 тиж у 2 жінок. 3 жінки втратили дитину в строк 24–26 тиж вагітності (у зв’язку з вкрай важким станом і неможливістю транспортування допомогу їм надано в перинатальних центрах за місцем проживання).

Таким чином, дослідження показало високий корелятивний зв’язок між співвідношенням sFlt-1/VEGF та розвитком прееклампсії (показник кореляції r=0,46).

Зазначимо, що роздільне визначення sFlt-1 та VEGF не є прогностично важливим маркером. Так, за даними таблиці видно, що середній показник VEGF у вагітних з прееклампсією середнього ступеня вищий, ніж у вагітних з прееклампсією тяжкого ступеня, але співвідношення sFlt-1/VEGF показує зворотну тенденцію. Отже, співвідношення sFlt-1/VEGF є більш значущим прогностичним маркером розвитку пре­еклампсії.

Наводимо декілька клінічних випадків, що підтверджують дані інформативності прогностичних маркерів розвитку пре­еклампсії:

1. Хвора М. Вагітність на тлі ВВС (помірний стеноз легеневої артерії), СН І ступеня, функціональний клас ІІІ. Обстежена в термін 11 тиж вагітності. Рівень sFlt-1 — 1680 пг/мл, VEGF — 37,4 пг/мл, співвідношення sFlt-1/VEGF — 44,9. Перебіг вагітності на тлі помірної прееклампсії, яку своєчасно коригували застосуванням відповідних лікарських засобів. Пологи термінові, самостійні.

2. Хвора К. Вагітність на тлі ВВС (дефект міжшлуночкової перетинки значних розмірів), СН І–ІІА ступеня, функціональний клас ІІІ. Обстежена в термін 12 тиж вагітності. Рівень sFlt-1 — 2305 пг/мл, VEGF — 36,1 пг/мл, співвідношення sFlt-1/VEGF — 63,8. Перебіг вагітності на тлі прееклампсії середнього ступеня тяжкості з 26 тиж. Передчасні пологи в термін 36 тиж шляхом кесаревого розтину.

Висновки

1. Раннє виявлення вагітних із підвищеним ризиком розвитку прееклампсії — одне з головних завдань сучасного акушерства.

2. Концентрація ангіогенного VEGF та антиангіогенного sFlt-1 та їх співвідношення суттєво змінюються в крові вагітних з прееклампсією: зниження VEGF, підвищення sFlt-1 та співвідношення sFlt-1/VEGF.

3. Співвідношення sFlt-1/VEGF є більш значущим прогностичним маркером розвитку прееклампсії, ніж роздільне визначення показників sFlt-1 та VEGF.

4. Основним недоліком зазначеного скринінгового методу є обмежена можливість застосування профілактичних заходів. У разі проведення діагностики в термін після 20 тиж вагітності єдиним можливим заходом є ретельне спостереження за вагітною, виявлення прееклампсії на ранніх стадіях і негайне призначення кортикостероїдів для прискорення дозрівання легень плода.

5. Єдиним профілактичним заходом, який дозволяє запобігти розвитку пре­еклампсії, є лікування ацетилсаліциловою кислотою у низьких дозах, яке необхідно розпочати до повного завершення інвазії трофобласта, що відбувається на 18–20-му тижні вагітності.

6. Виявлення змін у співвідношенні sFlt-1/VEGF у період вагітності може зіграти важливу допоміжну роль для підтвердження діагнозу та прогнозування розвитку прееклампсії.

Список використаної літератури

• Chandiramani M., Waugh J.J.S., Shennan A.H. (2007) Management of hypertension and pre-eclampsia in pregnancy. Trends Urol. Gynaecol. Sex Health, 12: 23–28.
• De Vivo A., Baviera G., Giordano D. et al. (2008) Endoglin, PlGF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 87(8): 837–842.
• Lam C., Lim K.H., Karumanchi S.A. (2005) Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Hypertension, 46(5): 1077–1085.
• Levine R.J., Maynard S.E., Qian C. et al. (2004) Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N. Engl. J. Med., 350(7): 672–683.
• Verlohren S., Galindo A., Schlembach D. et al. (2010) An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol., 202(2): 161.e1–161.e11.
• Wang A., Rana S., Karumanchi S.A. (2009) Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. Physiology (Bethesda), 24: 147–158.

Адреса для листування:
Лиманська Аліса Юріївна
04050, Київ, вул. Платона Майбороди, 8
Інститут педіатрії, акушерства
та гінекології НАМН України