Цитопротекция в хирургии. Потенциал клинического применения препарата Метамакс

Введение

Локальная ишемия различной степени выраженности является неизбежным сопутствующим фактором хирургических заболеваний, хирургических вмешательств и травм.

Современный прогрессивный подход к лечению различных видов хирургической патологии предусматривает интенсивную разработку новых малоинвазивных, консервативных методик. Однако ряд патологических состояний, все же, требует радикальных лечебных мероприятий и зачастую — значительного объема хирургического вмешательства.

Любая операция является сильнейшим стрессом для всего организма, обусловленным как самим хирургическим вмешательством, кровотечением, анестезией, другими видами медицинских манипуляций (искусственной вентиляцией легких, массивными внутривенными инфузиями), так и дополнительными повреждающими факторами (электротравмой, политравмой, термическими и химическими ожогами, эндогенной интоксикацией), а в некоторых случаях — введением в организм инородных веществ и тканей (стентирование, протезирование, пластическая хирургия).

При этом запускается ряд повреждающих процессов, интенсивность которых нарастает по мере увеличения продолжительности ограничения кровотока. Последствия ишемии включают различные стадии клеточного повреждения, вплоть до гибели клетки.

Современные представления о механизмах гибели клеток и эффективной цитопротекции

В рекомендациях Номенклатурного комитета по клеточной смерти (Nomenclature Committee on Cell Death — NCCD) 2009 г. обозначены основные структурные и биохимические признаки 4 типичных видов гибели клетки — апоптоза, аутофагии, кератинизации и некроза (Kroemer G. et al., 2009).

Общеизвестными и наиболее распространенными путями гибели клеток являются апоптоз и некроз. Недостаточный транспорт кислорода, особенно на фоне высоких метаболических потребностей, быстро истощает энергетические системы клетки и запускает механизмы ее гибели. Гипоксия является одним из пусковых факторов развития как апоптоза, так и некроза клеток (Новиков В.С., 1996; Дзюба Д.А. и соавт., 2008).

Некроз представляет собой патологическую форму гибели клеток, как правило, в результате острого повреждения, которое приводит к разрушению клеточных и внутриклеточных мембран, вследствие чего происходит разрушение мембран лизосом, что обусловливает выход лизосомальных ферментов, протеолиз и повреждение ядра клетки — кариолизис (Pica A. et al., 2001; Summers C. et al., 2010). Активные эффекторные каспазы провоцируют и непосредственно участвуют в трансформации клетки. Процесс завершается фрагментацией клетки, образованием апоптотических телец и их фагоцитозом.

В новейших рекомендациях NCCD (Galluzzi L. et al., 2015) разграничены понятия «катастрофической» и «регулируемой» смерти клеток.

Клетки под воздействием экстремальных физико-химических либо механических факторов гибнут в неконтролируемом режиме вследствие их внезапного структурного повреждения. Данный неотвратимый вариант клеточного разрушения обычно называют «катастрофической смертью клетки». Вместе с тем в большинстве случаев смерть клетки инициируется генетически обусловленным механизмом, что коррелирует с возможностью воздействия на данный процесс посредством фармакологического либо генетического вмешательства. «Регулируемая клеточная смерть» может проявляться либо как часть физиологической программы, либо активироваться при несостоятельности адаптивного ответа на воздействие неблагоприятных внутриклеточных и внеклеточных факторов (Galluzzi L. et al., 2015).

Биохимические процессы, сопровождающие регулируемую клеточную смерть, могут быть использованы для классификации клеточного разрушения в несколько подтипов, которые часто (но не всегда) проявляют стереотипные морфологические свойства. Тем не менее, эффективное подавление процессов, которые обычно рассматривают в качестве причины регулируемой клеточной смерти, такие как активация эффекторных каспаз в процессе апоптоза, не обеспечивает истинного цитопротекторного эффекта в организме млекопитающих, а лишь изменяет кинетику смерти клеток вследствие нарушения клеточного морфологического и биохимического коррелирования. В отличие от этого, истинная цитопротекция может быть достигнута посредством угнетения летальной сигнализации в ранней фазе процесса, когда адаптивные реакции еще подвержены регулирующему воздействию (Galluzzi L. et al., 2015).

Таким образом, современные представления о цитопротекции предполагают возможность и необходимость раннего воздействия на факторы, запускающие процессы гибели клеток.

Пониманию путей воздействия на данные факторы, в частности фармакологического воздействия, способствует анализ новых цитопротекторных стратегий. Так, разработаны нефармакологические стратегии, позволяющие нивелировать повреждение клеток при реперфузии тканей, подвергавшихся воздействию продолжительной ишемии. Данные стратегии включают ишемическое пре- и посткондиционирование — оба метода продемонстрировали в условиях эксперимента уменьшение выраженности ишемического/­реперфузионного повреждения приблизительно на 75%. Молекулярные механизмы ишемического кондиционирования включают активацию поверхностных G-протеин­связанных рецепторов к аденозину, брадикинину, опиатам и каннабиноидам. Это, в свою очередь, стимулирует рост рецепторов, запускающих цитопротекторные механизмы, результатом которых становится подавление апоптоза через путь «митогенактивируемая протеинкиназа/внеклеточно-сигналрегулируемая киназа-1/­2-киназа» и подавление открытия митохондриальных пор переменной проницаемости (мППП) (известно, что открытие мППП может привести к гибели клетки). Таким образом, медиаторы прекондиционирования (аденозин, оксид азота, протеинкиназа G) уменьшают проницаемость митохондрий через мППП. Стабилизация проницаемости митохондрии улучшает синтез аденозинтрифосфата (АТФ), тормозит высвобождение цитохрома С, а значит, блокирует апоптоз (гибель) клетки (Pac-Soo C.K. et al., 2014).

В недавних исследованиях продемонстрировано, что активация рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО)-α также способствует цитопротекции посредством активации Янус-киназы (JAK2) и сигнального трансдуктора, а также транскрипционного фактора-3. Исследования в области изучения механизмов ишемического кондиционирования продолжаются, и это дает основание надеяться, что более глубокое понимание данного явления с переносом полученных данных в рамки серьезных клинических исследований откроет перспективы для разработки новых терапевтических стратегий и новых фармацевтических препаратов, воздействие которых обеспечит снижение ишемического/­реперфузионного повреждения (Pac-Soo C.K. et al., 2014).

В настоящее время наиболее перспективным в области медикаментозной цитопротекции представляется поиск и применение препаратов, обладающих свойствами фармакологического прекондиционирования.

Особенности тканевого повреждения при травме

По данным Всемирной организации здравоохранения, в нозологической структуре общей смертности населения травматизм занимает 3-е место после болезней системы кровообращения и злокачественных новообразований, а среди населения трудоспособного возраста — 1-е место (Мягкова Е.А., 2014). Вследствие травм и различной патологии опорно-двигательного аппарата в Российской Федерации временную утрату трудоспособности диагностируют у >6 млн человек, что приводит к ежегодным экономическим потерям, достигающим 2,5% ВВП (Мягкова Е.А., 2014).

Возможными причинами смерти в ранний посттравматический период служат: отек головного мозга, отек легких с развитием острой дыхательной недостаточности, острая сердечная недостаточность вследствие ушиба сердца, также среди причин летальности следует выделить пневмонию, перитонит, сепсис и тромбоэмболические осложнения. Тяжелая скелетная травма с массивной кровопотерей осложняется также развитием дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома, который приводит к летальному исходу в 30–50% случаев (Мягкова Е.А., 2014).

Травматический шок и кровопотеря сопровождаются развитием гиповолемии вследствие дефицита объема циркулирующей крови, что является причиной снижения венозного возврата крови, происходит снижение сердечного выброса, что сопровождается снижением артериального давления в системном кровотоке и в микроциркуляторном русле. Вследствие этого уменьшается доставка кислорода к клеткам, нарушается аэробный метаболизм, развивается смешанная гипоксия, в результате чего освобождается ряд повреждающих субстанций (Мягкова Е.А., 2014).

Нарушение транспорта кислорода, сопровождающее кровопотерю и травму, является причиной развития гипоксии. Развитие гипоксии у пострадавших с травмой и кровопотерей происходит либо в результате нарушения доставки кислорода, либо вследствие повышенной его утилизации, либо обеих причин одновременно. При тяжелой травме и массивной кровопотере обычно развивается смешанная гипоксия. Аэробные возможности организма определяют главным образом уровнем доставки кислорода. Основной причиной развития гипоксии у больных следует считать нарушение транспорта кислорода (Мягкова Е.А., 2014).

При травме или длительном воздействии патологических факторов может наступать необратимое повреждение клеток и их гибель. В норме процессы пролиферации и отмирания клеток находятся в динамическом равновесии. В результате травмы и массивной кровопотери происходит сдвиг равновесия в сторону повреждения клеток, что может способствовать развитию критического состояния (Мягкова Е.А., 2014).

Митохондриальная дисфункция и нарушения энергетического обмена

Гипоксические состояния сопровождаются метаболическим ацидозом, который развивается вследствие накопления в клетке кислых продуктов. Метаболизм человека связан с интенсивным уровнем потребления энергии.

Конечной точкой приложения молекулы кислорода является митохондриальная цепь переноса электронов, где кислород выступает в роли субстрата терминального фермента — цитохромоксидазы. Гипоксия — процесс, обусловленный тяжестью и продолжительностью гипоксического воздействия и способствующий развитию комплекса функционально-метаболических нарушений в клетке, среди которых доминируют изменения энергетического обмена (Мягкова Е.А., 2014).

В целом, митохондриальная дисфункция обусловливает:

• активацию перекисного окисления;
• накопление токсических веществ;
• нарушение целостности мембран;
• стимуляцию синтеза провоспалительных цитокинов и апоптозу.

Лабораторные маркеры митохондриальной дисфункции включают:

• повышение уровней в плазме крови:
  • лактата;
  • аммиака;
  • аспартатаминотрасферазы;
  • лактатдегидрогеназы;

• снижение уровней в плазме крови:
  • глутатиона;
  • карнитина.

Изучение нарушений митохондриальных функций привело к пересмотру представлений о медицинских аспектах энергетического обмена в организме человека.

К сложностям терапевтической коррекции метаболизма можно отнести следующие факторы:

• широкий спектр нарушений клеточного энергообмена (повреждения различных звеньев цикла Кребса, дыхательной цепи, β-окисления и др.);
• поиск эффективных энерготропных препаратов, обладающих способностью воздействовать одновременно на несколько ключевых этапов клеточного энергообмена.

Современные подходы к метаболической терапии

Современная метаболическая терапия предполагает активное применение препаратов, которые можно разделить на группы антиоксидантных и антигипоксантных препаратов.

Антиоксиданты — лекарственные средства, устраняющие либо тормозящие чрезмерно активированные свободнорадикальные реакции и процессы перекисного окисления в организме (Рождественский Д.А. и соавт., 2011).

Антигипоксанты — лекарственные средства, повышающие устойчивость организма к кислородной недостаточности специфическим путем, то есть путем активации гликолитических реакций получения энергии, нормализации транспорта электронов по дыхательным цепям. У этой группы лекарств антигипоксический эффект является доминирующим или же единственным в спектре их фармакологической активности.

Классификация лекарственных средств, воздействующих на процессы тканевого дыхания (Рождественский Д.А. и соавт., 2011):

I. Антиоксиданты: ионол, оксиэтилметилпиридина сукцинат, этилтиобензимидазола гидробромид.

II. Антигипоксанты:

A. Предшественники АТФ: инозин, аденозина фосфат.

Б. Аналоги креатинфосфата: фосфокреатин.

В. Коферменты дыхательной цепи: кокарбоксилаза, цитохром С.

Г. Ингибиторы липолитического пути окисления: триметазидин, мельдония дигидрат.

Одновременно препараты метаболической терапии условно разделяют на препараты метаболической терапии и коррекции метаболизма. Собственно метаболической терапией считают введение в организм субстратов метаболизма — витаминов, ферментов, аминокислот, глюкозы, калия, инсулина, АТФ и др. (Сорока Н.Ф., 2012).

Под коррекцией метаболизма подра­зумевают введение в организм фармакологических препаратов, не являющихся субстратами метаболизма, но обладающих корригирующими свойствами относительно отдельных метаболических процессов (к ним относят статины, парциальные ингибиторы β-окисления жирных кислот, тиотриазолин и др.). Согласно современным представления, оптимальный корректор метаболизма должен препятствовать образованию в клетках избыточного количества недоокисленных жирных кислот с целью предупреждения повреждения клеточных мембран, способствовать усилению поступления пирувата в клетки либо его синтезу из лактата (активация гликолиза), инактивировать активные формы кислорода с предотвращением оксидативного стресса. В наибольшей степени перечисленным требованиям соответствует препарат мельдония дигидрат (3-(2,2,2-триметилгидразиний пропионат) вследствие способности воздействовать на все три составляющие указанных метаболических процессов (Сорока Н.Ф., 2012).

Мельдония дигидрат принадлежит к группе так называемых цитопротекторов/антигипоксантов, обеспечивающих защиту и энергоснабжение различных клеток организма в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Препарат является конкурентным ингибитором фермента гамма-бутиробетаингидрокси­лазы, который катализирует процесс превращения гамма-бутиробетаина в карнитин. Мельдония дигидрат не является препаратом карнитина, он лишь ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника гамма-­бутиробетаина. Карнитин, являясь своеобразным транспортером, способствует проникновению жирных кислот в клетку, где происходит процесс их β-­окисления. В условиях достаточной поставки кислорода из жирных кислот, поступивших в митохондрии, образуются макроэргические соединения в виде АТФ. Под влиянием мельдония дигидрата ограничивается транспорт через мембраны митохондрий лишь длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там (Сорока Н.Ф., 2012).

Эффекты мельдония дигидрата не зависят от концентрации свободных жирных кислот в крови. Другие парциальные ингибиторы окисления жирных кислот не способны предотвратить накопление в митохондриях активированных форм длинноцепочечных жирных кислот — ацил-КоА и ацилкарнитина, а также негативного воздействия данных метаболитов на транспорт АТФ и клеточные мембраны (Сорока Н.Ф., 2012).

Процессы окисления жирных кислот и глюкозы взаимосвязаны и находятся в реципрокной зависимости: если подав­ляется окисление жирных кислот, повышается потребление глюкозы. В условиях недостатка кислорода, который наблюдается у пациентов с ишемической болезнью сердца, клетке выгоднее использовать окисление глюкозы, чем жирных кислот, поскольку для этого процесса необходимо меньшее количество кислорода (Сорока Н.Ф., 2012).

Таким образом, мельдония дигидрат, частично замедляя транспорт жирных кислот, тормозит процессы их окисления, в результате чего уменьшается потребность клетки в кислороде. Препарат предотвращает накопление токсических промежуточных продуктов обмена веществ (ацилкарнитин и ацил-КоА) и вызванные ими повреждения клеток. Уменьшение скорости окисления жирных кислот активирует альтернативную систему производства энергии — окисление глюкозы, которая на 12% эффективнее использует кислород для синтеза АТФ. Данный механизм также определяет цитопротекторные эффекты мельдония дигидрата относительно ишемизированных клеток, что способствует повышению устойчивости клеток в к недостатку кислорода, рациональному использованию энергетических ресурсов, модификации путей производства энергии в условиях кислородного голодания, что помогает тканям выживать в экстремальных условиях. Мельдония дигидрат стимулирует аэробный гликолиз, что не сопровождается накоплением в тканях лактата, поскольку система пируватдегидрогеназы обеспечивает быстрое дальнейшее окисление глюкозы. Мельдония дигидрат способствует восстановлению транспорта АТФ к органеллам клетки. Полученные результаты позволяют считать мельдония дигидрат в определенной степени средством фармакологического прекондиционирования, способным оптимизировать окисление глюкозы (Сорока Н.Ф., 2012).

В условиях гипоксии процессы ишемического повреждения миокарда усугубляются под влиянием повышенного выброса катехоламинов при физическом и эмоциональном напряжении, которые активизируют свободнорадикальное окисление жирных кислот с накоплением промежуточных продуктов, опасных для организма (ацил-КоА, ацилкарнитин). Они повреждают клеточные мембраны и блокируют доставку АТФ из митохондрий к органеллам клетки. В результате этого происходит апоптоз клеток, даже если запасов АТФ достаточно для их функционирования в течение некоторого времени. Для предотвращения этого процесса необходимо либо улучшение их кровоснабжения, либо ограничение синтеза карнитина как основного фактора, определяющего интенсивность использования длинноцепочечных жирных кислот (Сорока Н.Ф., 2012).

Основным отличием мельдония дигидрата от других лекарственных препаратов, применяемых для коррекции метаболизма, является наличие у него дополнительных эффектов, которые расширяют возможности его клинического применения.

Таким образом, терапевтические и протекторные свойства мельдония дигидрата обусловлены его воздействием на метаболические звенья энергетической цепи, что обеспечивает более эффективное функционирование клетки в условиях дефицита кислорода. Данные эффекты достигаются путем снижения интенсивности окисления жирных кислот в условиях ишемии (экономия энергии), активации гликолиза для производства энергии, фармакологической тренировки (прекондиционирование, включение компенсаторных механизмов — тренировка через подавление синтеза карнитина), индукции биосинтеза оксида азота, вазоактивных эффектов посредством снижения сопротивления периферических сосудов (Сорока Н.Ф., 2012).

Потенциал клинического применения мельдония дигидрата при хирургической патологии

Наиболее глубоко изучена клиническая эффективность применения мельдония дигидрата при ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваниях. Значительный массив клинических исследований подтверждает антиангинальные, противоишемические эффекты препарата. На фоне терапии с применением мельдония дигидрата отмечены повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни пациентов с патологией сис­темы кровообращения. Вместе с тем исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о значительно большем клиническом потенциале препарата, в частности, ряд работ подтверждает эффективность применения мельдония дигидрата в комплексной терапии пациентов хирургического профиля.

Применение мельдония дигидрата в кардиохирургии

Применение мельдония дигидрата в предоперационный период коронарного шунтирования и перкутанной коронарной ангиопластики способствует ограничению развития послеоперационной дисфункции миокарда, вызванной феноменом реперфузии и «оглушения» миокарда. При этом на фоне терапии улучшается общая и локальная сократимость миокарда еще до проведения операции с последующим достоверным улучшением после проведения ревас­куляризации (Гордеев И.Г. и соавт., 2009).

Положительное воздействие мельдония дигидрата на улучшение сократительной функции миокарда в послеоперационный период — у больных, перенесших кардиохирургическое вмешательство по поводу коронарного шунтирования, — продемонстрировано в более ранней работе И.Г. Гордеева и соавторов (Gordeev I.G. et at., 2007): пациенты со стабильной стенокардией в возрасте 41 года–75 лет в пред- и послеоперационный период в дополнение к стандартной терапии получали мельдония дигидрат в дозе 750 мг/сут в течение 3 дней, в дальнейшем — в дозе 750 мг 2 раза в неделю. Пациенты контрольной группы не получали какой-либо метаболической терапии. Применение мельдония дигидрата способствовало улучшению локальной и общей сократимости миокарда как в пред-, так и в после операционный период, в частности, способствуя ограничению развития зоны оглушения миокарда вследствие нарушения его локальной сократимости в послеоперационный период (Gordeev I.G. et al., 2007.)

В недавнем исследовании ученых Рес­публиканского специализированного центра хирургии имени академика В.В. Вахидова (Узбекистан) исследовали эффективность мельдония дигидрата при проведении искусственного кровообращения (ИК) и в ранний послеоперационный период у кардиохирургических больных с врожденными пороками сердца (ВПС) (Эрстекис А.Г., 2014). Исследование проводили с участием 25 пациентов с ВПС (тетрада Фалло), которым выполнена хирургическая коррекция ВПС с протезированием клапанов сердца. Больные были распределены на две группы: 1-я группа (n=10) c включением в терапию мельдония дигидрата и 2-я группа (n=15) — без его включения. Мельдония дигидрат в дозе 2 г применяли во время проведения ИК, а также в дозе 1 г/сут в течение 10 дней после операции. Результаты исследования продемонстрировали улучшение диуреза в период проведения ИК в 1-й группе. Кроме того, хорошие показатели гематокрита (>30±3,1%) и общего белка крови во время проведения ИК (49±4,7 г/л) в 1-й группе приводили к снижению потребности в использовании донорских отмытых эритроцитов и плазмы крови, тогда как во 2-й группе при равных исходных значениях гематокрита показатели гематокрита в период ИК не превышали 26±4,2%, а общего белка крови — 42±5,3 г/л. В послеоперационный период при эхокардиографическом исследовании в 1-й группе отмечали увеличение фракции выброса (ФВ) левого желудочка на 5±3% в сравнении с исходным значением (с 51±3,3 до 58±4,8%), тогда как во 2-й группе — снижение с 52±5,7 до 49±6,8%. Уровень лактата в крови в 1-й группе в среднем составлял 1,9±0,6 ммоль/л, тогда как во 2-й группе возрастал в среднем до 2,5±0,8 ммоль/л. Таким образом, применение мельдония дигидрата в дозе 2 г в составе перфузата при интраоперационном введении и в дозе 1 г/сут в течение 10 дней в послеоперационный период у больных с перенесенным кардио­хирургическим вмешательством по поводу ВПС способствовало улучшению клинико-лабораторных параметров как во время операции, так и в послеоперационный период. Отмечено положительное воздействие препарата на гемодинамику больных, сократительную способность миокарда и выделительную функцию почек (Эрстекис А.Г., 2014).

В недавнем исследовании российских ученых (Liamina N.P. et al., 2014) оценивали цитопротекторные свойства мельдония дигидрата в составе комплексной кардио­протекторной терапии в качестве вторичной профилактики после перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ). Пациенты со стабильной коронарной болезнью сердца (n=35) в возрасте ≤65 лет с неполной реваскуляризацией через 6 мес после проведенного ПКВ и позитивными результатами теста с физической нагрузкой были рандомизированы в соотношении 1:1 на группы контролируемой физической тренировки (КФТ) с интенсивностью 80% и продолжительностью 2 нед (10 сеансов тренировочных занятий): 1-ю группу (n=17; средний возраст — 53,9±6,2 года) и 2-ю группу (n=18; средний возраст — 56,1±4,8 года). Пациенты 1-й группы в дополнение к КФТ получали мельдония дигидрат в дозе 1000 мг/мл внутривенно. В 1-й группе на фоне терапии с применением мельдония дигидрата наблюдали значительное увеличение продолжительности 10-го сеанса КФТ (р<0,05). Индекс максимального потреб­ления кислорода после 10 сеансов КФТ повысился до 20,8±1,06 мл/кг/мин в сравнении с исходными показателями (18,6±1,1 мл/кг/мин) и показателями конт­рольной группы (18,5±1,5 мл/кг/мин). Применение мельдония дигидрата ассоциировалось со снижением максимальной депрессии сегмента ST на электрокардио­грамме (ЭКГ) (с –0,18±0,1 до 0,10±0,2 мВ), увеличением продолжительности сеансов физической нагрузки (с 364±22 до 556±29 с), повышением пороговой частоты сердечных сокращений (с 118±12 до 132±5 уд./мин), уменьшением времени нормализации сегмента ST по данным ЭКГ (восстановления до уровня изолинии) (с 385±32 до 242±22 с; р<0,05). Конечный уровень свободных жирных кислот в крови в группе мельдония дигидрата был существенно ниже в сравнении с контрольной группой (0,248±0,047 мг/дл против 0,265±0,031 мг/дл). Таким образом, включение мельдония дигидрата в комплексную терапию после ПКВ потенцирует кардиопротекторные эффекты интенсивной КФТ, что подтверждено положительной динамикой данных ЭКГ и биохимических маркеров миокардиальной ишемии (Liamina N.P. et al., 2014).

Применение мельдония дигидрата в ангиохирургии

Анализ ряда параметров у 32 пациентов, оперированных по поводу церебральной сосудистой аневризмы, продемонстрировал активацию антипротеазной системы крови в предоперационный период, что, по-видимому, обусловлено нарушенной проницаемостью сосудистой стенки и активацией системы гемостаза, а также свидетельствует о содержании в ликворе сенситизирующих субстанций, являющихся продуктами геморража и церебральным детритом. В целом иммунный ответ у данной группы пациентов аналогичен таковому у других больных нейрохирургического профиля, для которых характерны острофазовые реакции крови, продукция антител, транзиторная нейросенситизация ткани мозга. Применение мельдония дигидрата способствует активации гуморального звена иммунной системы на 5–7-й день послеоперационного периода, повышению сывороточного антипротеазного потенциала посредством усиления иммунного ответа организма и увеличения продолжительности нейросенситизации (Star­chenko A.A. et al., 1995).

Применение мельдония дигидрата при патологии периферических артерий

Одним из наиболее манифестных клинических проявлений ишемического состояния тканей является болезнь периферических артерий. Универсальные противоишемические, цитопротекторные свойства мельдония дигидрата открывают широкие перспективы для проведения патогенетической терапии с его применением не только при кардиоваскулярных заболеваниях, но и при сосудистой патологии любой другой локализации — при диабетической микро- и ангиопатии, атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей, в том числе с перемежающейся хромотой, состояниях после острых нарушений церебрального кровообращения и т.д.) (Головач І.Ю., 2012). В отличие от других препаратов метаболического действия, мельдония дигидрат обладает дополнительными механизмами (Калвиньш И.Я., 2002). В частности, препарат способствует нормализации эндотелиальной функции, активно воздействуя на эндотелий и обеспечивая таким образом периферическую вазодилатацию. Интересные исследования относительно воздействия на эндотелиальную дисфункцию проведены у пациентов с сердечной недостаточностью и ИБС. Так, при оценке функции сосудов методом допплерографии плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и по состоянию системы оксида азота (NO) установлен положительный эффект терапии с включением мельдония дигидрата относительно всех исследуемых параметров (Гейченко В.П. и соавт., 2005; Сергиенко И.В. и соавт., 2007). Улучшение функции эндотелия под воздействием мельдония дигидрата способствовало уменьшению периферической вазоконстрикции, агрегационного потенциала тромбоцитов и улучшению микроциркуляции в тканях (Головач І.Ю., 2012).

Вышеперечисленные свойства мельдония дигидрата дают основания для рассмотрения его клинического применения при заболеваниях периферических артерий, сопровождающихся развитием ишемии, в частности при атеросклерозе сосудов нижних конечностей, вазоспастическом синдроме (синдроме Рейно) (Дзерве В., 2010).

Клинические проявления атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей выявляют у 2–3% населения европейских стран, при этом распространенность данной патологии в мужской популяции существенно — в 1,5–2 раза — выше, чем у женщин, и увеличивается с возрастом. В отсутствие своевременно начатого лечения каждый второй пациент с данным заболеванием умирает в течение 10 лет с момента манифестации первых симптомов. При прогрессировании атеросклеротического поражения нижних конечностей и неадекватной терапии может развиться критическая ишемия нижних конечностей. Доля пациентов с указанным состоянием среди всех больных составляет 5–10%. Критической ишемией нижних конечностей считают возникновение острой или хронической боли ишемического характера в нижних конечностях в состоянии покоя либо развитие гангрены, отмечаемое вследствие окклюзионного атеросклеротического процесса. Кроме того, наличие атеросклероза нижних конечностей указывает на высокую вероятность атеросклеротического поражения артерий других сосудистых бассейнов (коронарного и церебрального). Несмотря на существующие рекомендации по лечению больных с данной патологией, продолжается поиск лекарственных препаратов, способствующих повышению эффективности терапии. Одним из препаратов, оказавшихся в фокусе внимания сосудистых хирургов, стал мельдония дигидрат.

Недостаток доказательных данных относительно возможности клинического применения мельдония дигидрата при заболеваниях периферических сосудов успешно восполнен результатами завершившегося в 2010 г. двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «MI&CI», в рамках которого оценивали клиническую эффективность и безопасность применения мельдония дигидрата в сочетании со стандартной терапией у пациентов с перемежающейся хромотой. В исследование включили 62 пациента обоего пола с болезнью периферических артерий и симп­томом перемежающейся хромоты как фактором, лимитирующим физическую нагрузку (Дзерве В., 2010). Пациентов рандомизировали на две группы (основную и плацебо). Исследование проводили в течение 33 нед. Результаты исследования продемонстрировали, что среднее значение увеличения достижения максимального субъективного порога ходьбы уже после 12 нед наблюдения в группе применения мельдония дигидрата составило 176,07±154,85 м, в группе плацебо — 67,67±89,69 м. Различие между группами было статистически достоверным (р=0,003). После 24-недельной терапии продолжительность выполнения функциональной нагрузки пациентами, применявшими мельдония дигидрат, увеличилась на 62% (с 371 до 602 м), тогда как в группе плацебо — лишь на 34% (с 368 до 494 м). Кроме того, при анализе возрастных подгрупп пациентов выявлено, что терапия с применением мельдония дигидрата способствовала увеличению продолжительности функциональной нагрузки пациентами независимо от возраста, что расширяет возрастной спектр клинического применения препарата. Отмечено, что даже через 1 мес после прекращения лечения данные динамики функционального состояния больных в группах существенно различались — в группе применения мельдония дигидрата наблюдали увеличение среднего значения на 19,68±85,58 м, в группе плацебо — уменьшение на 31,43±79,17 м. Результаты исследования продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с мельдония дигидратом способствует повышению толерантности больных к физической нагрузке при высоком профиле безопасности даже при продолжительном применении препарата (до 6 мес) (Дзерве В., 2010).

Полученные данные подтверждают целесообразность и высокую клиническую эффективность применения мельдония дигидрата в терапии при заболеваниях, патогенетической основой которых является прогрессирующая эндотелиальная дисфункция и ишемия тканей.

Применение мельдония дигидрата в ортопедической хирургии

Лечение при переломах проксимального отдела бедренной кости остается сложной проблемой современной травматологии и гериатрии. У больных в возрасте старше 60 лет при переломах шейки бедренной кости сращение происходит лишь в 60% наблюдений, а летальность в 1-й месяц в 15 раз превышает среднестатистические показатели в соответствующей возрастной группе. Проведенное в кратчайшие сроки оперативное вмешательство позволяет быстро активизировать пациента и сохраняет ему жизнь. Поэтому многие хирурги придерживаются тактики первичного однополюсного эндопротезирования тазобедренного сустава. Однако вмешательство является травматичным, а применение костного цемента повышает степень агрессии вмешательства вследствие возрастания риска эмболии, тромбоза глубоких вен, резкой гипотензии, нарушений ритма сердца и проводимости, Вместе с тем у пациентов в пожилом и старческом возраста нередко изначально наблюдают вентиляционную, циркуляторную, гемическую гипоксию различной степени выраженности либо комбинированные формы гипоксии. В ходе исследования кислородного статуса у больных в пожилом и старческом возрасте с переломами проксимального отдела бедренной кости при проведении экстренного однополюсного эндопротезирования на фоне применения антигипоксанта мельдония дигидрата отмечена оптимизация кислородного бюджета организма. Протекторные свойства препарата манифестировали снижением тканевого потребления кислорода, увеличением потенциала его высвобождения оксигемоглобином, а также уменьшением выраженности внутрилегочных шунтов и снижением риска развития метаболического ацидоза (Лебединский К.М. и соавт., 1999; Stebleva T.F. et al., 2000).

Применение мельдония дигидрата при патологии соединительной ткани

В последние годы появились работы о возможности применении мельдония дигидрата при патологии соединительной ткани. Рост распространенности наследственных нарушений (дисплазии) соединительной ткани и совершенствование диагностики анатомических и функциональных изменений сердечно-сосудистой системы, характерных для людей молодого возраста, обусловливает поиск патогенетических направлений в лечении. Мельдония дигидрат в течение многих лет применяют как симптоматическое средство, однако механизмы действия препарата — противоишемический, восполняющий энергодефицит — указывают на наличие патогенетических эффектов (Трисветова Е.Л., 2014).

К дисплазии соединительной ткани относят моногенные синдромы, обусловленные мутацией определенного гена и мультифакториальные несиндромные фенотипы (недифференцированные), в развитии которых, помимо генных мутаций, не известных в настоящее время, участвуют многие эндо- и экзогенные факторы (Трисветова Е.Л., 2014).

Современные представления о клеточных нарушениях при дисплазии соединительной ткани предполагают наличие вторичной митохондриальной недостаточности (дисфункции) и энергодефицитного диатеза. Последний термин введен в 2004–2005 гг. сотрудниками Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития Российской Федерации. Энергодефицитный диатез представляет собой скрытую форму относительной индивидуальной недостаточности энергообмена и отмечается у 15–20% населения. Энергодефицитный диатез может оказывать существенное влияние на течение других заболеваний. У детей при синдроме Марфана, Элерса — Данло и других наследственных заболеваниях соединительной ткани, в том числе недифференцированных, выявлены митохондриальные нарушения. Клиническая картина митохондриальной недостаточности разнообразна и зависит от степени энергодефицита, вариативность которой у индивидуумов отмечают в широких пределах (Трисветова Е.Л., 2014).

Патогенетическое лечение дисплазии соединительной ткани не разработано, и применяемое на практике медикаментозное лечение пациентов, основанное на доказательствах, являющихся результатом наблюдения отдельных исследователей, направлено на купирование симптомов, улучшение качества жизни, предупреждение осложнений. К препаратам, обладающим не только симптоматическим эффектом, но и воздействующим на механизмы развития симптомов на клеточном уровне, относят мельдония дигидрат. Для лиц с дисплазией соединительной ткани характерно снижение эффективности работы сердца, определяемое при выполнении дозированной физической нагрузки. На фоне исходно высокой частоты сердечных сокращений и повышения индекса напряжения миокарда повышение физической нагрузки сопровождается ростом энергетических затрат и незначительным объемом выполненной работы (Трисветова Е.Л., 2014). Т.И. Кадурина и соавторы рекомендуют в лечении пациентов с дисплазией соединительной ткани методику коррекции биохимических нарушений индивидуально подобранными и патогенетически обос­нованными схемами лечения, включающими мельдония дигидрат. На фоне проводимой терапии авторами отмечено значительное улучшение клинико-биохимических показателей, состояния здоровья больных детей с дисплазией соединительной ткани, что способствует замедлению темпов прогрессирования заболевания (Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009). Э.В. Земцовский, рассматривая проблемы диагностики и патогенеза пролапса митрального клапана, функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы вследствие изменений внутрисердечной гемодинамики, нарушений структуры внеклеточного матрикса и дисфункции вегетативной нервной системы, обосновывает целесообразность комп­лексного лечения, в том числе с применением мельдония дигидрата, в случае системного вовлечения соединительной ткани и выявления дисплазии соединительной ткани (Земцовский Э.В., 2010).

Получены данные недавнего исследования эффективности применения мельдония дигидрата у больных с дисплазией соединительной ткани (Нечаева Г.И. и соавт., 2014). С целью оценки эффективности препарата в восстановительном лечении при данной патологии обследованы 240 пациентов (24,41±7,62 года, из них 130 — мужчины). Все пациенты получали лечение мельдония дигидратом по 5 мл 10% внутривенно в течение 10 дней, затем внутрь по 1 капсуле (250 мг) 2 раза в сутки в течение 4 мес. На фоне терапии отмечены достоверное уменьшение выраженности астенических проявлений, снижение частоты развития нарушений процессов реполяризации I (р<0,05) и II степени миокарда (р<0,05), достоверное увеличение конечного диастолического объема (р<0,05), ударного объема (р<0,05), фракции выброса левого желудочка (р<0,05), по данным эхокардиографического исследования больных. Отмечено также повышение толерантности к физической нагрузке с нормализацией типа реакции (с дистонической на нормотоническую), улучшение качества жизни. За время проведения исследования не зарегистрировано побочных реакций на фоне применения препарата. Переносимость мельдония дигидрата большинством пациентов характеризовали как хорошую и очень хорошую (средняя оценка — 8,67 балла) (Нечаева Г.И. и соавт., 2014).

Цитопротекторные и восполняющие энергодефицит свойства мельдония дигидрата послужили основанием для включения его в схемы лечения при дисплазии соединительной ткани в опубликованных рекомендациях Российского кардиологического общества (2009; 2012), а также в проектах рекомендаций Российского национального общества терапевтов и педиатров, рекомендаций Белорусского научного общества кардиологов (Трисветова Е.Л., 2014).

Выводы

Результаты расширенного клинического применения мельдония дигидрата у больных кардиохирургического профиля, с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей, с перенесенными хирургическими вмешательствами по поводу ортопедических операций, а также при врожденных нарушениях соединительной ткани подтвердили терапевтически значимые цитопротекторные и противоишемические свойства мельдония дигидрата позволяют рассматривать его в качестве универсального корректора метаболизма при различных состояниях, сопровождающихся широким спектром нарушений клеточного энергообмена и развитием тканевой гипоксии.

В настоящее время в Украине накоплен достаточно успешный опыт клинического применения мельдония дигидрата (препарат Метамакс, «Дарница», Украина) у пациентов кардиологического и неврологического профиля. Вместе с тем терапевтический потенциал препарата позволяет прогнозировать расширение области его клинического применения.

Наиболее перспективным направлением имплементации препарата Метамакс во врачебную практику может стать фармакологическая коррекция метаболических нарушений в кардио- и ангиохирургии, при атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей, сопровождающемся перемежающейся хромотой, а также в ортопедии и травматологии, при патологических состояниях, обусловленных дисплазией соединительной ткани.

Список использованной литературы

• Гейченко В.П., Курята А.В., Мужчиль О.В. (2005) Эндотелиальная дисфункция с сохраненной систолической функцией и ее коррекция препаратом метаболическогог ряда милдронатом. Рос. кардиол. журн., 4: 68–72.
• Головач І.Ю. (2012) Патогенетичні докази ефективності Метамаксу в лікуванні захворювань периферичних артерій. Сучасні препарати та технології, 9–10: 95–96.
• Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Люсов В.А. (2009) Антиоксидантный эффект кардиопротектора милдроната у пациентов, подвергшихся коронарной реваскуляризации. Рос. кардиол. журн., 2(76): 56–60.
• Дзерве В. (2010) Новые возможности в лечении пациентов с заболеваниями периферических артерий: результаты исследования MI&CI. Ліки України, 8(144): 83–85.
• Дзюба Д.А., Малыш И.Р., Згржебловская Л.В. (2008) Показатели активации апоптоза в течение политравмы тяжелой степени. Укр. журн. екстремал. мед. ім. Г.О. Можаєва, 1: 53–58.
• Земцовский Э.В. (2010) Пролапс митрального клапана. Знание, Санкт-Петербург и Ленингр. обл., 160 с.
• Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. (2009) Дисплазия соединительной ткани. Руковод. для врачей, ЭЛБИ, 714 с.
• Калвиньш И.Я. (2002) Милдронат: механизм действия и перспективы его применения. ПАО Гриндекс, Рига, 39 с.
• Лебединский К.М., Семиголовский Н.Ю., Войтович А.В. и др. (1999) Механизмы оптимизации кислородного бюджета организма под влиянием мафусола и милдроната при экстренном эндопротезировании тазобедренного сустава. Вестн. хирургии им. И.И. Грекова, 1: 57–59.
• Мягкова Е.А. (2014) Повреждение клеток крови при травме и кровопотере. Авторефер. дис. … канд. мед. наук по специальности 14.01.20–Анестезиология и реаниматология. Москва, 98 с.
• Нечаева Г.И., Дрокина О.В., Дубилей Г.С., Друк И.В. (2014) Клинический опыт применения милдроната при восстановительном лечении пациентов с дисплазией соединительной ткани. Кардиология, 4(54): 46–50.
• Новиков В.С. (1996) Программированная клеточная гибель. Наука, Санкт-Петербург, 276 с.
• Рождественский Д.А., Доценко Э.А., Бобков Ю.Я., Алексеева И.Н. (2011) Мельдоний- МИК^® и Милдронат^®: особенности фармакологического действия и эквивалентность. Лечебное дело, 6(22): 47–51.
• Сергиенко И.В., Кухарчук В.В., Габрусенко С.А. и др. (2007) Оценка влияния комбинированной терапии милдронатом на липидный спектр у больных ишемической болезнью сердца. Рац. фармакотерапия в кардиологии, 3: 10–14.
• Сорока Н.Ф. (2012) Милдронат сегодня: ренессанс препарата или укрепление позиций в клинической1 практике? Новости медицины и фармации, 18(431) (http://www.mif-ua.com/archive/article/34264).
• Трисветова Е.Л. (2014) Милдронат в лечении наследственных нарушений соединительной ткани. Мед. новости, 10: 35–38.
• Эрстекис А. Г. (2014) Применение мельдония при проведении искусственного кровообращения и в раннем послеоперационном периоде у больных с врожденными пороками сердца. Материалы XX Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 23–26 ноября (http://racvs.ru/events/archive/xx_vserossiyskiy_sezd_serdechnososudistykh_khirurgov/primenenie_meldoniya_pri_provedenii_iskusstvennogo_krovoobrashcheniya_i_v_rannem_posleoperatsionnom_/).
• Galluzzi L., Bravo-San Pedro J.M., Vitale I. et al. (2015) Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD 2015. Cell Death Differ., 22(1): 58–73.
• Gordeev I.G., Liusov V.A., Il’ina E.E. et al. (2007) Derangements of contractility of left ventricular myocardium in patients subjected to coronary bypass surgery. Methods of their correction. (Article in Russian). Kardiologiia, 47(2): 22–24.
• Kroemer G., Galluzzi L., Vandenabeele P. et al. (2009) Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009. Cell Death Differ., 16(1): 3–11.
• Liamina N.P., Kotel’nikova E.V., Karpova É.S. et al. (2014) Cardioprotective capabilities of drug meldonium in secondary prevention after percutaneous coronary intervention in patients with documented myocardial ischemia. [Article in Russian]. Kardiologiia, 54(7): 60–65.
• Pac-Soo C.K., Mathew H., Ma D. (2014) Ischaemic conditioning strategies reduce ischaemia/reperfusion-induced organ injury. Br. J. Anaesth., 12 September [Epub ahead of print].
• Pica A., Scacco S., Papa F. et al. (2001) Morphological and biochemical characterization of mitochondria in Torpedo red blood cells. Comparative Biochemistry and Physiology, Part B,128: 213–219.
• Starchenko A.A., Khil’ko V.A., Gaǐdar B.V. et al. (1995) Characteristics of adaptive reactions of the body’s immune system following operations for vascular anomalies. [Article in Russian]. Zh. Vopr. Neirokhir. Im. N. N. Burdenko, (4): 13–16.
• Stebleva T.F., Voǐtovich A.V., Mamaeva E.G. et al. (2000) Mechanisms of the optimization of oxygen metabolism under the effects of mafusol and mildronate during emergency implantation of hip prosthesis.[Article in Russian]. Vestn. Khir. Im. I.I. Grek., 159(1): 57–60.
• Summers C., Rankin S.M., Condliffe A.M. et al. (2010) Neutrophil kinetics in health and disease.Trends Immunol., 31(8): 318–324.