Звенья патогенеза развития нейродегенеративного процесса и его клинического проявления у больных гепатоцеребральной дистрофией

Введение

По полученным нами результатам и данным литературы, гепатоцеребральная дистрофия (ГЦД) по своей патофизио­логической и патоморфологической сути относится к нейродегенеративным заболеваниям, которые имеют хронический прогредиентно текущий характер. Согласно современным представлениям, ключевое значение в стратегии борьбы с нейродегенеративными явлениями придается максимально раннему доклиническому выявлению данного патологического процесса. Однако для этого необходимо знать и учитывать все возможные патогенетические звенья, возникающие в той или иной период развития и течения заболевания. Только такая стратегия дает возможность ранней профилактики, направленной на предотвращение или хотя бы замедление прогрессирования этого многофакторного патологического процесса (Agudo J. et al., 2008; Волошина Н.П. и соавт., 2010а; Давыдовская М.В. и соавт., 2012).

ГЦД — тяжелое хроническое прогрессирующее заболевание с генетически обусловленным аутосомно-рецессивным наследованием нарушения метаболизма меди. Развитие заболевания определяет ген ATP7B, который расположен на длинном плече 13-й хромосомы и кодирует трансмембранный белок — протонную аденозинтрифосфатазу (АТФазу Р-типа). Этот белок встраивает молекулу меди в апоцерулоплазмин и осуществляет выделение меди в желчь (Крайнова Т.А., Ефремова Л.М., 2000; Tsivkovskii R. et al., 2002).

Несмотря на то что в настоящее время зарегистрировано >350 мутаций этого гена в большинстве популяций мира, ГЦД возникает в результате небольшого количества мутаций, специфичных для этих популяций. Проведенные нами молекулярно-­генетические исследования показали, что в Украине 70% больных ГЦД имеют мутацию His1069Gln (замена гистидина на глутамин в позиции 1069 белка) (Волошин-Гапонов И.К., 2014б).

Достижения генетики и новые технологические возможности за последние десятилетия позволили раскрыть основные патогенетические звенья развития этого заболевания. Общепризнано, что генетический дефект приводит к различной степени выраженности нарушения обмена меди. Ведущую роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди. У таких пациентов интестинальная абсорбция меди не изменена, а отмечается выраженное снижение экскреции меди с желчью.

С пищей поступает в организм 2–5 мг меди в сутки. Медь всасывается в кишечнике и поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью составляет 2 мг/сут, а при заболевании ГЦД она составляет всего лишь 0,2–0,4 мг/сут. Не связанная с церулоплазмином и не экскретируемая с желчью свободная токсическая медь постепенно накапливается в органах-мишенях, особенно в подкорковых структурах головного мозга (Дворяковская Г.М. и соавт., 2003; Мартынюк Г.А., Хорунжевская И.С., 2008; Agudo J. et al., 2008).

Печень является центральным регулятором гомеостаза меди, в ней осуществляется ее хранение и экскреция. Первичным рубежом приема и накопления меди в печени являются гепатоциты. В гепатоцитах в основном экспрессируется и металлопереносящая АТФаза Р-типа, которую кодирует аномальный ген ATP7B. Отсутствующая или сниженная функция АТФазы приводит к снижению гепатоцеллюлярного выделения меди в желчь. Это приводит к накоплению меди в печени, лизису перегруженных медью гепатоцитов и выходу свободной токсической меди в кровь.

Кроме того, при нарушении функции АТФазы снижается и способность встраивать медь в церулоплазмин. Церулоплазмин — это белок, который синтезируется главным образом в печени и является основным переносчиком меди в крови (содержит 90% меди крови). Поэтому печень начинает продуцировать и секретировать в основном церулоплазмин без меди (апоцерулоплазмин). Эти два фактора приводят к тому, что свободная токсическая медь поступает в кровоток и откладывается в других органах, особенно в мозгу, почках и роговой оболочке глаза (Kusuda Y. et al., 2000; Tsivkovskii R. et al., 2002; Roberts E.A., Schilsky M.L., 2008).

Таким образом, первым и основным патогенетическим звеном развития заболевания является нарушение обмена меди. Но поскольку это заболевание приобретает хронический пожизненный нейродегенеративный характер течения, то в дальнейшем, на различных этапах течения заболевания, в процесс включается целый каскад параллельных и последовательных патогенетических звеньев.

Без знания и учета этих вторично возникающих патогенетических звеньев трудно объяснить многие клинические особенности течения заболевания и разработать ранние и эффективные методы диагностики и лечения таких больных.

Первая пусковая фаза развития ГЦД всегда происходит в печени и лишь в последующем эта преневрологическая фаза заболевания переходит в неврологическую. Однако клинический дебют заболевания может проявляться не симптомами поражения печени, а симптомами поражения нервной системы.

Данный факт может быть связан с явлениями гормезиса (адаптация печени к постепенно нарастающим дозам меди) и противовоспалительными механизмами действия меди (Sternlieb I., 2000; Ребров В.Г., Громова O.A., 2002; Сухарева Г.В., 2005; Волошин-Гапонов И.К., 2014б). Эти два фактора могут обеспечивать нормальное функционирование печени на протяжении нескольких лет. И поэтому клиническое течение заболевания у таких пациентов может проявиться психоневрологическими симптомами лишь в неврологической фазе заболевания.

Накопление меди приводит к патоморфологическим и патофизиологическим изменениям печени с развитием хронического гепатита, цирроза или фиброза печени с различной степенью активности процесса. При этом необходимо учесть, что независимо от этиологической причины развития цирроза печени, при нем развивается целый каскад патологических метаболических изменений и, в частности, по причине повышения концентрации аммиака.

Аммиак — токсическое соединение. Даже небольшое повышение его концентрации в крови оказывает неблагоприятное действие на организм, и прежде всего — на головной мозг. При этом развиваются судороги, тремор, нарушение речи и сознания.

Аммиак образуется в кишечнике при распаде аминокислот и поступает в печень. В печени происходит детоксикация путем превращения его в мочевину. При хронических и острых заболеваниях печени происходит нарушение процесса детоксикации и аммиак поступает в кровь, а с ней и в головной мозг, что обусловливает развитие печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия развивается у ≈60% больных циррозом (Герберт Т., Шомеруз Г., 2002; Корсунська Л.Л., Клопотий О.В., 2009).

Более того, при портальной гипертензии, вследствие портокавального шунтирования, кровь из кишечника, содержащая аммиак, не проходит детоксикации в печени и концентрация аммиака в крови повышается даже при относительно сохранной функции печени. В норме концентрация аммиака в крови составляет 60 мкмоль/л, а при патологии может достигать 6000 мкмоль/л.

Как показали наши исследования, в неврологической фазе ГЦД у всех больных имеются структурные и функциональные нарушения печени: в 58% случаев выявлен хронический гепатит, в 42% — цирроз печени и в 32% — портальная гипертензия (Волошин-Гапонов И.К., 2013а).

Таким образом, у больных ГЦД в неврологической фазе заболевания многоочаговое поражение структур головного мозга (энцефалопатия) может быть обусловлено как влиянием не связанной церулоплазмином свободной токсической меди, так и не прошедшим детоксикации пораженной печенью аммиаком. Следовательно, первые два патогенетических звена непосредственно связаны с нарушением функции печени.

Что необходимо учитывать при разработке тактики и стратегии лечения этих больных, в том числе и при решении вопроса о трансплантации печени?

Все заболевания, входящие в группу нейродегенеративных, являются возраст­зависимыми, и в процессе их развития задействовано множество механизмов, в том числе и гемодинамический фактор (Иллариошкин С.Н., 2008; Пономарев В.В., 2010; Давыдовская и соавт., 2012).

Все патоморфологические изменения головного мозга при ГЦД делятся на ангио­токсические и цитотоксические. Ангиотоксический компонент поражения головного мозга выражается в атонии мелких сосудов и капилляров мозга, в результате чего возникают стазы, мелкие кровоизлияния и периваскулярный отек. Все это ведет к ишемии и аноксии структур головного мозга и делает их более чувствительными к различным экзо- и эндогенным токсическим факторам. В конечном итоге все это приводит к раннему апоптозу и гибели мозговой ткани. Дисциркуляторные расстройства отмечают преимущественно в зонах серого вещества головного мозга с богато развитой сосудистой системой (Коновалов Н.В., 1960; Щербинина М.Б., Дмитренко Л.П., 2009; Мироненко Т.В. и соавт., 2010; Рибак Н.В. та співавт., 2011).

Общепризнанными предикторами нарушения мозговой гемодинамики в настоящее время принято считать структурные изменения комплекса интима — медиа внутренней сонной артерии, функциональные нарушения сосудистого эндотелия и скорости кровотока по мозговым артериям (Стародубова А.В. и соавт., 2008; Кириченко Т.В. и соавт., 2009).

Проведенное нами комплексное исследование этих параметров, влияющих на состояние мозгового кровообращения, показало, что у пациентов с ГЦД толщина комплекса интима — медиа сонных артерий в целом по группе соответствовала верхней границе нормы и составляла 800 мкм (норма <900 мкм). У 28% больных толщина комплекса интима — медиа была выше нормы.

Проба потокзависимой вазодилатации свидетельствовала о достоверном снижении у больных вазоактивной функции эндотелия. Средний показатель расширения плечевой артерии в группе пациентов с ГЦД составил всего 8,15% при норме увеличения диаметра сосуда после компрессии на ≥10%.

Несмотря на то что средний возраст больных в группе составил всего 29,7 года, скорость кровотока как в средней, так и в задней мозговой артерии была ниже возрастной нормы обследованных больных и соответствовала возрасту ≥60 лет.

Таким образом, наши исследования показали, что у пациентов с ГЦД имеются как структурные, так и функциональные нарушения в системе обеспечения церебральной гемодинамики. На важность сосудисто-гемодинамического звена в развитии и течении ГЦД указывает и тот факт, что неуклонное прогрессирование заболевания отмечалось даже у пациентов с нормализованными при помощи хелаторной терапии церулоплазмином в сыворотке крови и экскрецией меди с мочой. Более того, эти нарушения возможны у пациентов с умеренными и даже незначительными изменениями со стороны печени.

Отмеченные нами первые три звена патогенеза развития нейродегенеративного процесса по своей сути относятся к эндогенным факторам. Однако значительную роль в развитии нейродегенеративного процесса играет и такой экзогенный фактор, как применение лечебного препарата-хелатора d-пеницилламина (d-ПА).

d-ПА представляет собой тиоловое соединение, содержащее сульфгидрильные группы, которые образуют комплексы с тяжелыми металлами (в том числе и с медью), что способствует выведению избытков меди из организма. Препарат образует с ионами тяжелых металлов хелаты — стойкие комплексные соединения, растворимые в воде и выводимые с мочой.

Данный препарат синтезирован и предложен для лечения пациентов с ГЦД в 1956 г. (Walshe J.M., 1956). Автор d-ПА не исключал, что наряду с большими преимуществами, препарат имеет и недостатки (высокую токсичность), и поэтому напрашивается вопрос: «Это клад или ящик Пандоры?».

За длительный период применения препарата доказана как его высокая эффективность, так и нередкие осложнения. Согласно данным различных авторов, частота осложнений при лечении d-ПА составляет 20–50% (Brewer G.J. et al., 2006; Merle U. et al., 2007).

На основании анализа лечения 100 пациентов с ГЦД осложнения после начала терапии d-ПА нами отмечены в 23 случаях. Из них в последующем, при снижении дозы или полной отмене препарата, лишь в 8 случаях выявлено существенное улучшение и неврологический статус почти вернулся к исходному до лечения состоянию. У 10 больных из 23 после отмены d-ПА наступил процесс стабилизации, однако возврата к исходному до лечения состоянию у них не наблюдалось. У 5 пациентов даже при полной отмене d-ПА продолжалось ухудшение неврологического статуса.

По-видимому, довольно частые и выраженные осложнения, ассоциированные с применением d-ПА, обусловлены сочетанным воздействием двух факторов — токсическим влиянием самого препарата и вызванным им повышенным выбросом в кровь депонированной в органах-мишенях свободной токсической меди.

Эндогенные и экзогенные патогенетические факторы вызывают у пациентов с ГЦД целый каскад метаболических изменений в структурах головного мозга, которые, в свою очередь, во многом определяют многообразие клинических проявлений заболевания.

Для определения метаболических изменений в структурах головного мозга нами проведена одновоксельная магнитно-­резонансная (МР)-спектроскопия по водороду как в области базальных ядер, так и в области белого вещества полушарий мозга. Определяли показатели трех метаболитов: N- ацетиласпартата (NAA) — нейронального маркера, снижение которого указывает на утрату нейронов; холина (Cho) — маркера клеточных мембран, снижение показателей которого происходит при дегенерации и некрозе мозговой ткани; креатина (Cr) — маркера аэробного метаболизма клеток головного мозга.

Согласно полученным МР- спектроскопическим данным, у 70% пациентов с ГЦД отмечали достоверное уменьшение количества NАА и Cho в базальных ганглиях мозга. У 20% пациентов выявлено уменьшение Cr в белом веществе лобных областей полушарий головного мозга. Таким образом показано, что биохимические изменения при ГЦД могут происходить не только в сером веществе подкорковых узлов, но и во всех структурах головного мозга.

Важное значение приобретает изучение состояния таких нейротрансмиттеров, как глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), которые во многом могут определять как метаболические процессы мозга, так и характер клинических проявлений заболевания.

ГАМК является важнейшим тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе и биогенным веществом, участвующим в нейромедиаторных и метаболических процессах мозга. В экспериментальных работах показано, что под влиянием ГАМК значительно активируются энергетические процессы мозга: повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровообращение мозга (Oliet S.H. еt аl., 2001; Ben-Ari Y. еt аl., 2007). Как показали клинические исследования, ГАМК уменьшает влияние стресса, является важным модулятором настроения, улучшает концентрацию внимания. Излишнее количество ГАМК приводит к чрезмерному расслаблению и успокоению, что замедляет нормальные реакции организма. Недостаточное количество ГАМК способствует развитию страха, неврозов, депрессии, развитию эпилепсии (Fariello R. еt аl., 1984; Kullmann D.М. еt аl., 2002).

Одним из важнейших возбуждающих нейротрансмиттеров является глутамат, который к тому же связан с процессами обучения и памятью. Молекула глутамата играет важную роль как в процессах клеточного метаболизма, так и в развитии эпилептических припадков. Избыточное количество глутамата является токсичным для нейронов и вызывает развитие нейродистрофических процессов в мозге. Недостаточное количество глутамата способствует ухудшению памяти и способности к обучению (Hokfelt T. еt аl., 2003; Sus­smuth S. et аl., 2003).

Результаты проведенных нами исследований показали, что уровень тормозного нейромедиатора ГАМК в сыворотке крови пациентов с ГЦД был достоверно (р<0,05) ниже, чем в контрольной группе, и соответственно составлял 3,57±1,02 и 7,5±1,04 мкмоль/л. В то же время уровень возбуждающего нейротрансмиттера глутамата был выше, чем в контрольной группе, и составлял 150,85±10,25 и 124,85±12,95 мкмоль/л соответственно.

По результатам проведенного нами гендерного анализа не выявлено достоверных различий содержания ГАМК в сыворотке крови женщин и мужчин — 3,54±0,95 и 3,68±1,01 мкмоль/л соответственно. Однако отмечается тенденция к более высокому содержанию глутамата у женщин по сравнению с мужчинами — 158,1±12,35 и 138±10,11 мкмоль/л соответственно. Также имеется тенденция к повышению глутамата в сыворотке крови у пациентов с выраженной эмоциональной лабильностью и тревогой, показатель глутамата у которых составил в среднем 167±11,32 мкмоль/л. Показатель ГАМК у таких пациентов несколько ниже среднего группового — 3,49±0,09 и 3,57±1,02 мкмоль/л соответственно.

Как показывают наши исследования, почти у половины пациентов с ГЦД на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) отмечается повышенная судорожная готовность (Волошин-Гапонов И.К., 2013а). Поэтому нами проведен сравнительный анализ содержания в сыворотке крови глутамата и ГАМК в зависимости от характера биоэлектрической активности головного мозга. В группе пациентов с выраженной судорожной готовностью на ЭЭГ отмечены более высокие показатели глутамата, чем в среднем у пациентов с ГЦД — 165,2±11,32 и 150,85±0,96 мкмоль/л соответственно. Средний показатель ГАМК в группе с повышенной судорожной готовностью почти не отличался от такового общей группы — 3,48±0,93 и 3,57±1,02 мкмоль/л соответственно.

Нами проведено исследование динамики изменения показателей глутамата и ГАМК у пациентов с ГЦД до и после современного патогенетического лечения, направленного на связывание ионов свободной токсической меди и выведение их из организма с помощью хелатных препаратов (d-ПА), а также комплексного симптоматического восстановительного лечения. Согласно проведенному анализу, после комплексной хелатной и симптоматической восстановительной терапии, отмечено достоверное (р<0,05) повышение уровня ГАМК (3,11±0,61 и 4,73±0,07 мкмоль/л соответственно) и снижение показателей глутамата (134,86±11,84 и 114,91±10,53 мкмоль/л соответственно) в сыворотке крови.

Таким образом, показано, что у пациентов с ГЦД имеются достоверные нарушения как в системе тормозных (ГАМК), так и в системе возбуждающих (глутамат) нейротрансмиттеров.

Клинические проявления перехода ГЦД в неврологическую фазу появляются лишь в том случае, когда присутствуют необратимые неврологические изменения. Поэтому возникает большая патофизиологическая, диагностическая и прогностическая необходимость раннего определения времени вовлечения в патологический процесс структур головного мозга.

Основной структурной единицей мозга является нейрон, морфология которого, прежде всего, определяется архитектурой его цитоскелета. Тау-протеин является основным, ассоциированным с микротрубочками цитоскелета, протеином нейрона (microtubule-associated protein). В норме тау-протеин идентифицирован исключительно в нейронах, а в условиях патологии он определяется как в нейроглии, так и в других тканях и жидкостях (Hirano A., 1997; Avila J. et al., 2004; Carneiro L.A., 2008).

Результаты проведенных нами исследований показали, что у пациентов с ГЦД имеется достоверное (р<0,05) повышение содержания тау-протеина в сыворотке крови. В контрольной группе уровень тау-протеина в среднем составил 0,034±0,0032 условных единиц оптической плотности (ОD), а у пациентов с ГЦД — достиг 0,39±0,037 OD. С увеличением длительности заболевания отмечается и рост показателей тау-протеина в плазме крови пациентов. В группе с длительностью заболевания <5 лет этот показатель составил 0,22±0,009 OD, а в группе с длительностью заболевания ≥10 лет — 0,47±0,032 OD. Также выявлена достоверная зависимость содержания тау-протеина в плазме крови и от выраженности неврологического дефицита.

Проведенное нами исследование динамики уровней тау-протеина у пациентов, получавших современное патогенетическое лечение хелатным препаратом d-ПА, не показало достоверного снижения его показателей в сыворотке крови. Так, до начала лечения средний показатель тау-протеина в этой группе пациентов составлял 0,40±0,036 OD, а после лечения d-ПА он лишь незначительно снизился и составил 0,39±0,041 OD.

Таким образом, повышенный уровень тау-протеина у пациентов с ГЦД, по- видимому, обусловлен как первичными, так и вторичными нейродегенеративными процессами и может являться ранним биологическим маркером развития неврологической фазы заболевания.

Как известно, при старении организма и нейродегенеративных заболеваниях происходит структурно-функциональная инволютивная перестройка в клетках, тканях и органах. По мере развития инволютивного процесса в ядрах клеток все больше накапливаются гранулы неактивной формы хроматина — гетерохроматина (Шкорбатов Ю.Г. и соавт., 2005).

Результаты проведенных нами исследований показали, что у пациентов с ГЦД имеется достоверное (р<0,05) снижение содержания гетерохроматиновых гранул (СГГ). В контрольной группе величина СГГ в одном ядре составила 16,0±0,7 гранул, а у пациентов с ГЦД этот показатель составил лишь 11,1±0,7 гранул. При повторном обследовании, после проведенного курса медьэлиминирующей терапии пациентам с ГЦД, СГГ в ядрах клеток буккального эпителия несколько повышалось и в среднем составило 13,7±0,8 гранул (Волошин-Гапонов И.К., 2013б).

При анализе полученных нами данных отмечено, что у пациентов с ГЦД показатели СГГ в клетках буккального эпителия достоверно ниже, чем у пациентов конт­рольной группы. В то время как по данным литературы, СГГ в ядрах клеток буккального эпителия у пациентов с другими дегенеративными заболеваниями было достоверно выше, чем в соответствующих конт­рольных группах (Волошина Н.П. и соавт., 2010б).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что при ГЦД, в определенный период развития и течения болезни, в некоторых структурах происходит не угнетение процессов роста и пролиферации клеток буккального эпителия, а наоборот — стимуляция этих процессов.

В пользу этого предположения свидетельствуют и данные литературы, указывающие на то, что недостаточность меди приводит к ускорению процесса старения митохондрий клеток организма и повышению концентрации холестерина и триглицеридов в крови (Авцын А.П. и соавт.,1991). Поэтому повышение концентрации меди в крови, очевидно, может стимулировать процессы роста и пролиферации клеток.

Поскольку медь является одним из важнейших незаменимых микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности человека, а при ГЦД гиперкупреоз происходит по гормезисному типу, с постепенным нарастанием свободной токсической меди, в различных органах и тканях могут происходить неодинаковые по выраженности и направленности как патологические, так и физиологические воздействия ионов меди. В таких органах мишенях, как печень и головной мозг, большое количество свободной токсической меди приводит к выраженным нейродегенеративным процессам, а в тканях с незначительным увеличением количества меди может происходить стимуляция процессов роста и пролиферации клеток.

Возможно, этим можно объяснить и отмеченную нами некоторую ювенильность в конституции таких пациентов: низкое артериальное давление, высокий рост и низкий индекс массы тела (Волошин-Гапонов И.К., 2014а).

Выводы

Таким образом, первые два триггерных патогенетических звена развития ГЦД непосредственно связаны с нарушением функции печени. Первым триггерным звеном являются наследственно обусловленные нарушения метаболизма меди и поступление в кровь большого количества свободной токсической меди. Вторым фактором является высокая концентрация в крови аммиака вследствие нарушения его детоксикации в печени.

Эти два токсических фактора способствуют более раннему развитию у таких пациентов сосудисто-гемодинамических нарушений, с ангиотоксическим поражением головного мозга, атонией мелких сосудов и капилляров, развитием спазмов, мелких кровоизлияний и периваскулярных отеков. Все это ведет к ишемии и аноксии структур головного мозга, что, в свою очередь, делает мозг более чувствительным к различным экзо- и эндогенным факторам.

У 20–30% пациентов экзогенным токсическим фактором развития ГЦД является лекарственный препарат d-ПА. Патогенное действие этого средства может быть обусловлено двумя факторами. Первым фактором является непосредственное токсическое влияние препарата на структуры печени, головного мозга и почек. Вторым токсическим фактором препарата d-ПА может являться большое количество освобожденной свободной токсической меди из депо печени и головного мозга. При первом токсическом факторе d-ПА необходимо отменить, а при втором факторе следует снизить дозу d-ПА и контролировать количество церулоплазмина и выделяемой меди с мочой в сутки.

Исследование нейротрансмиттеров показало, что течение неврологической стадии заболевания ГЦД сопровождается повышенным выбросом медиатора возбуждения глутамата и снижением уровня тормозного нейромедиатора ГАМК. Эти два фактора способствуют перевозбуждению определенных структур головного мозга.

По-видимому, это и приводит к развитию таких неврологических и психопатологических симптомов и синдромов, как тремор, гиперкинезы, повышение мышечного тонуса, невротические состояния, страхи, повышение судорожной готовности.

Результаты исследования СГГ в ядрах клеток показали, что при ГЦД гиперкупреоз происходит по гормезисному типу, и в различных органах и тканях могут быть неодинаковые как по выраженности, так и по направленности воздействия ионов меди.

Таким образом, у пациентов с ГЦД нейродегенеративный процесс, запущенный токсическим влиянием свободной меди, в дальнейшем может поддерживаться за счет других эндо- и экзогенных факторов, а также гемодинамических и иммунных нарушений.

В связи с этим алгоритм диагностики и восстановительного лечения должен учитывать все возможные патогенетические звенья, возникающие в той или иной период развития и течения заболевания.

На протяжении всей жизни, наряду с постоянным патогенетическим лечением, в зависимости от клинической картины и данных лабораторных исследований, необходимо не реже чем 1–2 раза в год проводить лечение нейропротекторами, гепатопротекторами, вазоактивными препаратами, антигипоксантами. Чрезвычайно важно учитывать тяжесть неврологического и психоэмоционального состояния больных.

Список использованной литературы

• Авцын А.П., Жаворонкова A.A., Риш М.А. и др. (1991) Микроэлементы человека: этиология, классификация, органопатология. Медицина, Москва, 496 с.
• Волошина Н.П., Єгоркіна О.В., Горбунків О.В., Гапонов І.К. (2010а) Бічний аміотрофічний склероз. Наук.-метод. видання, Київ, 32 с.
• Волошина Н.П., Шкорбатов Ю.Г., Гапонов И.К. (2010б) Состояние хроматина в ядрах клеток буккального эпителия как маркер рассеянного склероза. Укр. неврол. журнал, 2(15): 47–51.
• Волошин-Гапонов И.К. (2013a) Состояние печени у пациентов с церебральными формами болезни Вильсона — Коновалова. Укр. мед. часопис, 4(96): 158–161 (http://www.umj.com.ua/article/63183).
• Волошин-Гапонов И.К. (2013б) Состояние хроматина в клетках буккального эпителия у пациентов с болезнью Вильсона — Коновалова. Укр. вісн. психоневрології, Т. 21, вип. 2(75): 12–15.
• Волошин-Гапонов И.К. (2014а) Дифференциально-диагностические критерии болезни Вильсона — Коновалова. Укр. мед. часопис, 2(100): 188–191 (http://www.umj.com.ua/article/73228).
• Волошин-Гапонов И.К. (2014б) Молекулярно-генетические аспекты болезни Вильсона — Коновалова. Укр. вісн. психоневрології. Т. 22, вип. 1(78): 23–27.
• Герберт Т., Шомеруз Г. (2002) Латентная печеночная энцефалопатия при хронической печеночной недостаточности: влияние на трудоспособность пациента и возможности терапии. Междунар. бюл. Гастроэнтерология, 8: 132–133.
• Давыдовская М.В., Бойко А.Н., Подопригора А.Е. и др. (2012) Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе и возможный нейропротективный эффект терапии β- интерфероном 1а (Авонекс). Журн. неврологии и психиатрии, 112(7): 36–41.
• Дворяковская Г.М., Багаева М.Э., Дворяковский И.В. и др. (2003) Особенности ультразвуковой картины печени при болезни Вильсона у детей. Ультразвук. и функцион. диагностика, 1: 90–97.
• Иллариошкин С.Н. (2008) Ранняя диагностика нейродегенеративных заболеваний. Журн. «Нервы», 1: 6–8.
• Кириченко Т.В., Мясоедова В.А., Меркулова Д.М. и др. (2009) Роль диффузного интимомедиального утолщения сонных артерий в ранней диагностике цереброваскулярной патологии. Практ. неврология и нейрореабилитация, 4: 4–6.
• Коновалов Н.В. (1960) Гепатоцеребральная дистрофия. Медицина, Москва, 555 с.
• Корсунська Л.Л., Клопотий О.В. (2009) Астериксис у хворих на цироз печінки з клінічними виявами печінкової енцефалопатії. Укр. неврол. журн., 4: 74–77.
• Крайнова Т.А., Ефремова Л.М. (2000) Церулоплазмин. Биологические свойства и клиническое применение. НГМА, Нижний Новгород, 31 с.
• Мартынюк Г.А., Хорунжевская И.С. (2008). Клинико-диагностические особенности семейного случая болезни Вильсона — Коновалова. Хронический гепатит В: Практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. РЖГГК, 1: 4–25.
• Мироненко Т.В., Добрин Б.Ю., Рыкова Н.Б. и др.(2010) Сомато-неврологический синдром. Клиника, диагностика, лечение. Виртуал. реальность, Луганск, 271 с.
• Пономарев В.В. (2010) Болезнь Вильсона — Коновалова: «великий хамелеон». Міжнар. неврол. журн., 3(33): 10–15.
• Ребров В.Г., Громова O.A. (2002) Витамины и микроэлементы. Медицина, Москва, с. 444–465.
• Рибак Н.В., Кузик Ю.І., Паєнок А.В. (2011) Гепатолентикулярна дегенерація (хвороба Коновалова — Вільсона): клініко-патоморфологічний аналіз. Мистецтво лікування, 3(79).
• Стародубова А.В., Кисляк О.А., Саргаева Д.Е. и др. (2008) Оценка толщины интима — медиа у девушек-подростков и молодых женщин с ожирением и другими факторами риска сердечно-­сосудистых заболеваний. Педиатрия, 87(2): 136–141.
• Сухарева Г.В. (2005) Гепатолентикулярная дегенерация. В кн.: Лазебник Л.Б. (ред.) Избранные главы клинической гастроэнтерологии. Анахарсис, Москва, с. 199–209.
• Шкорбатов Ю.Г. (2005) Структура хроматина и состояние организма человека. Cell. Biol. International., 29: 77–81.
• Щербинина М.Б., Дмитренко Л.П. (2009) Болезнь Вильсона — Коновалова: своевременная диагностика означает жизнь. Здоров’я України, 21(1): 40–41.
• Agudo J., Valdos M., Acosta V. et al. (2008) Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of 29 patients with Wilson’s disease. Rev. Esp. Enferm. Dig., 100(8): 456–461.
• Avila J., Lucas J.J., Perez M. et al. (2004) Role of Tau protein in bots Physiological and pathological conditios. Physiol. Rev., 84: 361–384.
• Ben-Ari Y., Gaiarsa J.L., Tyzio R. et al. (2007) GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations. Physiol. Rev., 87: 1215–1284.
• Brewer G.J., Askari F., Lorincz M.T. et al. (2006). Treatment of Wilson disease with ammoniumtetrathiomolybdate: IV.Comparison of tetrathiomolybdate and trientine in a double-blind study of treatment of the neurologic presentation of Wilson disease. Arch. Neurol., 63: 521–527.
• Carneiro L.A., Magalhaes J.G., Tattoli I. et al. (2008) Nod-like protein in inflammation and disease. J. Pathol., 214: 136–148.
• Fariello R., Morselli K., Lloud L. (1984) Neurotransmitters, seizures and epilepsy. Raven Press, N.Y., 340 p.
• Hirano A. (1997) Neurons and astrocytes. In: R.L. Davis R., D.M. Robertson (Eds.). Textbook of Neuropathology. 3rd ed. William & Wilkins, Baltimore, р. 1–109.
• Hokfelt T., Bartfai T., Bloom F. (2003) Neuropeptides: opportunities for drug discovery. The Lancet Neurol., 2(8): 463–472.
• Kullmann D.M., Semyanov A. (2002) Glutamatergic modulation of GABAergic signaling among hippocampal interneurons: novel mechanisms regulating hippocampal excitability. Epilepsia, 43(5): 174—178.
• Kusuda Y., Hamaguchi K., Mori T. et al. (2000) Novel mutations of the ATP7B gene in Japanese patients with Wilson disease. J. Hum. Genet., 45 р.
• Merle U., Schaefer M., Ferenci P. et al. (2007) Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut, 56: 115–120.
• Oliet S.H., Piet R., Poulain D.A. (2001) Control of glutamate clearance and synaptic efficacy by glial coverage of neurons. Science, 292(5518): 923–926.
• Roberts E.A., Schilsky M.L. (2008) American Association for Study of Liver Diseases (AASLD): Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology, 47: 2089–2111.
• Sternlieb I. (2000) Wilson’s disease. Clin. Liver. Dis., 4(1): 229–239.
• Sussmuth S., Tumani H., Ecker D. et al. (2003) Amyotrophic lateral sclerosis: disease stage related changes of tau protein and S I00 beta in cerebrospinal fluid and creatine kinase in serurn. Neuroscience Letters, 353: 57–60.
• Tsivkovskii R., Eisses J.F., Kaplan J.H. et al. (2002) Functional properties of the copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson’s disease protein) expressed in insect cells. J. of Biol. Chem., 277(2): 976–983.
• Walshe J.M. (1956). Penicillamine, a new oral therapy for Wilson’s disease. Am. J. Med., 21: 487–495.

Адрес для переписки:
Волошин-Гапонов Иван Константинович
61068, Харьков, ул. Академика Павлова, 46
ГУ « Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины»
E-mail: [email protected]