VIII Национальный Астма-Конгресс. Бронхиальная астма и бронхообструктивные синдромы — приоритет достижения контроля

Формат обсуждения проблем, связанных с бронхиальной астмой (БА), в рамках Астма-Конгресса стал продолжением тенденций, заданных на 24-м Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества, состоявшемся 6–10 сентября 2014 г. в Мюнхене, Германия. В частности, центральной темой стала актуализация overlap-синдромов — БА с симптоматикой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), степень контроля над заболеванием, оптимизация фармакотерапии при сохраняющихся рисках развития обострения.

В настоящее время, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), численность больных БА в мире составляет около 300 млн человек. По статистическим прогнозам, на фоне устойчивого роста заболеваемости БА к 2025 г. общее число пациентов увеличится еще на 100 млн человек. В Европе насчитывают около 30 млн пациентов с БА. С современных позиций БА рассматривают как болезнь цивилизации, связь динамики роста заболеваемости БА и цивилизационного развития общества не вызывает сомнений. Наиболее высокие уровни заболеваемости БА и аллергическими заболеваниями отмечают в странах с высокоразвитой экономикой, таких как Великобритания, Швеция, Финляндия, Австралия, Новая Зеландия и Канада. Существенным фактором риска развития БА, равно как и многих других заболеваний, является атопия. Следует отметить, что изменения на генетическом уровне не могут рассматриваться в качестве базовой причины наблюдаемого глобального эпидемического роста заболеваемости БА, к основным факторам которого чаще относят урбанизацию и индустриализацию современного социума, повышенные уровни выбросов воздушных поллютантов, климатические изменения, а также изменение условий и образа жизни, в том числе соблюдение строгих гигиенических стандартов. Рост заболеваемости БА способствовал изменению значимости данной патологии в иерархии проблем современного здравоохранения. В настоящее время в большинстве стран БА рассматривают в качестве серьезной медико-социальной и экономической проблемы, затрагивающей значительную часть популяции и существенно воздействующей на качество жизни, поскольку хронический характер заболевания становится проблемой всей семьи пациента и существенно ограничивает профессиональную и социальную активность больных. Так, в ряде стран БА является основной причиной временной утраты трудоспособности и наиболее частым хроническим заболеванием среди детей, а также наиболее частой причиной пропуска занятий в школе. Кроме того, БА — заболевание, часто требующее стационарного лечения.

С учетом развития угрожающей эпидемио­логической ситуации под эгидой ВОЗ и Национального института сердца, легких и крови США (National Heart, Lung and Blood Institute) учреждена Глобальная инициатива по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma — GINA), объединившая ведущих специалистов всего мира. Основная задача организации — разработка и своевременное обновление клинических рекомендаций по диагностике и лечению БА.

Открывая работу Астма-Конгресса, Юрий Фещенко, доктор медицинских наук, профессор, академик НАМН Укра­ины, директор ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского НАМН Украины», определил инновационную направленность работы форума, призванную решить вопросы имплементации в широкую клиническую практику требований положений обновленных консенсусных документов 2014 г. — GINA, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014 — «Диагностика заболеваний с хронической обструкцией дыхательных путей: бронхиальная астма, ХОБЛ и астма-ХОБЛ перекрестный синдром (АХПС)» («Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS)»), в которых изложена назревшая необходимость адекватной диагностики указанной микст-патологии и разработки эффективных подходов к лечению (Global Initiative for Asthma, Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease, 2014).

В рамках симпо­зиума «Взгляд в будущее. Перс­пективы пациента и врача» с докладом о значимости предупреждения развития обострений ХОБЛ выступил профессор Невен Тудорич (Neven Tudorich), руководитель отделения пульмонологии в Университетской клинике «Dubrava» при Медицинской школе Загребского университета (School of Medicine University of Zagreb, University Hospital Dubrava), Хорватия. Представлены данные рандомизированного двойного слепого с параллельными группами клинического исследования SPARK с участием 2224 пациентов, в котором сравнивали эффективность ингаляционной комбинированной и монотерапии у лиц с тяжелым течением ХОБЛ. В частности, оценивали комбинированную бронхолитическую терапию с применением индакатерола (агонист β₂– адренорецепторов длительного действия — АБДД) и гликопиррония бромида (М- холинолитик) в фиксированной дозе (110 и 50 мкг соответственно) и монотерапию с применением гликопиррония бромида (50 мкг) либо тиотропия бромида (18 мкг) (Wedzicha J.A. et al., 2013).

Результаты подтвердили более высокую клиническую эффективность применения фиксированной комбинации индакатерола и гликопиррония бромида в сравнении с монотерапией в отношении обострений умеренной и тяжелой степени, что подтверждает потенциал комбинированной бронхолитической терапии в лечении пациентов с тяжелыми и очень тяжелыми формами БА.

Проблема адекватного контроля над БА стала центральной темой доклада профессора Пйотра Куна (Рiotr Kuna), руководителя Клиники внутренних болезней, брон­хиальной астмы и аллергии при Медицинском университете в Лодзи, Польша.

Акцентируя внимание аудитории на тревожных эпидемиологических тенденциях, докладчик отметил, что число пациентов с БА за последние 10 лет увеличилось в 2 раза. ВОЗ констатирует, что ежегодные потери вследствие БА составляют 25 млн лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (disability adjusted life years — DALYs). Ежегодно в мире от БА умирают 255 тыс. человек. В Европе 90% смертей от осложнений БА являются предотвратимыми при условии повышения эффективности проводимой терапии и снижения степени воздействия факторов риска.

Ежегодные затраты, связанные с БА, составляют в странах Европейского Союза приблизительно 17,7 млрд евро, кроме того, ежегодные производственные потери в Европе вследствие недостаточного контроля над БА составляют 9,8 млрд евро. Исследования финских ученых продемонстрировали, что стоимость лечения пациентов с тяжелыми формами БА в 13 раз превышает таковую при легком течении заболевания. Затраты на лечение пациентов с тяжелым течением БА, составляющих в среднем 20% общего числа больных БА, поглощают 60% всех средств, выделяемых на лечение пациентов с БА (Haahtela T., Laitinen L.A., 1996). Приведенные данные отражают высокую затратность стационарного лечения. В США данные затраты составляют 51,2% прямых затрат на терапию при БА, 10,5% — затраты на неотложную помощь,18,4% — на амбулаторно-поликлиническую помощь и 19,9% — на возмещение затрат пациентов на приобретение лекарственных препаратов (Lozano P. et al., 1999). Помимо прямых медицинских затрат, БА влечет значительные экономические убытки — так называемые немедицинские затраты, обусловленные производственными потерями, оплатой больничных листов, соцвыплатами по инвалидности, затратами на услуги социальных работников и др. В докладе также отмечено, что для больных БА характерна высокая коморбидная нагрузка, усугубляющая тяжесть состояния пациентов и повышающая стоимость комп­лексной терапии. Сопутствующая патология, как правило, представлена следующими заболеваниями:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• ожирение;
• синдром обструктивного апноэ во сне;
• ринит и синусит;
• хронические стрессовые и депрессивные расстройства;
• аллергический бронхопульмональный аспергиллез.

Недостаточный контроль над БА в Польше является не менее значимой проблемой, чем позднее выявление данного заболевания. Польшу относят к странам, в которых смертность, ассоциирующаяся с БА, варьирует в диапазоне 5–10 случаев на 10 тыс. пациентов, что соответствует наиболее высоким европейским показателям.

Результаты исследования AIRE (Asthma In-sights & Reality in Central and Eastern Europe) по оценке степени контроля над БА, опубликованные в 2004 г., продемонстрировали, что более 70% респондентов отмечали циркадный характер возникновения симптомов БА, по меньшей мере, 1 раз в неделю, в то время как 20% опрошенных пациентов отмечали ежедневный характер указанной симптоматики. Около 18% участников были госпитализированы в течение последнего года исследования и почти половина из них нуждались в неотложной помощи. Лишь 27% больных получали ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК). Данные исследования AIRE свидетельствуют также, что 50–75% пациентов с легким либо среднетяжелым течением БА в Западной Европе, США и Японии прибегают к применению медикаментозных средств неотложной помощи — агонистов β₂-адренорецепторов короткого действия (АБКД) — на фоне применения ИГК, что свидетельствует о высокой частоте развития обострения БА и недостаточном контроле над заболеванием (Rabe K.F. et al., 2000; 2004).

Внимание аудитории акцентировано на значимости контроля над симптомами БА как для текущего контроля, так и в отношении снижения риска обострений в будущем. Особое внимание участников докладчик обратил на существующую в большинстве стран мира переоценку степени достижения контроля над БА как со стороны пациентов, так и со стороны лечащих врачей.

Данные опроса 893 пациентов и 463 практических врачей первичного звена медицинской помощи, проведенного в Канаде, демонстрируют, что при фактическом достижении контроля симптомов БА у 47% пациентов (в соответствии с критериями национальных клинических рекомендаций — Canadian Asthma Consensus Guideline), по мнению больных БА, контроля достигают 97%, по мнению врачей общей практики — 88% пациентов, по мнению врачей-специалистов — 90%. Сходное исследование, проведенное в США, в рамках которого наблюдали 510 больных БА, показало, что согласно объективной оценке специалистов, 85% пациентов не достигали цели лечения на фоне проводимой терапии, в то время как согласно субъективной оценке больных, лишь 6% пациентов расценивали свое состояние как плохо контролируемое.

Представленные данные свидетельствуют об отсутствии объективной оценки эффективности терапии при БА и адекватного контроля над симптомами заболевания. Разработаны инструменты объективизации достижения контроля над БА — в докладе рабочей группы Международной программы GINA «Глобальная стратегия профилактики и лечения бронхиальной астмы» (Global Strategy For Asthma Mangement And Prevention) 2014 г. критерии определены следующим образом:

• минимальная выраженность симптомов астмы либо их отсутствие в дневное время;
• отсутствие ограничения физической активности;
• отсутствие ночных симптомов или ночных пробуждений;
• минимальная потребность в применении симптоматической либо неотложной терапии или отсутствие таковой;
• нормальные показатели функциональных легочных тестов — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) либо максимальная скорость выдоха;
• отсутствие периодов обострения заболевания.

Приведены также данные опроса 468 пациентов с БА (Haugney J. et al., 2004), свидетельствующие о низком уровне ожиданий больных относительно проводимой терапии, а также о недостаточной осведомленности пациентов о возможном повышении эффективности лечения путем пересмотра и коррекции терапевтических подходов — 91% респондентов определяли у себя высокий уровень контроля над БА, вместе с тем ⅔ из них отмечали проявление симптомов заболевания как минимум 2–3 раза в неделю. 58% респондентов отмечали хороший уровень оказываемой медицинской помощи, однако после ознакомления с клиническими рекомендациями и критериями эффективной терапии при БА данный показатель снизился до 33%.

Недостаточный контроль над БА может быть обусловлен следующими факторами:

• низкая приверженность терапии;
• неправильное техническое применение инхалеров;
• подверженность воздействию триггеров окружающей среды;
• отсутствие ответа на терапию с применением определенных классов препаратов.

Данные последних исследований убедительно свидетельствуют о высокой клинической эффективности применения тиотропия бромида у пациентов с плохо контролируемой БА на фоне использования ИГК и АБДД (Kerstjens H.A. et al., 2012). Оптимизация терапии с включением в схему дополнительного бронхолитика — тиотропия бромида способствовала увеличению продолжительности ремиссии и обес­печивала умеренную стойкую бронходилатацию.

Актуальность обструктивных overlap-синдро­мов, в частности АХПС, а также связанные с этим вызовы современной респираторной медицине и пути их разрешения нашли свое отражение в докладе Людмилы Яшиной, доктора медицинских наук, профессора, заведующей отделением диагностики, терапии и клинической фармакологии заболеваний легких ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского НАМН Украины». Комбинированные клинические признаки БА и ХОБЛ отмечают у 15–55% пациентов, конкурирующие диагнозы БА и ХОБЛ выявляют в 15–20% случаев в общей практике. Проблема особенно актуальна для врачей, работающих в поликлиниках, поскольку именно на амбулаторном уровне осуществляется многолетний контроль за состоянием больных. При присоединении ХОБЛ к БА происходит постепенное снижение эффективности глюкокортикоидов, отмечается прогрессирование болезни, проявляющееся не­уклонным медленным нарастанием симп­томатики. Для данной микст-патологии характерно формирование легочного сердца и хронической дыхательной недостаточности, волнообразность течения заболевания с появлением ночной симптоматики и увеличением различий в показателях утренней и вечерней пикфлоуметрии.

Необходимость выделения перекрестного АХПС в качестве самостоятельной нозологической единицы, по мнению докладчика, обусловлена:

• высокой распространенностью и одновременно низким уровнем диагностики данной патологии;
• взаимным отягощающим воздействием БА и ХОБЛ;
• дихотомией в диагностике и клинике;
• отсутствием критериев эффективности терапии.

В будущем предстоит решить ряд проблем относительно таксономии данного синдрома, кластерного анализа факторов риска, фенотипирования, генетической детерминированности, особенностей клеточной биологии, физиологии и этиологии сочетанной патологии, а также оценки ответа на проводимое лечение.

Роль генетических маркеров в прогнозировании эффективности терапии при бронхообструктивных заболеваниях рассмотрена в докладе Натальи Горовенко, доктора медицинских наук, члена-корреспондента НАМН Украины, заслуженного деятеля науки и техники, профессора, заведующей кафедрой медицинской генетики Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика. Отмечено, что в соответствии с определением последних консенсусных документов (Global Initiative for Asthma, Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease, 2014), БА — это гетерогенное заболевание, как правило, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, определяется по наличию в анамнезе респираторных симптомов, таких как хрипы, одышка и кашель, меняющихся по интенсивности и времени появления в совокупности с вариабельным экспираторным ограничением проходимости дыхательных путей. Данное определение существенно отличается от определения GINA 2002 г.: «БА — это хроническая воспалительная патология дыхательных путей, развитие которой определяет множество клеток и клеточных элементов».

АХПС, согласно определению того же источника, характеризуется стойким ограничением проходимости дыхательных путей с рядом признаков, ассоциирующихся с БА, и рядом признаков, ассоциирующихся с ХОБЛ.

В докладе отмечено, что установлены полиморфные варианты генов, ассоци­ирующихся с изменением ответа пациентов с БА на лечение с применением:

• агонистов β₂-адренорецепторов;
• глюкокортикоидов;
• модификаторов лейкотриенов;
• метилксантинов.

Генотипирование проводят в отношении генов:

• ADRB2 (ген β₂-адренергического рецептора) — ассоциация полиморфизма гена с резистентностью к агонистам β₂-адренорецепторов;
• NR3C1 (ген глюкокортикоидного рецептора) — ассоциация полиморфизма гена с резистентностью к глюкокортикоидной терапии;
• MDR1 — ассоциация полиморфизма гена со множественной лекарственной резистентностью.

Преимущества концепции «SMART» (Symbicort Maintenance And Reliever The­rapy) в лечении при БА стали предметом обсуждения в рамках симпозиума «Режим «SMART»: настоящее и будущее в терапии БА».

В докладе «Почему работает режим «SMART»?» Л. Яшина представила основные принципы вышеназванной концепции:

• регулярное применение лекарственной комбинации будесонид/формотерола фумарат дигидрат (ФФД) в поддерживающих дозах и дополнительный прием по требованию;
• отсутствует потребность в отдельном ингаляторе АБКД;
• применение лекарственной комбинации будесонид/ФФД для базисной терапии и купирования симптомов — простой и эффективный подход к лечению пациентов с БА с использованием только одного доставочного устройства — турбухалера, при котором противовоспалительная терапия осуществляется при каждой ингаляции, даже примененной по требованию.

ФФД и будесонид имеют различные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект относительно снижения частоты обострений БА. Специфические свойства будесонида и ФФД позволяют применять их комбинацию при БА как для облегчающей терапии и купирования симптомов, так и в качестве поддерживающего лечения при БА.

Применение комбинированного препарата соответствует современной концепции ступенчатой терапии при БА, представленной в таблице.

Клиническая эффективность данной комбинированной терапии подтверждена в 9 крупных клинических исследованиях с участием более 37 тыс. пациентов (AHEAD, EuroSMART, STEAM, COMPASS, SMILE, STEP, COSMOS, STAY, CHAMPION).

Тему применения комбинированной терапии в докладе «Высокий стандарт контроля симптомов «сегодня» и минимизация будущих рисков: возможно ли это?» продолжила Надежда Моногарова, доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренней медицины имени профессора А.Я. Губергрица Донецкого национального медицинского университета имени Максима Горького. Представлена классификация потенциально модифицируемых независимых факторов риска обострения БА, которая включает отсутствие контроля симптомов БА, избыточное применение АБКД; неадекватное применение ИГК; низкий показатель ОФВ₁ (<60% должного); психологические или социоэкономические проблемы; воздействие табачного дыма, аллергенов, сенсибилизаторов; наличие сопутствующей патологии (ожирения, риносинусита, пищевой аллергии, эозинофилии мокроты или крови); беременность. Отмечено, что наличие ≥1 фактора риска способствует развитию обострений даже при наличии адекватного контроля симптомов БА. Дана характеристика факторов риска развития необратимой бронхообструкции: отсутствие базисной терапии ИГК; экспозиция к табачному дыму, вредным химическим веществам, производственным поллютантам; исходно низкие показатели ОФВ₁, хроническая гиперсекреция слизи, эозинофилия мокроты или крови. Акцентировано внимание на возможности достижения хорошего контроля симптомов БА при применении комбинированного применения будесонида и ФФД в низких дозах — сопоставимая клиническая эффективность данного подхода в сравнении с более высокими дозами ИГК/АБДД + АБКД подтверждена в исследованиях COMPASS, AHEAD. В докладе представлены данные об эффективности контроля эозинофильного воспаления в рамках режима терапии «SMART» при применении фиксированной комбинации будесонида и ФФД. Подчеркнуты преимущества данной терапии, обусловленные ранним применением ИГК при использовании единого ингалятора как для базисной терапии, так и для купирования симптомов с целью предотвращения развития обострений.

Проблема ком­бинированной терапии БА у больных с сопутствующей патологией раскрыта в докладе Юрия Мостового, доктора медицинских наук, профессора, заведующего кафедрой внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета имени Н.И. Пирогова. У пациентов с БА отмечают 40-кратное повышение риска развития ишемической болезни сердца, 20-кратное — цереброваскулярной патологии и 14-кратное — сердечной недостаточности. В нозологической структуре смертности больных БА 35,4% составляют инфекционные осложнения, 29,3% — кардио­васкулярная патология, 20,7% — злокачественные новообразования, 14,6% — другие заболевания. В докладе акцентировано внимание на недостаточной оценке лечащими врачами риска кардиотоксичности применяемых противоастматических препаратов, а также кардиоваскулярного риска в целом. Вместе с тем долгосрочные цели терапии при БА включают минимизацию не только текущих, но и будущих рисков, в том числе рисков развития побочных эффектов и сопутствующей патологии. Особое значение в данном контексте приобретает проблема кардиобезопасности противоастматических лекарственных препаратов. Опросы, проведенные среди 92 врачей общей практики — семейной медицины относительно причин отсутствия в их назначениях при лечении пациентов с БА ИГК, продемонстрировали наличие у врачей первичного звена опасений относительно возможного развития артериальной гипертензии и нарушений сердечного ритма (кардиофобия) — в 67,4% случаев, развития гипергликемии, избыточной массы тела (эндокринофобия) — в 60,9% случаев, развития остеопороза — в 30,0% случаев и развития пептической язвы — в 0,33% случаев. Вместе с тем данные крупных рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что современная противоастматическая терапия с применением ИГК либо фиксированной комбинации ИГК + АБДД может существенно снижать кардиоваскулярный риск. Так, по результатам исследования EUROCOP, применение будесонида в течение 3 лет ассоциировалось с уменьшением числа ишемических коронарных событий на 43%; по данным исследования INSPIRE — продолжительное применение ИГК + АБДД способствовало уменьшению числа кардиальных событий на 31%, общей смертности — на 56% в сравнении с таковыми при монотерапии тиотропия бромидом. В докладе отмечена также кардиобезопасность ФФД, применение которого, по данным исследований, не способствует повышению частоты сердечных сокращений, развитию желудочковой тахикардии, развитию мерцательной аритмии. В заключение докладчик подчеркнул, что для больных БА, у которых кардиоваскулярную патологию диагностируют значительно чаще, чем патологию других систем и органов, критически значимым является применение протокольных схем терапии, минимизирующих риск развития кардиоваскулярных осложнений и, соответственно, инвалидизации и преждевременной смерти пациентов с БА.

Доклад Татьяны Перцевой, доктора медицинских наук, профессора, проректора Днепропетровской медицинской академии, члена-­корреспондента НАМН Украины, «Комплаенс у больных брон­хиальной астмой: наши возможности» посвящен анализу причин отсутствия либо недостаточного контроля над симптомами БА, в числе которых немаловажную роль, наряду с неадекватной терапией и неправильной техникой ингаляций, занимает низкий уровень комплаенса пациентов — осознанной приверженности больных выполнению врачебных рекомендаций. Уровень достижения комплаенса в рандомизированных клинических исследованиях варьирует в диапазоне 75–95%. В клинической практике показатели сущес­твенно ниже — 21–45%. Достижение комплаенса предполагает применение пациентом препарата в надлежащее время и в надлежащей дозировке в течение времени, определенного лечащим врачом. По данным исследований (Suissa S. et al., 2000; 2002), риск смертности у пациентов с БА при прекращении применения ИГК в течении 3 мес повышается в 4,6 раза, риск госпитализации при нерегулярном применении ИГК — в 1,73 раза. Определены факторы, позволяющие повысить уровень приверженности пациента назначенному лечению:

• обучение пациента — при первичном назначении терапии;
• простота — минимальное количество препаратов, простая схема лечения;
• доступность — удобный ингалятор, доступные по цене препараты;
• обратная связь с пациентом — проверка техники ингаляции при каждом визите к врачу.

В озвученном контексте особые преимущества приобретает режим терапии с применением единого ингалятора в сравнении с традиционными подходами, при которых базисная терапия и купирование симптомов осуществляются с помощью различных лекарственных форм.

Спектр тематики Астма-Конгресса включил все актуальные аспекты обструктивных респираторных заболеваний, нашедшие отражение в таких докладах, как «Триггеры обострений бронхиальной астмы» (Т. Перцева), «Обострения бронхиальной астмы в условиях острой респираторной вирусной инфекции» (М. Островский), «Региональный суб­анализ иссле­дования TIOSPIR» (Ю. Мостовой), «Современные подходы к рациональной антибиотикотерапии и профилактики инфекционных обострений бронхообструктивных заболеваний (С. Симонов), «Состояние системного и местного иммунитета у пациентов с тяжелым течением бронхообструктивных заболеваний и пути его коррекции» (С. Зайков).

Комплексный подход к обсуждению современного состояния бронхообструктивной патологии и путей достижения наиболее благоприятных клинических исходов в соответствии с новейшими рекомендациями на базе доказательной медицины, вектор на имплементацию в отечественную клиническую практику наиболее высокотехнологичных достижений фармацевтической отрасли, атмосфера научной дискуссии и прямого диалога с ведущими отечественными и европейскими экспертами позволили в рамках работы VIII Национального Астма-Конгресса определить основные стратегические направления развития отечественной пульмонологии в области обструктивных заболеваний легких.

Список использованной литературы

• Global Initiative for Asthma, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2014) Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS) (http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/AsthmaCOPDOverlap.pdf).
• Haahtela T., Laitinen L.A. (1996) Asthma Program in Finland 1994-2004. Report of a Working Group. Clin. Exp. Allergy 1996; 26(Suppl. 1): 1–24.
• Haughney J., Barnes G., Partridge M., Cleland J. (2004) The Living & Breathing Study: a study of patients’ views of asthma and its treatment. Prim. Care Respir. J., 13(1): 28–35.
• Kerstjens H.A., Engel M., Dahl R. et al. (2012) Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N. Engl. J. Med., 367(13): 1198–207.
• Lozano P., Sullivan S.D., Smith H.D., Weiss K.B. (1999) The economic burden of asthma in US children: еstimates from the National Medical Expenditure Survey. J. Allergy Clin. Immunol., 104(5): 957–963.
• Rabe K.F., Adachi M., Lai C.K. et al. (2004) Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global asthma insights and reality surveys. J. Allergy Clin. Immunol., 114(1): 40–47.
• Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B., Maier W.C. (2000) Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights in Europe (AIRE) study. Eur. Respir. J., 16: 802–807.
• Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. (2000) Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N. Engl. J. Med., 343(5): 332–336.
• Suissa S., Ernst P., Kezouh A. (2002) Regular use of inhaled corticosteroids and the long term prevention of hospitalisation for asthma. Thorax., 57(10): 880–884.
• Wedzicha J.A., Decramer M., Ficker J.H. et al. (2013) Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir. Med., 1(3): 199–209.

Ольга Федорова,
фото автора