Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), несмотря на достигнутые успехи в лечении и профилактике, остается ведущей причиной смертности в Украине, что определяет необходимость дальнейшего поиска повышения эффективности лечения пациентов с этой патологией (Доценко Н.Я. и соавт., 2011; Task Force Members, Montalescot G. et al., 2013; Пархоменко А.Н., 2014).
Ишемия и каскад связанных с ней патологических реакций определяют модуляцию энергетического метаболизма как патогенетически целесообразную мишень в лечении пациентов с ИБС. Цитопротекторный эффект реализуется, в отличие от антиангинальных препаратов гемодинамического действия, путем оптимизации процессов образования и расхода энергии. В широком спектре разрабатываемых модуляторов энергетического обмена миокарда в настоящее время наиболее широко применяют фармакологические средства, повышающие снабжение миокарда глюкозой (инсулин, калия хлорид/декстроза), тормозящие β-окисление свободных жирных кислот (СЖК) (триметазидин), блокирующих карнитин-пальмитиновый комплекс (мельдоний, этомоксир) (Ена Л.М. и соавт., 2006, Мойбенко А.А. и соавт., 2008).
Мельдоний, структурный аналог карнитина, обратимо ингибирует активность γ-бутиробетаингидроксилазы, катализирующей конверсию γ-бутиробетаина в карнитин. С одной стороны, в условиях ограничения продукции карнитина снижается карнитинзависимый транспорт СЖК в митохондрии клеток мышечной ткани, соответственно уменьшается интенсивность β-окисления длинноцепочечных СЖК при интактности окисления короткоцепочечных СЖК, компенсаторно увеличивается окислительное фосфорилирование глюкозы (Дзервен В., 2010; Лутай М.И. и соавт., 2014). С другой стороны, повышение концентрации γ- бутиробетаина, эфиры которого являются агонистами ацетилхолиновых рецепторов, обусловливает стимуляцию выработки оксида азота, в том числе клетками сосудистого эндотелия, что сопровождается каскадом эффектов, благоприятных в условиях атеросклеротического и гипертензивного поражения сосудов (Hanaki Y. et al., 1989; Калвиньш И.Я., 2002, Ермакович И.И., 2012).
Имеющиеся сегодня экспериментальные и клинические данные определяют широкие возможности применения мельдония при сердечно-сосудистых заболеваниях. С улучшением энергообеспечения миокарда и функции сосудистого эндотелия связывают эффективность применения препарата в комплексном лечении при ИБС, хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, периферических заболеваниях сосудов (Суслина З.А. и соавт., 2005; Гордеев И.Г. и соавт., 2009; Дзерве В., 2010; Михин В.П. и соавт., 2010; Сиренко Ю.Н., 2012).
Востребованность мельдония в качестве средства цитопротекторной терапии определяет разработку инновационных форм препарата, позволяющих поддерживать постоянную концентрацию действующего вещества в крови и уменьшить кратность приема. Пролонгированная лекарственная форма мельдония Тризипин® лонг, разработанная отечественной научно-производственной фирмой «Микрохим» с использованием современных технологий, обеспечивает равномерное высвобождение действующего вещества в течение 12–16 ч. Максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 5–6 ч после приема препарата и постепенно снижается в течение последующих 18–20 ч, оставаясь в пределах терапевтического диапазона.
Цель исследования — изучить клиническую эффективность пролонгированной формы мельдония (Тризипин® лонг) у пациентов с хронической ИБС.
Объект и методы исследования
В открытое рандомизированное контролируемое с параллельными группами исследование включили 150 пациентов (средний возраст — 60,5±0,3 года) с хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК), верифицированным на основании рекомендаций Украинского общества кардиологов (Лутай М.И. и соавт., 2014).
Критериями включения в исследование были: подписание пациентом информированного письменного согласия на участие в исследовании; применение стандартной терапии в течение не менее 3 мес до включения в исследование; наличие не менее 4 ангинальных приступов в неделю; применение не менее10 таблеток нитроглицерина в неделю; достижение целевого уровня артериального давления (АД) при офисном измерении: систолического АД (САД) <140 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) — <90 мм рт. ст.; наличие клинически позитивного теста с физической нагрузкой на велоэргометре (ВЭМ).
Критериями исключения были: наличие других сопутствующих заболеваний и состояний, способных повлиять на результаты исследования, клинически значимые изменения лабораторных анализов, применение любых других метаболических препаратов.
Пациенты получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы β-адренорецепторов и/или антагонисты кальция, статины, антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту в дозе 75 мг/сут). Для купирования приступа стенокардии назначали нитроглицерин в форме таблеток для сублингвального применения по 0,0005 г.
Испытуемых распределили согласно схеме рандомизации на три группы по 50 человек:
- 1-я (контрольная) — продолжили применение базисной терапии;
- 2-я (референтная) дополнительно принимали мельдоний (Милдронат®, «Гриндекс», Латвия) в дозе 500 мг 2 раза в сутки;
- 3-я (основная) — дополнительно принимали мельдоний с медленным высвобождением (Тризипин® лонг, «Микрохим», Украина) 1000 мг 1 раз в сутки.
Курс лечения составил 28 дней.
Сформированные группы были сопоставимы по основным параметрам (табл. 1).
| Показатель | Группа | p | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1-я (n=50) | 2-я (n=50) | 3-я (n=50) | ||||
| Возраст, лет | 60,2±0,5 | 60,8±0,5 | 60,4±0,6 | 0,45 | ||
| Пол | Мужчин, n (%) | 35 (70) | 41 (82) | 40 (80) | 0,30 | |
| Женщин, n (%) | 15 (30) | 9 (18) | 10 (20) | |||
| Офисное САД, мм рт. ст. | 132,4±1,0 | 135,6±0,6 | 134,0±0,8 | 0,01 | ||
| Офисное ДАД, мм рт. ст. | 80,8±0,6 | 82,7±0,7 | 82,5±0,6 | 0,03 | ||
| Частота сердечных сокращений (ЧСС), уд./мин | 73,0±1,4 | 69,7±1,4 | 69,5±1,5 | 0,07 | ||
| Артериальная гипертензия, n (%) | 50 (100) | 50 (100) | 50 (100) | 1,00 | ||
| Сахарный диабет, n (%) | 9 (18) | 9 (18) | 10 (20) | 0,60 | ||
| Стенокардия | II ФК | 38 (76) | 39 (78) | 38 (76) | 0,59 | |
| III ФК | 12 (24) | 11 (22) | 12 (24) | |||
| Продолжительность ИБС, лет | 4,2±0,4 | 4,5±0,4 | 4,6±0,4 | 0,36 | ||
| Инфаркт миокарда, n (%) | 20 (40) | 22 (44) | 24 (48) | 0,72 | ||
| Количество приступов стенокардии в неделю | 4,8±0,1 | 5,0±0,1 | 5,1±0,1 | 0,18 | ||
| Количество таблеток нитроглицерина в неделю | 3,9±0,1 | 4,1±0,1 | 4,1±0,1 | 0,35 | ||
| иАПФ, n (%) | 50 (100) | 50 (100) | 50 (100) | 1,00 | ||
| Антагонисты кальция, n (%) | 33 (66) | 29 (58) | 26 (52) | 0,44 | ||
| Блокаторы β-адренорецепторов, n (%) | 29 (58) | 22 (44) | 23 (46) | 0,32 | ||
Использовали клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.
Регистрацию жалоб пациента, объективное обследование, измерение АД и ЧСС, учет возникших побочных эффектов проводили на этапе скрининга; рандомизации; на 7; 14; 21 и 28-е сутки исследования.
Учет количества приступов стенокардии и количества принимаемого нитроглицерина за неделю проводили на основании анализа дневника пациента.
Электрокардиограмму (ЭКГ) в покое и при физической нагрузке на ВЭМ регистрировали на аппаратно-программном комплексе «Megacart» с ВЭМ «ЕМ 940» («Siemens», Германия), программная версия 4.8, в режиме 3-минутной ступенчато возрастающей непрерывной нагрузки с начальной мощностью 25 Вт. Определяли общую продолжительность нагрузочного теста, достигнутую пороговую мощность, объем выполненной работы (ОВР), время до появления ангинозного приступа и ишемической депрессии сегмента ST, глубину ишемической депрессии сегмента ST на пике нагрузки, время восстановления исходной ЭКГ. Интенсивность болевого ангинозного приступа оценивали в баллах по 3-балльной шкале (Weiner D. et al., 2006). Для оценки качества жизни (КЖ) использовали Европейский опросник оценки качества жизни (European Quality of Life Questionnaire — EQ-5D). Опросник включал 5 вопросов, оцениваемых по 3-балльной шкале и отражающих: подвижность — А; самообслуживание — B; активность в повседневной жизни — C; боль или дискомфорт — D; беспокойство или депрессия — E. КЖ оценивали на основании суммы полученных баллов.
Лабораторные исследования включали общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, проводимые по стандартным методикам в клинической лаборатории ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины».
ВЭМ, лабораторные исследования и заполнение опросника EQ-5D выполняли на этапе скрининга и после окончания курса терапии.
Основными критериями эффективности терапии считали: снижение частоты приступов стенокардии и количества принятого нитроглицерина за неделю; увеличение продолжительности нагрузочного теста.
В качестве дополнительных критериев использовали: время до появления ангинозного приступа; длительность и интенсивность болевого синдрома; величину максимальной депрессии сегмента ST на ЭКГ во время физической нагрузки; улучшение субъективной оценки состояния здоровья пациентов.
Переносимость лечения оценивали на основании зарегистрированных в период исследования побочных эффектов.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». Для сравнения групп по количественным показателям использовали критерий Стьюдента для независимых выборок, критерий Манна — Уитни или двухфакторный дисперсионный и ковариационный анализ. Для категориальных показателей — критерий χ2 Пирсона. Определяли разность долей положительных результатов и оценивали для них 95% доверительный интервал. Уровень значимости считали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение
Число эпизодов стенокардии и принятого нитроглицерина являются важными характеристиками не только тяжести клинического течения ИБС, но и эффективности терапии. Об антиангинальной активности мельдония свидетельствует уменьшение количества ангинозных эпизодов и принятых таблеток нитроглицерина. Дополнительный, статистически значимый, антиангинальный эффект по сравнению с группой контроля зарегистрирован в обеих группах участников, принимавших мельдоний — основной и референтной (табл. 2).
| Показатель | Неделя | Группа | ||
|---|---|---|---|---|
| 1-я (n=50) | 2-я (n=50) | 3-я (n=50) | ||
| Количество приступов стенокардии за неделю | 1-я | –0,3±2,5 | –17,5±2,1* | –20,1±1,9* |
| 2-я | –2,2± 2,8 | –20,3±2,3* | –21,6±2,3* | |
| 3-я | –2,6±3,0 | –20,9±2,2* | –25,3±2,2* | |
| 4-я | –2,6±3,1 | –22,4±3,2* | –27,8±2,2* | |
| Количество принятых таблеток нитроглицерина за неделю | 1-я | –2,0±3,4 | –25,6±2,5* | –26,6±1,5* |
| 2-я | –1,3±3,9 | –26,4±2,3* | –27,0±1,5* | |
| 3-я | –0,6± 3,4 | 27,3±2,3* | –31,7±2,3* | |
| 4-я | –0,7±2,7 | –28,6±3,0* | –34,3±2,5* | |
Результаты ВЭМ демонстрируют повышение толерантности к физической нагрузке в условиях дополнительного назначения модулятора энергетического обмена мельдония как в обычной, так и пролонгированной форме (табл. 3).
| Показатель | 1-я, n=50 (M±m) | 2-я, n=50 (M±m) | 3-я, n=50 (M±m) | р1–2 | р1–3 | р2–3 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | ||||
| Продолжительность нагрузочного теста, с | 635±17 | 648±17* | 601±16 | 650±14* | 598±17 | 649±16* | <0,001 | <0,001 | 0,41 |
| Время до появления ишемической депрессии сегмента ST, с | 468±20 | 475*±21 | 458±19* | 474±20 | 467±19 | 490±20* | 0,26 | 0,07 | 0,51 |
| Время до ангинозного приступа, с | 616±15 | 624±16* | 577±17 | 597±17* | 575±16 | 597±17* | 0,01 | 0,0007 | 0,63 |
| Мощность пороговой нагрузки, Вт | 88,1±2,3 | 90,3±2,4* | 79,5±2,4 | 85,6±2,4* | 76,9±2,4 | 84,3±2,4* | 0,04 | 0,003 | 0,48 |
| Глубина ишемической депрессии сегмента ST, мм | 1,63±0,03 | 1,56*±0,03 | 1,71±0,04 | 1,57±0,04* | 1,74±0,04 | 1,55±0,04* | 0,08 | 0,005 | 0,16 |
| Интенсивность болевого синдрома, баллов | 1,94±0,05 | 1,84±0,05 | 2,24±0,29 | 1,76±0,18* | 2,12±0,27 | 1,50±0,17* | 0,002 | 0,0003 | 0,51 |
| Длительность болевого ангинозного приступа, с | 26,5±4,2 | 18,4±2,6* | 53,0±4,1 | 24,6±2,6* | 51,4±4,3 | 23,2±2,4* | <0,001 | <0,001 | 0,92 |
| Время восстановления ЭКГ, с | 299±15 | 298±16 | 314±18 | 276±18* | 322±17 | 274±17* | <0,001 | <0,001 | 0,42 |
| Объем выполненной работы, кгм/мин | 3715±177 | 3905±186* | 3399±166 | 3783±162* | 3364±172 | 3750±163* | <0,001 | <0,001 | 0,87 |
Установлено статистически значимое увеличение длительности ВЭМ в группе пациентов, принимавших Тризипин® лонг, и в референтной группе (на 9,2±0,8 и 8,9±1,0% соответственно), повышение пороговой мощности (на 10,4±1,6 и 8,9±2,0% соответственно) и ОВР (на 14,9±2,5 и 13,7±2,1% соответственно) при отсутствии подобной динамики в контрольной группе.
Дополнительное включение в схему лечения препаратов Тризипин® лонг и Милдронат® сопровождалось статистически значимым в сравнении с контролем увеличением (на 22,4±3,5 и 19,8±4,2 с соответственно) временных интервалов до появления ангинозной боли, сокращением на 0,6±0,1 и 0,48±0,08 балла соответственно интенсивности болевого ангинозного приступа, уменьшением на 0,19±0,04 и 0,13± 0,03 мм соответственно глубины ишемической депрессии сегмента ST на высоте пороговой нагрузки и укорочением времени восстановления ЭКГ на 48,3±12,2 и 38±10,0 с соответственно.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности дополнительного применения мельдония как фармакологического средства, демонстрирующего отчетливый антиангинальный и антиишемический эффект у лиц с ИБС, стабильной стенокардией напряжения. При однотипности отмеченных сдвигов в исследуемой и референтной группах необходим специальный анализ для получения ответа на вопрос: имеет ли пролонгированная форма мельдония иные преимущества, помимо удобства применения и связанного с этим повышения приверженности лечению?
Известно (и подтверждено клиническим опытом и данными специальных исследований) о существенной вариабельности ответных реакций на применяемые в лечении пациентов с ИБС антиангинальные препараты гемодинамического действия. В полной мере это относится и к препаратам, модулирующим энергетический обмен миокарда. Этот феномен отмечен в международном мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MILSS II по оценке эффективности мельдония в лечении ИБС (Dzerve V. et al., 2010).
В проведенном нами исследовании отмечены индивидуальные различия в наличии и выраженности антиангинального и антиишемического эффектов, анализируемых на основе частоты положительного ответа по основным и дополнительным переменным (табл. 4). Представленные данные свидетельствуют, что большинство пациентов контрольной группы не отреагировали дальнейшим уменьшением количества приступов стенокардии и принятого нитроглицерина (64 и 72% соответственно). Наиболее благоприятно выглядела группа лиц с ИБС, находившихся на лечении препаратом Тризипин® лонг: лишь 10% пациентов не отвечали уменьшением числа ангинозных приступов и 8% продолжали принимать нитроглицерин в первоначальной дозе. В то же время в референтной группе количество не ответивших (26%) было достоверно выше, чем в группе принимавших Тризипин® лонг.
| Переменные | 1-я | 2-я | 3-я | χ2, p1–2 | χ2, p1–3 | χ2, p2–3 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Уменьшение количества приступов стенокардии | 18 (36%) | 37 (74%) | 45 (90%) | 12,2,p<0,0005 | 9,7,p=0,002 | 6,3,p=0,04 |
| Уменьшение количества принятых таблеток нитроглицерина | 14 (28%) | 37 (74%) | 46 (92%) | 28,0,p<0,001 | 35,1,p<0,001 | 5,8,p=0,05 |
| Увеличение длительности нагрузочного теста на ≥30 с | 3 (6%) | 32 (64%) | 44 (88%) | 37,0,р<0,001 | 67,8,p<0,001 | 7,9,p=0,004 |
| Уменьшение времени до появления ангинозного приступа | 4 (8%) | 15 (30%) | 17 (24%) | 14,9,p<0,001 | 19,4,p<0,001 | 0,56,p=0,75 |
| Уменьшение длительности болевого приступа | 5 (10%) | 21 (42%) | 27 (52%) | 16,1,p<0,001 | 21,2,p<0,001 | 6,8,p=0,03 |
| Снижение интенсивности болевого синдрома на ≥1 балла | 7 (14%) | 25 (50%) | 25 (56%) | 14,9,p<0,001 | 19,4,p<0,001 | 0,36,p=0,55 |
| Уменьшение максимальной ишемической депрессии сегмента ST на ≥1 мм | 10 (20%) | 24 (48%) | 31 (62%) | 8,7,p=0,003 | 18,2,p=0,001 | 4,0,p=0,05 |
| Повышение субъективной оценки КЖ на ≥25% | – | 11 (22%) | 20 (40%) | 12,4,p p<0,001 | 20,0,p<0,001 | 7,6,p=0,006 |
| Категория | 1-я (n=50) | 2-я (n=50) | 3-я (n=50) | p1–2 | p1–3 | p2–3 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | ||||||
| А — подвижность | 1,90±0,04 | 1,88±0,05 | 1,94±0,03 | 1,92±0,04 | 1,96±0,03 | 1,92±0,04 | 1,0 | 0,55 | 0,54 | ||
| В — самообслуживание | 1,06±0,03 | 1,06±0,03 | 1,10±0,04 | 1,10±0,04 | 1,22±0,06 | 1,08±0,04* | 1,0 | 0,3 | 0,04 | ||
| С — активность в повседневной жизни | 1,34±0,07 | 1,32±0,07 | 1,36±0,07 | 1,26±0,06 | 1,36±0,07 | 1,260±,06 | 0,09 | 0,2 | 0,44 | ||
| D — боль или дискомфорт | 2,06±0,03 | 2,04±0,03 | 2,10±0,04 | 1,66±0,07* | 2,10±0,07 | 1,58±0,07* | <0,01 | <0,01 | 0,47 | ||
| E — беспокойство или депрессия | 1,90±0,08 | 1,84±0,07 | 1,88±0,07 | 1,56±0,07* | 1,82±0,07 | 1,34±0,07* | 0,002 | <0,001 | 0,14 | ||
| Общий тестовый показатель EQ-5D | 8,26±0,15 | 8,14±0,13 | 8,38±0,15 | 7,50±0,11* | 8,46±0,16 | 7,18±0,12* | <0,001 | <0,001 | 0,07 | ||
Стратификация пациентов в зависимости от выраженности прироста толерантности к физической нагрузке показала, что предусмотренное протоколом исследования увеличение длительности нагрузочного теста на ≥30 с регистрировали у 88% пациентов, принимавших Тризипин® лонг, и у 64% пациентов референтной группы, что достоверно выше в сравнении с контрольной группой (6%). Сравнение референтной и исследуемой групп по параметру «Увеличение времени нагрузочного теста на ≥30 с» показало статистически значимое превышение по частоте положительных ответов в группе участников, принимавших Тризипин® лонг.
Повышение эффективности лечения в группе принимавших Тризипин® лонг отмечено и при анализе дополнительных переменных, определенных в исследовании. Значимые различия при сравнении с контрольной группой выявлены в отношении увеличения времени до появления ангинозного приступа, уменьшения интенсивности и длительности болевых ощущений, глубины ишемической депрессии сегмента ST во время физической нагрузки. Суммарный положительный эффект по данным критериям в группе принимавших Тризипин® лонг оказался достоверно выше также в сравнении с пациентами, принимавшими Милдронат®.
Антиангинальная и антиишемическая активность мельдония ассоциируется с улучшением КЖ пациентов с ИБС. Данные опросника EQ-5D показали наличие проблем в категориях «Подвижность», «Активность в повседневной жизни», «Боль или дискомфорт» и «Беспокойство или депрессия». После лечения у пациентов контрольной группы значимой динамики суммарного тестового уровня показателя EQ-5D не выявлено, тогда как в группе принимавших Тризипин® лонг и референтной группе отмечено его достоверное снижение в среднем на 16 и 11% соответственно, что свидетельствует о повышении КЖ этой категории больных под влиянием лечения мельдонием.
Снижение суммарного балла EQ-5D связано с положительными изменениями в ответах пациентов в категориях «Боль или дискомфорт» и «Беспокойство или депрессия». Так, если до лечения >90% пациентов в совокупной выборке испытывали умеренную боль или дискомфорт и у 10% пациентов отмечены выраженные болевые ощущения, то после лечения в основной и референтной группе выраженных болевых ощущений не зарегистрировано. У 42% пациентов, принимавших Тризипин® лонг, отмечено отсутствие боли или дискомфорта, что сопоставимо с результатами, полученными в группе препарата Милдронат®, где подобную динамику отмечали у 34% пациентов.
Наряду со снижением степени болевых расстройств в обеих группах отмечено уменьшение выраженности тревоги и депрессии. До лечения лишь около 20% больных в совокупной выборке не испытывали тревожных симптомов; >70% испытывали умеренную, а >8% — выраженную тревогу и депрессию. После лечения отсутствие тревоги и депрессии отмечено у 66% пациентов, принимавших Тризипин® лонг, и 44% — участников референтной группы; умеренную тревогу и депрессию испытывали 34 и 56% пациентов соответственно. Отметим, что доля пациентов, отмечавших уменьшение депрессивного состояния на фоне лечения, была выше в группе, получавшей Тризипин® лонг, по сравнению с референтной группой принимавших Милдронат® (χ2=4,9; р=0,03).
В исследуемых выборках проанализирована частота и доля больных, у которых показатель КЖ вырос на >25% (см. табл. 4). Установлены статистически значимые различия по данному показателю как между контрольной и основными группами, так и между принимавшими Тризипин® лонг и референтной группой.
Таким образом, результаты изучения антиангинальной, антиишемической активности, КЖ позволяют сделать вывод о превышающей эффективности терапии с дополнительным применением мельдония в сравнении со стандартной терапией. Данные сравнительного анализа количества приступов стенокардии, принятого нитроглицерина и длительности нагрузочного теста свидетельствуют о превышающей эффективности пролонгированной формы мельдония (Тризипин® лонг) в сравнении с препаратом Милдронат®.
При анализе переносимости отмечено, что терапия с применением как исследуемого препарата Тризипин® лонг, так и референтного препарата Милдронат® хорошо переносилась пациентами. За весь период лечения не зарегистрировано серьезных побочных и нежелательных реакций и изменений лабораторных анализов, связанных с применением препаратов. Динамика жалоб пациентов представлена в табл. 6.
| Побочный эффект | 1-я (n=50) | 2-я (n=50) | 3-я (n=50) | χ2 (p1–2) | χ2 (p1–3) | χ2 (p2–3) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Головная боль | 2 (4%) | 6 (12%) | 2 (4%) | 2,21(p=0,14) | –(p=1,0) | 2,21(p=0,14) |
| Боль в животе | 2 (4%) | – | 3 (6%) | 2,04(p=0,15) | 0,21(p=0,64) | 3,12(p=0,08) |
| Тошнота | 3 (6%) | 2 (4%) | 2 (4%) | 0,20(p=0,64) | 0,20(p=0,64) | 0,0(p=1,0) |
| Снижение CАД | 1 (2%) | – | 2 (4%) | 1,1(p=0,29) | 2,7(p=0,1) | 1,95(p=0,16) |
| Повышение САД | 6 (12%) | 3(6%) | 1 (2%) | 1,2(p=0,28) | 3,8(p=0,05) | 0,95(p=0,33) |
| Снижение ДАД | 3 (6%) | 11 (22%) | 18 (36%) | 4,6(p=0,03) | 12,4(p=0,004) | 2,5(p=0,11) |
| Повышение ДАД | 8 (16%) | 4 (8%) | 4 (8%) | 0,81(p=0,36) | 0,3(p=0,6) | 0,1(p=0,8) |
Наиболее часто пациенты всех групп жаловались на головную боль. Вторыми по частоте возникновения были жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта — незначительные по выраженности болевые ощущения в животе, тошнота. Отметим, что указанные симптомы были не интенсивными, носили кратковременный характер и не требовали приема препаратов для их купирования, отказа от приема исследуемых препаратов и проходили самостоятельно.
При изучении витальных функций — динамики АД и ЧСС — установлены определенные групповые различия. В контрольной группе достоверно чаще регистрировали повышение как САД, так и ДАД (учитывали повышение/снижение САД на ≥10, ДАД — на ≥5 мм рт. ст.). Обратная тенденция отмечена при дополнительном применении мельдония — более часто и выражено снижалось ДАД. Так, сдвиг ДАД в сравнении с исходным уровнем составил в группе принимавших Милдронат® — 1,6±0,7 мм рт. ст. (р=0,65), Тризипин® лонг –3,3±0,8 мм рт. ст. (p=0,03). Этот эффект следует рассматривать как положительный с учетом того, что у всех участников исследования имела место артериальная гипертензия. Отметим, что незначительное снижение ДАД, коррелирующее с улучшением эндотелиальной функции и повышением биодоступности оксида азота, отмечено и в других исследованиях эффективности мельдония в условиях коморбидности ИБС, метаболического синдрома и гипертонической болезни (Лутай М.И. и соавт., 2014; Митченко О.І. та співавт., 2014).
Выводы
1. Модулятор энергетического метаболизма Тризипин® лонг (мельдоний) проявляет антиангинальную активность на фоне стандартной терапии у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК: после 4 нед приема препарата в дозе 1000 мг/сут отмечено уменьшение количества ангинозных приступов на 27%, уменьшение количества принятого нитроглицерина на 33%.
2. Дополнительное применение препарата Тризипин® лонг сопровождалось статистически значимым повышением толерантности к физической нагрузке: увеличением продолжительности нагрузочного теста, мощности пороговой нагрузки, ОВР, удлинением временных интервалов до появления ангинозной боли и ишемической депрессии сегмента ST, уменьшением интенсивности болевого ангинозного приступа, глубины ишемической депрессии сегмента ST на высоте пороговой нагрузки, укорочением периода реституции.
3. Повышение эффективности лечения пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК путем дополнительного применения препарата Тризипин® лонг ассоциировано с улучшением КЖ: повышением суммарного тестового показателя опросника EQ-5D на 15% за счет положительной динамики в категориях «Боль или дискомфорт» и «Беспокойство или депрессия».
4. У лиц с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, ассоциированной с артериальной гипертензией, Тризипин® лонг потенцирует действие антигипертензивных средств: по сравнению со стандартной терапией снижение САД составило 1,4±0,6 мм рт. ст.; ДАД — 3,3±0,8 мм рт. ст. (p<0,05).
5. Пролонгированная лекарственная форма мельдония (Тризипин® лонг), наряду с удобством применения и повышением комплаенса, по сравнению с неретардной формой демонстрирует превышающую эффективность по:
- частоте положительного ответа в категориях «Количество приступов стенокардии» (χ2=6,3; р=0,04), «Количество таблеток потребляемого нитроглицерина» (χ2=5,8; р<0,05), «Длительность нагрузочного теста» (χ2=7,9; р=0,004);
- антиангинальной и антиишемической активности;
- повышению толерантности к физической нагрузке;
- улучшению КЖ.
Меньшая индивидуальная вариабельность определяет увеличение количества пациентов, реагирующих положительной динамикой на лечение препаратом Тризипин® лонг.
Список использованной литературы
- Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Хегай С.В. (2009) Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цитопротектора милдроната. РКЖ (Российский кардиологический журнал), 2(76): 54–58.
- Дзервен В. (2010) Новые возможности в лечении пациентов с заболеваниями периферических артерий: результаты исследования MI&CI. Ліки України, 8(144): 99–101.
- Доценко Н.Я., Доценко Я.Н., Герасименко Л.В., Яценко О.В. (2011) Гипертрофия левого желудочка и атеросклероз. Артериальная гипертензия, 1(15): 21–29.
- Ена Л.М., Чаяло П.П., Христофорова А.М. (2006) Механизмы действия и перспективы применения препаратов для метаболической терапии ИБС. Укр. кардиол. журн., 5: 100–106.
- Ермакович И.И. (2012) Место мельдония в коррекции эндотелиальной дисфункции. Здоров’я України, 5: 41.
- Калвиньш И.Я. (2002) Милдронат и триметазидин: сходство и различия. Terra Medica, 3: 1–3.
- Лутай М.I, Волков В.І., Коваль О.А. та ін. (2014) Рекомендації з діагностики та лікування стабільної стенокардії. Київ, 48 с.
- Лутай М.И., Лысенко А.Ф., Товстуха В.В. и др. (2014) Оценка антиангинальной эффективности мельдония (Тризипина) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и стенокардией напряжения. Укр. мед. часопис, 4(102): 50–53 (http://www.umj.com.ua/article/77176).
- Митченко О.І., Романов В.Ю., Іллюшина Г.Я. (2014) Оптимізація лікування пацієнтів із метаболічним синдромом та гіпертонічною хворобою із застосуванням Тризипину (мельдонію). Укр. мед. часопис, 2(100): 52–54 (http://www.umj.com.ua/article/73505).
- Михин В.П., Хлебодаров Ф.Е. (2010) Перспективы применения милдроната у больных сердечно-сосудистой патологией. РКЖ (Российский кардиологический журнал), 4(84): 83–92.
- Мойбенко А.А., Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка, Киев, 520 с.
- Пархоменко А.Н. (2014) Ишемия в фокусе новых европейских рекомендаций по лечению ИБС 2013 года: взгляд эксперта. Здоров’я України, 4(329): 26–27.
- Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д., Михеев К.В. (2012) Сравнительная эффективность Тиатразолина и мельдония у больных стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса: результаты проспективного открытого сравнительного рандомизированного параллельного исследования. Артерериальная гипертензия, 2(22): 19–32.
- Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенев Б.А. и др. (2005) Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность Милдроната. Фарматека, 13: 99–104.
- Dzerve V., Matisone D., Pozdnyakov Yu., Oganov R. (2010) Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial. Seminars in Cardiovascular. Medicine, 16(3) (http://www.grindeks.lv/mce/uploads/mici.pdf).
- Hanaki Y., Sugiyama S., Ozawa T. (1989) Effect of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol-induced mitochondrial dysfunction. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 64(1): 157–160.
- Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. (2013) 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 34(38): 2949–3003.
- Weiner D.K., Sakamoto S., Perera S., Breuer P. (2006) Chronic low back pain in older adults: prevalence, reliability, and validity of physical examination findings. J. Am. Geriatr. Soc., 54(1): 11–20.
Резюме. У відкритому рандомізованому контрольованому з паралельними групами дослідженні вивчено ефективність пролонгованої лікарської форми мельдонію (Тризипин® лонг) у пацієнтів із ішемічною хворобою серця, стенокардією напруження II–III функціонального класу (n=150). Пацієнти контрольної групи (n=50) отримували стандартну терапію, основної групи (n=50) — додатково Тризипин® лонг («Мікрохім», Україна), референтної групи (n=50) — Мілдронат® («Гріндекс», Латвія). Обстеження включало загальноклінічні методи, тест із фізичним навантаженням на велоергометрі, заповнення Європейського опитувальнику оцінки якості життя (European Quality of Life Questionnaire — EQ-5D). Показано, що додаткове застосування препарату Тризипін® лонг підвищує ефективність лікування осіб із ішемічною хворобою серця порівняно зі стандартною терапією (р<0,01). Відзначено зменшення тривалості ангінозних нападів на 29%, кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину — на 34%, а також підвищення толерантності до фізичного навантаження — на 9,2%, поліпшення показника якості життя — на 15%. Ефективність пролонгованої форми мельдонію (Тризипин® лонг) перевищувала таку препарату Мілдронат® (p<0,05).
Ключові слова: ішемічна хвороба серця, мельдоній, толерантність до фізичного навантаження, якість життя.
of long-acting meldonium (Trizipin® long) in patients with ischemic heart disease
Summary. The efficacy of prolonged form of meldonium (Trizipin® long) in patients with ischemic heart disease, stable effort angina II–III functional class (n=150) was explored in an open randomized controlled parallel-group study. Patients of the control group (n=50) received standard therapy, the main group (n=50) — were additionally given Trizipin® long («Microkhim», Ukraine), the reference group (n=50) — Mildronate® («Grindeks», Latvia). The survey included general clinical methods, exercise test on bicycle ergometer, filling the European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D). It was shown that the additional use of Trizipin® long increased the efficacy of therapy in patients with coronary heart disease when compared with standard therapy (p<0.01). Anginal attacks reduced by 29%, the number of nitroglycerin tablets by 34%, the time of exercise tolerance test increased by 9.2% and quality of life assessed by score raised by 15%. There was excess efficiency of prolonged form of meldonium (Trizipin® long) compared with Mildronate® (p<0.05).
Key words: coronary heart disease, meldonium, exercise tolerance, quality of life.
Адрес для переписки:
Христофорова Анна Михайловна
04114, Киев, ул. Вышгородская, 67
ГУ «Институт геронтологии имени
академика Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»,
отдел клинической и эпидемиологической кардиологии
E-mail: [email protected]
