Ступенчатая терапия бактериальных инфекций дыхательных путей в практике семейного врача

Симонов Сергей Сергеевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев

Введение

Инфекции дыхательных путей (ДП) остаются наиболее распространенным и потенциально опасным видом инфекционных заболеваний и важнейшей социально значимой проблемой практического здравоохранения. Наряду с гриппом, инфекции нижних ДП являются наиболее частой причиной смерти от инфекций в США (File T.M., 2000). Так, пневмония обусловливает 20% случаев детской смертности в мире (Всемирная организация здравоохранения, 2013). Во взрослой популяции частота негоспитальной пневмонии наибольшая среди лиц пожилого и старческого возраста, заболеваемость у них повышена 10-кратно (Marston B.J. et al., 1997; Almirall J. et al., 2000; Ewig S. et al., 2009).

Несмотря на достижения фармацевтической промышленности в разработке новых генераций антибактериальных препаратов, углубление знаний в понимании патогенеза пневмонии, внедрение новых диагностических и лечебных технологий, отмечается рост числа больных с тяжелым течением болезни, повышение смертности (Лаптева И.М., Крыжановский В.Л., 2004).

К факторам риска развития пневмонии и других респираторных инфекций относят возраст (как отмечено выше — лица очень молодого и пожилого возраста), курение, алкоголизм, иммуносупрессию, коморбидные состояния (File T.M., 2000).

В большинстве случаев первопричиной заболеваний ДП является острая рес­пираторно-вирусная инфекция, которая определяет клиническую картину заболевания и оказывает влияние на местные защитные механизмы слизистой оболочки верхних ДП: нарушается мукоцилиарный клиренс, снижается иммунитет слизистой оболочки. Все это предрасполагает к задержке, колонизации и размножению патогенной бактериальной флоры на поверхности слизистой оболочки. Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние ДП, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в нижние ДП вызывать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Такими типичными бактериальными возбудителями негоспитальных инфекций нижних отделов ДП (пневмонии и брон­хита) являются условно-патогенная кокковая флора — Streptococcus pneumoniae (Str. pneumoniae), Haemophilus influenzae (H. influenzae), реже — Staphylococcus aureus (S. aureus), Klebsiella pneumoniae. Определенную этиологическую роль играют атипичные возбудители — Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila. Условно-патогенная кокковая флора чаще вызывает острый фарингит, бронхит, а атипичные возбудители — назофарингит, острый тонзиллит, бронхит (Юдина Л.В., 2013).

Единственным доступным вариантом этиотропной терапии бактериальных респираторных инфекций на сегодняшний день остается применение антибактериальных препаратов, позволяющих купировать инфекционный процесс, предотвратить развитие осложнений и неблагоприятных исходов, способствующих быстрому улучшению состояния пациента (Жаркова Л.П. и соавт., 2011).

Основная цель современной антибиотикотерапии — рациональное применение имеющихся антибиотиков. При этом спектр активности применяемого препарата должен соответствовать вероятному возбудителю или возбудителям (при ассоциациях); назначаемый антибиотик должен преодолевать имеющиеся у возбудителя механизмы приобретенной резистентности^∗; выбранный режим дозирования должен создавать в очаге инфекции уровень концентрации антибактериального препарата, способствующий быстрой гибели и эрадикации возбудителя (Бут Г., 2008).

Установлено, что распространенность антибиотикорезистентных штаммов Str. pneumoniae, включая штаммы с перекрестной резистентностью, варьирует в мире, и применение в качестве терапии первой линии β-лактамных антибиотиков, макролидов и фторхинолонов в отдельных регионах утрачивает эффективность в лечении пациентов с инфекциями ДП (Alpuche С. et al., 2007).

В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии негоспитальных респираторных инфекций в амбулаторной практике применяют аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановую кислоту), перорально цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил), макролиды (Юдина Л.В., 2013). Последние являются препаратами выбора при подозрении на атипичную этиологию заболевания. При невозможности перорального приема препаратов выбора назначают парентеральное введение цефтриаксона.

Аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин) характеризуются высокой активностью в отношении Str. pneumoniae. Высокодозные формы применяют для воздействия на резистентные штаммы. К недостаткам амоксициллина относят его способность разрушаться β- лактамазами, которые могут продуцировать H. influenzae и Mora­xella catarrhalis. Поэтому альтернативой его применению, особенно при неэффективности терапии или рецидивирующем процессе, является применение амоксициллина/­клавулановой кислоты или цефуроксима аксетила. Последние включены в большинство международных и отечественных стандартов лечения при негоспитальной пневмонии ввиду высокой активности против Str. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus (Niederman M.S. et al., 2001; Woodhead M. et al., 2005; Міністерство охорони здоров’я України, 2007; Mandell L.A. et al., 2007).

________________________________________________________________________
^∗Анализ текущей ситуации с антибиотикорезистентностью бактерий, тенденции ее распространения в мире, пути клинического решения данной проблемы, а также проб­лемные вопросы терапии при отдельных заболеваниях, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериальными возбудителями, детально рассмотрены в нашей предыдущей лекции (Симонов С.С., 2014).

Ступенчатая терапия

Суть подхода

Первые работы, посвященные применению ступенчатой терапии, появились в медицинской литературе в конце 1970-х годов, когда была показана клиническая эффективность ступенчатого подхода в лечении детей раннего возраста с гематогенным остеомиелитом и инфекционным артритом с применением парентеральных и пероральных форм β-лак­тамных антибиотиков (Tetzlaff T.R. et al., 1978; Prober C.G., Yeager A.S., 1979).

Сегодня под ступенчатой терапией (англ. sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, switch therapy, follow-on therapy) понимают двухэтапное применение противоинфекционных препаратов путем перехода с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в как можно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея ступенчатой терапии заключается в уменьшении длительности парентерального введения противоинфекционного препарата, что может способствовать значительному снижению стоимости лечения, сокращению сроков пребывания пациента в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности лечения (Страчунский Л.С., Розенсон О.Л., 1997). Переход в процессе лечения одного и того же заболевания у одного и того же больного с более высокой ступени на более низкую означает упрощение в способе введения антибиотика. Основное требование такой терапии: новый режим должен быть не менее эффективным, чем традиционный парентеральный (Белобородова Н.В. и соавт., 2010).

Преимущества

Преимуществами ступенчатой терапии являются:

Для пациента:

• уменьшение количества инъекций, и, как следствие, — риска постинъекционных осложнений;
• уменьшение длительности госпитализации;
• снижение риска развития нозокомиальной инфекции;
• более комфортное лечение;
• более быстрая психологическая адаптация.

Для стационара:

• снижение затрат в связи с более низкой стоимостью пероральных форм антибиотиков;
• снижение расходов при применении пероральных форм антибиотиков, что связано с устранением дополнительных затрат на введение парентеральных форм препаратов:

• специальные медицинские принадлежности (шприцы, иглы, системы для введения инфузионных растворов, перчатки, дезинфектанты и др.);
• стерилизация;
• экономия рабочего времени среднего медицинского персонала;
• терапевтический лекарственный мониторинг (при применении аминогликозидов, ванкомицина);
• утилизация шприцов, игл и других расходуемых материалов.

Варианты применения

Выделяют два варианта ступенчатой терапии:

1. Собственно ступенчатая терапия (sequential therapy) — перевод с парентерального на пероральное введение одного и того же лекарственного средства (например цефуроксим/цефуроксим аксетил).

2. Последовательная терапия (switch therapy) — перевод с парентерального введения лекарственного средства на прием другого препарата внутрь, который относится к тому же классу лекарственных средств и оказывает сопоставимое терапевтическое действие (Березняков И.Г., 2011).

Оптимальный выбор антибиотика

Оптимальный пероральный антибиотик для II этапа ступенчатой терапии:

• является пероральной формой ранее применяемого парентерального антибиотика;
• обладает доказанной клинической эффективностью при лечении данного заболевания;
• имеет различные пероральные формы (таблетки, раствор и т.д.);
• обладает высокой биодоступностью;
• характеризуется отсутствием лекарственных взаимодействий на уровне всасывания;
• обладает хорошей переносимостью при пероральном приеме;
• имеет длительный интервал дозирования;
• имеет низкую стоимость (Страчунский Л.С., Розенсон О.Л., 1997).

Сроки перевода

Подход к определению сроков перевода больных с парентерального пути введения антибиотиков на пероральный прием заключается в достижении стабилизации клинического состояния пациента.

Критерии перевода

Критерии перевода больных на пер­оральный прием антибиотиков следующие:

• нормальная температура тела при двух по­следних измерениях с интервалом 8 ч;
• уменьшение выраженности одышки;
• отсутствие нарушений сознания;
• позитивная динамика других симптомов заболевания;
• отсутствие нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте;
• согласие пациента на пероральный прием препарата (Березняков И.Г., 2011).

По данным Американского общества инфекционных болезней/Американского торакального общества (Infectious Diseases Society of America (IDSA)/American Thoracic Society (ATS)), критериями стабилизации клинического состояния пациента являются:

• температура тела ≤37,8 °С;
• частота сердечных сокращений ≤100 уд./мин;
• частота дыхательных движений ≤24 в 1 мин;
• уровень систолического артериального давления ≥90 мм рт. ст.;
• уровень насыщения кислородом артериальной крови ≥90% или напряжение кислорода в артериальной крови (РаО₂) ≥60 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом;
• способность принимать препараты внутрь;
• отсутствие нарушений сознания (Mandell L.A. et al., 2007).

Практические вопросы применения

Ступенчатую антибиотикотерапию обычно начинают в условиях стационара, а при стабилизации клинического состояния пациент может быть выписан из стационара ранее, чем без применения этой стратегии (рис. 1).

Для детских стационаров такой режим особенно целесообразен, поскольку является щадящим.

При пневмонии одними из препаратов выбора являются цефалоспорины II поколения (Белобородова Н.В. и соавт., 2010). Они обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий и более широким спектром действия по сравнению с препаратами I поколения; стабильны к β-лактамазам, продуцируемым H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Esche­richia coli, Proteus mirabilis; по действию на грамположительные кокки сходны с цефалоспоринами I поколения.

Рис. 1

Ступенчатая терапия при негоспитальной пневмонии

Говоря о цефалоспоринах III поколения, отметим, что ввиду отсутствия зарегистрированных в Украине парентеральной (цефподоксим) и пероральной (цефтриаксон) форм выпуска, проведение ступенчатой терапии одним и тем же представителем этого класса невозможно.

Цефуроксим аксетил рассматривают в качестве эмпирической терапии при целом диапазоне негоспитальных инфекций, в том числе вызванных штаммами микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы. Благодаря наличию в химической структуре уникальной оксим-группы препарат устойчив к воздействию последних (рис. 2).

Рис. 2

Химическая структура цефуроксима
аксетила

Антимикробный спектр цефуроксима аксетила достаточно широк (табл. 1).

Препарат эффективен в лечении пациентов с различными инфекциями, в том числе при среднем отите, фарингите, синусите, негоспитальной пневмонии, обострениях хронического бронхита.

Цефуроксим аксетил превосходит цефаклор по активности в отношении H. influenzae, в более высоких концентрациях накапливается в бронхах и мокроте, обладает более длительным периодом полувыведения и требует более редкого дозирования (каждые 12 и 8 ч соответст­венно).

Важной особенностью фармакокинетики цефуроксима аксетила является то, что, являясь пролекарством, при пер­оральном приеме он поступает в желудочно-­кишечный тракт в неактивном виде. В связи с этим вещество оказывает незначительное воздействие на кишечную флору, снижая частоту антибиотикассоциированной диареи. Такая особенность делает терапию более безопасной (рис. 3).

Рис. 3

Зиннат™ — антибиотик-пролекарство

Применение цефуроксима является классическим примером ступенчатой терапии (табл. 2).

Во многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях показана эффективность перорального применения цефуроксима аксетила в дозе 250 или 500 мг 2 раза в сутки в течение 5–10 дней в лечении пациентов с инфекцией верхних и нижних ДП. Последовательное — внутривенное (750 мг 2–3 раза в сутки в течение 2–5 дней) с последующим переходом на пероральное (500 мг 2 раза в сутки в течение 3–8 дней) — применение препарата эффективно в лечении взрослых пациентов с негоспитальной пневмонией. Продемонстрирована хорошая переносимость препарата у взрослых и детей. Большинство побочных эффектов (преимущественно желудочно-кишечные расстройства) были легкой и умеренной интенсивности и обратимыми после прекращения лечения; серьезные неблагоприятные события отмечены крайне редко.

Сегодня благодаря наличию новой формы препарата — таблеток Зиннат^TM, содержащих 500 мг цефуроксима аксетила, — ступенчатая терапия стала еще более удобной для пациента.

Список использованной литературы

• Белобородова Н.В., Прошин В.А., Куликова Л.А. (2010) Ступенчатая терапия: перспективный антибактериальный режим в педиатрии. Леч. врач, 10: 1–3.
• Березняков И.Г. (2011) Ступенчатая терапия при лечении бактериальных инфекций: вопросы и ответы. Нов. медиц. фармац., 11–12: 371–372.
• Бут Г. (2008) Антибиотикорезистентность. Взгляд на проблему и пути ее решения. Новости медицины и фармации. Антимикробная и противовирусная терапия (тематический номер), 263 (http://www.mif-ua.com/archive/article/6898).
• Всемирная организация здравоохранения (2013) Пневмония — причина 20% случаев детской смертности (http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2013/world-pneumonia-day-20131112/ru/).
• Жаркова Л.П., Стецюк О.У., Андреева И.В., Егорова О.А. (2011) Современные тенденции применения защищенных аминопенициллинов для лечения инфекций респираторного тракта в амбулаторной практике. Фарматека, 4: 8–16.
• Лаптева И.М., Крыжановский В.Л. (2004) Пневмонии тяжелого течения. Мед. новости, 10: http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=2057.
• Міністерство охорони здоров’я України (2007) Наказ МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія» (http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20070319_128.html).
• Погорелов А.Г. (2012) Обзор рынка антибиотиков и предпочтения врачей. Болезни и антибиотики, 2(7): http://www.mif-ua.com/archive/article_print/34697.
• Симонов С.С. (2014) Разумное применение антибиотиков: от громких заголовков к клинической практике. Укр. мед. часопис, 4(102): 23–26 (http://www.umj.com.ua/article/78292).
• Страчунский Л.С., Розенсон О.Л. (1997) Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов. Клин. фармакол. тер., 6(4): 15–24.
• Юдина Л.В. (2013) Выбор антибиотикотерапии при сочетании острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Укр. мед. часопис, 6(98): 43–46 (http://www.umj.com.ua/article/68472).
• Almirall J., Bolíbar I., Vidal J. et al. (2000) Epidemiology of community-acquired pneumonia in adults: a population-based study. Eur. Respir. J., 15(4): 757–763.
• Alpuche C., Garau J., Lim V. (2007) Global and local variations in antimicrobial susceptibilities and resistance development in the major respiratory pathogens. Int. J. Antimicrob. Agents, 30(Suppl. 2): S135–S138.
• Ewig S., Birkner N., Strauss R. et al. (2009) New perspectives on community-acquired pneumonia in 388 406 patients. Results from a nationwide mandatory performance measurement programme in healthcare quality. Thorax, 64(12): 1062–1069.
• File T.M. (2000) The epidemiology of respiratory tract infections. Semin. Respir. Infect., 15(3): 184–194.
• Harrison C.J., Bratcher D. (2008) Cephalosporins: a review. Pediatr. Rev., 29(8): 264–267.
• Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al.; Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society (2007) Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin. Infect. Dis., 44 (Suppl. 2): S27–S72.
• Marston B.J., Plouffe J.F., File T.M.Jr. et al. (1997) Incidence of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Results of a population-based active surveillance Study in Ohio. The Community-Based Pneumonia Incidence Study Group. Arch. Intern. Med., 157(15): 1709–1718.
• Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A. et al.; American Thoracic Society (2001) Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am. J. Respir. Crit, Care Med., 163(7): 1730–1754.
• Prober C.G., Yeager A.S. (1979) Use of the serum bactericidal titer to assess the adequacy of oral antibiotic therapy in the treatment of acute hematogenous osteomyelitis. J. Pediatr., 95(1): 131–135.
• Scott L.J., Ormrod D., Goa K.L. (2001) Cefuroxime axetil: an updated review of its use in the management of bacterial infections. Drugs, 61(10): 1455–1500.
• Tetzlaff T.R., McCracken G.H.Jr., Nelson J.D. (1978) Oral antibiotic therapy for skeletal infections of children. II. Therapy of osteomyelitis and suppurative arthritis. J. Pediatr., 92(3): 485–490.
• Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al.; European Respiratory Society; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (2005) Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur. Respir. J., 26(6): 1138–1180.

Пройти тест