Вплив L-аргініну аспартату на ендотеліальну функцію судин у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в поєднанні з ревматоїдним артритом

Вступ

Згідно з сучасними уявленнями, ревматоїдний артрит (РА) — захворювання, що асоціюється з підвищеною серцево-судинною смертністю, переважно внаслідок підвищення поширеності таких коморбідних станів, як ішемічна хвороба серця (ІХС) та артеріальна гіпертензія (АГ) (Panoulas V.F. et al., 2007).

Стан хронічного запалення у хворих на РА створює умови для гіперпродукції прозапальних цитокінів і відносної недостатності синтезу протизапальних медіаторів. Результатом цього дисбалансу є розвиток атеросклеротичного ураження судин, про ранню стадію якого свідчить збільшення товщини комплексу інтима — медіа, розвиток ендотеліальної дисфункції (ЕД) (Bergholm R., et al.,2002; ter Avest E. et al., 2007). З іншого боку, АГ розглядають як стан дисфункції ендотелію, що супроводжується констрикцією судин та схильністю до атеросклерозу (Tin L.L. et al., 2002). Для АГ в поєднанні з РА характерна висока частота розвитку ЕД та субклінічного атеросклеротичного ураження магістральних та периферійних судин за результатами допплерографічного дослідження. Тому на сьогодні актуальним є пошук шляхів профілактики серцево-­судинних ускладнень, а також розробка заходів щодо поліпшення прогнозу при вже наявному субклінічному атеросклерозі у зазначеної категорії хворих.

У цьому напрямку перспективним є вивчення впливу природного попередника оксиду азоту (nitric oxide — NO) — L-аргініну — на функціональний стан ендотелію судин при АГ в поєднанні з РА. Адже у ході численних клінічних досліджень продемонстровано, що застосування L-аргініну при АГ може сприяти поліпшенню не лише ендотеліальної функції та клінічного перебігу, а й прогнозу захворювання (Böger R.H., Ron E.S., 2005). У метааналізі J.Y. Dong та співавторів (2011) (11 досліджень, 387 пацієнтів) продемонстровано, що пероральний прийом L-аргініну протягом в середньому 4 тиж сприяє статистично значущому зниженню систолічного (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ). За даними подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження при застосуванні L-аргініну у пацієнтів із гіперхолестеринемією спостерігали поліпшення ендотеліальної функції (Clarkson P. et al., 1996). Таким чином, результати багатьох досліджень останніх років свідчать про можливість ефективного та безпечного застосування L-аргініну в клінічній практиці як активного донатора NO.

Мета дослідження — оцінка ефективності перорального застосування L-аргініну аспартату (Тівортін^® аспартат, «Юрія-Фарм», Україна) в корекції ЕД у пацієнтів з АГ у поєднанні з РА та вплив зазначеної терапії на контроль артеріального тиску (АТ).

Об’єкт і методи дослідження

Проведено динамічне спостереження та лікування 20 хворих (із них 18 жінок) віком 45–65 років (медіана — 54,03±4,93 року) з АГ І–ІІ стадії у поєднанні з РА. Середня тривалість АГ становила 8,67±4,61 року, РА — 8,15±4,23 року. Діагноз «Артеріальна гіпертензія» встановлювали згідно з Рекомендаціями Української асоціації кардіологів із профілактики та лікування артеріальної гіпертензії 2011 р. та формулювали відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 24.05.2012 р. № 384 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при артеріальній гіпертензії». Діагноз «Ревматоїдний артрит» встановлювали згідно з класифікацією Асоціації ревматологів України (Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2002) та діагностичних критеріїв Американського коледжу ревматологів/Європейської антиревматичної ліги (ACR/EULAR) 2010 р. і формулювали згідно з вимогами наказів Міністерства охорони здоров’я України від 12.10.2006 р. № 676 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Ревматологія», від 11.04.2014 р. № 263 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при ревматоїдному артриті».

Критеріями включення визначили:

• наявність верифікованого діагнозу АГ І–ІІ стадії, 1–2-го ступеня;
• наявність верифікованого діагнозу РА;
• стабільна базисна терапія з приводу РА (тривалістю >6 міс) та АГ (протягом ≥1 міс);
• вік 40–65 років;
• одержання добровільної інформованої згоди на участь у дослідженні.

Критерії вилучення із дослідження:

• вік >65 років;
• встановлені та верифіковані діагнози ІХС, АГ ІІІ стадії та/чи 3-го ступеня, хронічна серцева недостатність ІІІ–IV функціонального класу;
• наявність серцевої аритмії, що спричинює порушення гемодинаміки та потребує корекції із застосуванням антиаритмічних препаратів,
• наявність гострого порушення мозкового кровообігу;
• наявність декомпенсованого цукрового діабету;
• наявність гіпер- та гіпотиреозу;
• наявність хронічної ниркової недостатності (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <60 мл/хв/1,73 м²);
• наявність ожиріння ІІІ–IV ступеня.

І стадія АГ встановлена у 5 (25%) хворих, ІІ стадія — у 15 (75%), 1-й ступінь АГ — у 8 (40%) пацієнтів, 2-й ступінь — у 12 (60%) хворих. Показник САТ в середньому становив 145,38±14,25 мм рт. ст., ДАТ — 83,36±8,51 мм рт. ст. Під час спостереження усі пацієнти дотримувалися базисної антигіпертензивної терапії із застосуванням інгібіторів ангіотензинпере­творювального ферменту (іАПФ), сартанів, блокаторів β-адренорецепторів, антагоністів кальцію, діуретиків, ліпідознижувальних препаратів за необхідності, що не змінювалася протягом терміну дослідження. Як базисну терапію РА метотрексат отримували 16 (80%) хворих, середня доза метотрексату становила 12,13±3,56 мг/тиж, середня тривалість лікування — 5,06±2,74 року. Глюкокортикоїди отримували 14 (70%) хворих, середня добова доза із розрахунку на метилпреднізолон на момент дослідження становила 6,05±2,83 мг, середня тривалість лікування — 4,16±2,52 року.

При клінічному та інструментальному обстеженні позасуглобові прояви РА встановлено у 11 (55%) хворих. І ступінь активності діагностовано у 11 (55%) хворих, ІІ ступінь активності — у 9 (45%), середній показник активності РА за індексом DAS28 — 4,85±1,78 бала. Серед обстежених хворих на РА серопозитивний варіант захворювання встановлено у 16 (80%), серонегативний — у 4 (20%) осіб.

Хворих розподілили на дві групи: 1-ша група (n=10) — пацієнти, яким у комплексну терапію включили L-аргініну аспартат (Тівортін^® аспартат, «Юрія-Фарм») у формі розчину для перорального застосування з режимом дозування 15 мл 2 рази на добу протягом 4 тиж; 2-га група (n=10) — пацієнти, яким L-аргініну аспартат не призначали. У вихідному стані пацієнти 1-ї та 2-ї груп були зіставними за показниками ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВД), САТ, ДАТ, статтю, віком (табл. 1). Контрольну групу становили 10 практично здорових осіб, зіставні за статтю та віком з основними групами.

У ході дослідження всім хворим визначали об’єктивні та суб’єктивні ознаки, притаманні АГ та РА, проводили збір анамнестичних даних, фізикальне, лабораторне та клініко-інструментальне обстеження на початку та наприкінці дослідження — електрокардіографію, самоконтроль АТ, загальноклінічні дослідження крові, сечі; біохімічне дослідження крові (рівень креатиніну, сечовини, ліпідний профіль). Визначення ШКФ із застосуванням формули CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemio­logy Collaboration), добове моніторування АТ проводили на початку дослідження. Оцінювали функцію ендотелію судин за допомогою визначення показника ЕЗВД за стандартною методикою (Celermajer D.S., 1997). Переносимість препарату оцінювали на підставі суб’єктивних відчуттів пацієнта, оцінки лабораторних показників, ШКФ, частоти розвитку побічних реакцій.

Статистичну обробку отриманих даних проводили з використанням ліцензійної програми STATISTICA 6.1. Визначали середні значення (М), стандартне відхилення (Sd), стандартну похибку середньої величини (m). З метою порівняння показників у двох незалежних групах використовували U-критерій Манна — Уїтні та критерій Вілкоксона (W) для порівняння двох залежних груп. Оцінку ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, здійснювали за допомогою коефіцієнта рангової кореляції r. Статистично значущі відмінності результатів досліджень визначали при рівні p<0,05.

Результати та їх обговорення

При вивченні функції ендотелію судин порушення ЕЗВД у початковому стані відзначали у більшості хворих на АГ у поєднанні з РА — у 19 (95%) осіб. Серед пацієнтів контрольної групи порушень ЕЗВД не виявлено. Показник ЕЗВД у хворих на АГ у поєднанні з РА достовірно відрізнявся від аналогічного показника контрольної групи (р<0,05). При цьому вазоконстрикцію та відсутність динаміки ЕЗВД при пробі з реактивною гіперемією виявлено у 5 (25%) хворих: парадоксальна вазоконстрикція (ЕЗВД <0) у 2 (10%) осіб, відсутність динаміки показників ЕЗВД під час проби з реактивною гіперемією (ЕЗВД = 0) — у 3 (15%) хворих. Зниження ЕЗВД корелювало зі зменшенням ШКФ (r=0,38; р=0,015) та рівнем САТ (r=0,51; р=0,02), ДАТ (r=0,56; р=0,01). Включення в медикаментозну схему терапії L-аргініну аспартату зумовило поліпшення як суб’єктивних, так і об’єктивних показників у обстежених хворих.

За даними динамічного спостереження, парадоксальна вазоконстрикція під впливом лікування була купірувана, досягнута нормалізація ендотеліальної функції в 1-й групі у всіх пацієнтів. Загалом по групі відзначено поліпшення показника ЕЗВД на 58,8% (р<0,05). У 2-й групі виявлена нормалізація зазначеного показника у 5 (41,7%) пацієнтів, в цілому по групі — на 24,1% (р<0,05). Застосування L-аргініну аспартату сприяло достовірному поліпшенню ендотеліальної функції судин зі зростанням показника ЕЗВД на 53,7% у 1-й групі порівняно з показниками у хворих 2-ї групи (р<0,05).

Рівні САТ та ДАТ у хворих 1-ї та 2-ї груп у вихідному стані достовірно не відрізнялися (табл. 2). Аналіз зниження рівнів CАТ та ДАТ наприкінці дослідження у групах показав його зменшення на 35,8 та 37,2% відповідно, (р<0,05) серед хворих 1-ї групи та на 28,7 та 26,4% відповідно (р<0,05) — серед хворих 2-ї групи. Таким чином, додавання до базисної терапії L-аргініну аспартату привело до більш суттєвого зниження рівнів САТ та ДАТ. У всіх групах спостерігали позитивну динаміку впливу терапії на ЧСС. Значних побічних ефектів при застосуванні препарату не відзначено.

Наприкінці дослідження порівняно з вихідним рівнем показники АлАT, AсАT, білірубіну не зазнали знач^­них змін на фоні лікування із застосуванням L-аргініну аспартату, що свідчить про хорошу переносимість терапії (див. табл. 1).

Висновки

Таким чином, застосування L-аргініну аспартату (Тівортін^® аспартат, «Юрія Фарм») у формі пер­орального розчину протягом 4 тиж у комплексній терапії у пацієнтів із АГ та РА сприяє:

• поліпшенню ендотеліальної функції судин переважно шляхом корекції знач­ного зниження показників ЕЗВД та вазоконстрикторної відповіді на пробу з реактивною гіперемією;
• підвищенню ефективності контролю АТ.

Список використаної літератури

• Коваленко В.М., Шуба Н.М. (2002) Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб. Катран груп, Київ, 214 с.
• Bergholm R., Leirisalo-Repo M., Vehkavaara S. (2002) Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 22: 1637–1641.
• Böger R.H., Ron E.S. (2005) L-Arginine improves vascular function by overcoming deleterious effects of ADMA, a novel cardiovascular risk factor. Altern. Med. Rev., 10(1): 14–23.
• Celermajer D.S. (1997) Endothelial dysfunction: does it matter? It is reversible? J. Am. Coll. Cardiol., 30(2): 325–333.
• Clarkson P., Adams M.R., Powe A.J. et al. (1996) Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilation in hypercholesterolemic young adults. J. Clin. Invest., 97(8): 1989–1994.
• Dong J.Y., Qin L.Q., Zhang Z. (2011) Effect of oral L-arginine supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Am. Heart J., 162(6): 959–965.
• Panoulas V.F., Douglas K.M., Milionis H.J. et al. (2007) Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 46(9): 1477–1482.
• ter Avest E., Stalenhoef A.F.H., de Graaf J. (2007) What is the role of noninvasive measurements of atherosclerosis in individual cardiovascular risk prediction? Clin. Sci (Lond.), 112: 507–516.
• Tin L.L., Beevers D.G., Lip G.Y. (2002) Hypertension, left ventricular hypertrophy, and sudden death. Curr. Cardiol. Rep., 4(6): 449–457.

Адреса для листування:
Сіренко Оксана Юріївна
49044, Дніпропетровськ,
вул. Дзержинського, 9
ДЗ «Дніпропетровська медична
академія МОЗ України»,
кафедра госпітальної терапії № 1
та профпатології
E-mail: [email protected]

Одержано 11.09.2014