Введение
Как известно, иммунная система играет ведущую роль в патогенезе острых респираторных заболеваний (ОРЗ) как у взрослых, так и у детей. Важное значение при выборе тактики лечения данной категории больных принадлежит факторам, которые возникают в поздней хронической стадии воспалительного процесса и контролируются иммунной системой (Дранник Г.Н., 2006; Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В., 2006; Кузнецова Л.В. та співавт., 2008).
На сегодня получены убедительные доказательства иммунологических нарушений при ОРЗ, что проявляется в основном Т-клеточной дисфункцией, угнетением неспецифических факторов защиты и повышением концентрации эозинофильного катионного белка (ЭКБ). ЭКБ обладает выраженной бактерицидной активностью, влияет на коагуляцию и фибринолиз, а также является мощным нейротоксином. Уровень ЭКБ в плазме крови коррелирует с признаками хронического воспалительного процесса, участвующего в поддержании готовности организма к частым простудным заболеваниям (Лолор Г.-мл. и соавт. (ред.), 2000; Кузнецова Л.В. (ред.), 2008; Кузнецова Л.В. та співавт., 2012). Таким образом, определение концентрации ЭКБ в плазме крови как маркера хронического воспаления может служить эффективным способом контроля эффективности лечения, в том числе у лиц с частыми повторными ОРЗ.
Как показано в обзорной работе И.Б. Щербак (2014), терапия и реабилитация этих больных является одним из актуальнейших вопросов иммунологии. Очень важно разработать комплекс медико-социальных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы, необходима своевременная коррекция иммунного дисбаланса. Большинство иммунологов считают применение иммуномодулирующей терапии необходимым звеном комплексной реабилитации больных ОРЗ и наиболее перспективным направлением не только патогенетической терапии рецидивирующих респираторных инфекций, но и профилактики ОРЗ (Коровина Н.А., Заплатников А.Л., 2007; Ершова И.Б. и соавт., 2008; Феклисова Л.В., 2013; Харитонова Л.А., Исрафилова О.Е., 2013).
Частые ОРЗ, снижающие адаптационные возможности человека, способствуют повышенному расходу витаминов и микроэлементов, необходимых для нормального функционирования иммунной, эндокринной и нервной систем человека (Щеплягина Л.А. и соавт., 2006). Имеются убедительные данные о том, что комплексы витаминов и минералов проявляют иммуномодулирующую и антиоксидантную активность, оказывают противовоспалительное и адаптогенное действие. Наличие в их составе пробиотиков способствует росту штаммов полезных бактерий, заселяющих толстый кишечник (Каширская Н.Ю., 2000).
В последние годы разработаны новые иммуномодулирующие средства, представляющие сложные многокомпонентные витаминно-минеральные комплексы с пробиотиками. Одним из таких комплексов является Бион® 3 — специальный пищевой продукт, восполняющий дефицит витаминов и минеральных веществ, нормализующий микрофлору кишечника и оказывающий иммуномодулирующее влияние. Комплекс включает оригинальную комбинацию пробиотических штаммов Tribiot harmonis (Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacteriym bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3). В состав Бион® 3 также входят 12 витаминов (А, С, D, Е, витамины группы В) и необходимые организму следующие макро- и микроэлементы: кальций, железо, цинк (обеспечивает функциональную активность и дифференцировку Т-лимфоцитов), магний, марганец, йод, селен, хром и молибден.
Цель исследования — определить влияние добавления к стандартной терапии при ОРЗ (анальгетики/антипиретики, муколитики, антиконгестанты, индукторы интерферона, десенсибилизирующие средства, антибиотики при присоединении вторичной бактериальной инфекции) комплекса Бион® 3 на уровень ЭКБ в плазме крови, а также продукцию цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-1β, -4, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и функциональную активность моноцитов (ФАМ).
Объект и методы исследования
Исследование проводили в осенне-весенний период сезонного подъема заболеваемости.
Обследовано 100 пациентов (65 женщин и 35 мужчин) в возрасте 14–50 лет. Все участники состояли на диспансерном учете по поводу частых и повторных ОРЗ, практически все периодически получали антибактериальную терапию. Больные были распределены на две репрезентативные группы: 1-я группа — 50 пациентов с ОРЗ, которым к вышеуказанной базисной терапии добавляли комплекс Бион® 3 по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 20 дней; 2-я группа — 50 пациентов с ОРЗ, которые получали только стандартную терапию; контрольная группа — 30 здоровых человек, доноров крови.
До начала лечения и по его окончании у всех пациентов определяли иммунологические показатели, в том числе уровень ЭКБ в плазме крови, показатели ЦИК и ФАМ у лиц, часто болеющих ОРЗ. Уровень ЦИК и ЭКБ в плазме крови устанавливали спектрофотометрическим методом с использованием боратного буфера и полиэтиленгликоля. ФАМ изучали оригинальным чашечным способом, при этом вычисляли фагоцитарные показатели: фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ) и индекс переваривания (ИП).
Результаты и их обсуждение
У всех участников отмечены значительные нарушения фагоцитарного звена иммунитета и низкие резервные возможности этих клеток, функциональный и количественный дисбаланс Т- и В-лимфоцитов и провоспалительных цитокинов.
Уровень ЭКБ в плазме крови больных ОРЗ до и после лечения представлен в табл. 1.
| Группа | Уровень ЭКБ (M±m), нг/мл | |
|---|---|---|
| до лечения | после лечения | |
| Контрольная (n=30) | 6,8±0,01 | – |
| 1-я (n=50) | 56,7±0,11* | 7,1±0,02** |
| 2-я (n=50) | 50,5±0,09* | 39,6±0,08** |
*Достоверные различия с группой здоровых доноров (р<0,05); **достоверные различия с данными до и после лечения (р<0,05).
При анализе полученных результатов установлено, что у больных 1-й группы на фоне добавления комплекса Бион® 3 к базисной терапии уровень ЭКБ соответствовал норме (р<0,05). У пациентов 2-й группы подобного эффекта не достигнуто. Исходя из того, что ЭКБ считается одним из основных маркеров хронического воспаления, применение препарата Бион® 3 в данном случае является патогенетически обоснованным.
В процессе лечения пациентов 1-й группы, получавших Бион® 3, отмечена положительная динамика ряда симптомов, ассоциированных с наличием основной патологии (обложенность языка, нарушение носового дыхания, гиперемия и разрыхленность зева, кашель). Клиническое улучшение при применении комплекса Бион® 3 сопровождалось улучшением лабораторных показателей. Положительная динамика выявлена во всех исследуемых звеньях иммунной защиты: фагоцитарной активности, Т-клеточного звена иммунитета, что свидетельствовало о тенденции к нормализации функции иммунной системы.
Также отмечено новое качество комплекса Бион® 3, которое ранее не изучалось, — противовоспалительное действие за счет снижения уровня ЭКБ. Это свидетельствует о высокой эффективности комплекса Бион® 3 в предотвращении развития ОРЗ. По окончании лечения у пациентов, получавших комплекс Бион® 3, достоверно снижена частота ОРЗ, кратность и тяжесть течения заболевания, частота осложнений и потребность в применении антибактериальных препаратов. Это свидетельствует о достаточной эффективности комплекса Бион® 3 в отношении профилактики и лечения ОРЗ, что обусловлено его иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами. Таким образом, добавление комплекса Бион® 3 к стандартной терапии при ОРЗ привело к достоверно более значительному снижению уровня ЭКБ.
Также проанализирована межклеточная кооперация количества цитокинов в динамике лечения, в том числе с использованием иммуномодулятора Бион® 3, у часто болеющих ОРЗ (табл. 2).
| Показатели (пг/мл) | Группа | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Контрольная (n=30) | 1-я (n=50) | 2-я (n=50) | |||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | ||
| ФНО-α | 25±1,5 | 562±55,7* | 441,7±3,7** | 421±32,1* | 340,9±1,3** |
| ИЛ-1β | 80,40±10,1 | 733,6±104,8* | 730,0±121,6 | 504,1±99,2* | 456,0±89,4 |
| ИЛ-4 | 25,15±1,5 | 81,3±13,5* | 27,3±6,3** | 54,7±10,8* | 14,8±4,4** |
*Достоверные различия показателей у больных ОРЗ по сравнению со здоровыми лицами; **достоверные различия до и после лечения.
Полученные нами результаты свидетельствуют о способности клеток крови секретировать цитокины у больных ОРЗ в период ремиссии и у здоровых лиц. Наиболее ярко эти отличия прослеживаются в случаях спонтанной клеточной реактивности, что позволяет использовать данный параметр в качестве одного из диагностических критериев при оценке иммунологической реактивности и эффективности лечения. У больных ОРЗ после лечения с использованием комплекса Бион® 3 уровень ФНО-α и ИЛ-4 значительно снизился, а секреция ИЛ-1β осталась на высоком уровне, очевидно, в ответ на длительное поступление в организм инфекционных аллергенов.
Одним из индикаторов состояния иммунного статуса организма и развития иммунокомплексных процессов является уровень ЦИК. Даже при незначительном его повышении происходит накопление последних в тканях, возрастает агрегация и адгезия тромбоцитов, что в свою очередь влечет нарушение микроциркуляции крови и облитерацию сосудов гемомикроциркуляторного русла, повреждение и некроз тканей. В развитии иммунокомплексного процесса важное значение имеют размеры иммунных комплексов. Наиболее патогенными являются иммунные комплексы среднего и малого размера, способные активировать систему комплемента, что обусловливает развитие воспалительного процесса. Именно эти иммунные комплексы взаимодействуют с рядом регуляторных систем организма, вызывая реакцию повреждения по типу феномена Артюса.
Нами изучена концентрация ЦИК у больных ОРЗ в процессе лечения (табл. 3).
| ЦИК | Группа | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Контрольная (n=30) | 1-я (n=50) | 2-я (n=50) | |||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | ||
| Низкомолекулярные | 90±0,1 | 250±0,18* | 180±0,12**, *** | 140±0,14* | 154±0,10**, *** |
| Среднемолекулярные | 90±0,5 | 290±0,18* | 135±0,19**, *** | 180±0,15* | 112±0,9**, *** |
| Высокомолекулярные | 90±0,4 | 95±0,21 | 90±0,01 | 70±0,12 | 54±0,01 |
До начала базисного лечения у обследованных отмечали достоверное увеличение количества среднемолекулярных ЦИК, уровень которых возрос в 3,8 раза по сравнению с контрольным показателем (р<0,05). Количество низкомолекулярных ЦИК увеличилось в 2,7 раза в сравнении с контролем, в то время как абсолютное количество высокомолекулярных ЦИК практически не изменилось. Так, суммарное количество средне- и низкомолекулярной фракции ЦИК составляло к началу лечения в контрольной группе 85%, высокомолекулярных — было практически неизмененным. После завершения лечения отмечена четко выраженная тенденция к нормализации иммунологических показателей — снижение уровня ЦИК и уменьшение содержания в их составе наиболее патогенной низко- и среднемолекулярной фракции с 250±0,18 до 180±0,12 ед. опт. пл., а также с 290±0,18 до 135±0,19 ед. опт. пл. соответственно. Однако необходимо акцентировать внимание на том, что эти показатели, которые еще далеки от нормы (90±0,1 ед. опт. пл.), имеют лишь тенденцию к снижению, поэтому следует продолжать лечение у данной категории больных, внедрять дополнительные иммунореабилитационные методы на фоне базисной терапии, а также отслеживать группы риска с дальнейшим индивидуальным лечением.
При изучении показателей ФАМ продемонстрировано, что к началу лечения в основной группе больных были единичные типичные сдвиги: снижение ФЧ в основной группе в 2,2, ФИ — в 1,9, ИП — в 2,6 раза (табл. 4).
| Показатели ФАМ | Группа | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Контрольная (n=30) | 1=я (n=50) | 2-я (n=50) | |||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | ||
| ФЧ, % | 4,0±0,05 | 1,8±0,05* | 3,6±0,04**, *** | 1,4±0,03* | 2,5±0,01**, *** |
| ФИ, у.е. | 28,8±2,2 | 15,4±1,6* | 26,6±1,8**, *** | 12,0±1,4* | 18,6±1,3**, *** |
| ИП, у.е. | 26,3±1,2 | 10,2±0,6* | 25,5±0,8**, *** | 9,5±0,4* | 19,8±0,9**, *** |
Полученные данные свидетельствуют о том существенном угнетении фагоцитарной реакции у больных до лечения. После окончания терапии в контрольной группе отмечено повышение показателей ФАМ до уровня низких значений физиологической нормы. Поэтому на момент окончания традиционного лечения сохранялась достоверная разница изучаемых показателей, особенно тех, которые относятся к фазе переваривания ФАМ. При использовании комплекса Бион® 3 на фоне традиционной терапии у больных ОРЗ прослеживалась нормализация фагоцитоза.
Таким образом, мы имеем возможность акцентировать внимание на том, что у больных ОРЗ отмечены изменения в иммунной системе за счет значительных проявлений иммунокомплексных процессов и показателей фагоцитарной системы. Происходит наиболее выраженное повышение уровня низко- и среднемолекулярных ЦИК, тогда как показатели высокомолекулярных ЦИК практически не изменяются в сравнении с контролем. После проведенного лечения показатели низко- и высокомолекулярных ЦИК остаются достоверно высокими.
Известно, что иммунные комплексы среднемолекулярной массы с огромными трудностями элиминируют из организма человека, особенно при снижении фагоцитарной активности макрофагально-моноцитарной фагоцитирующей системы. Иммунные комплексы среднемолекулярной массы могут активировать систему комплемента по альтернативному пути, что способствует поддержке воспалительного процесса. Для уменьшения выраженности воспалительного процесса мы рекомендуем применять иммунотерапию с помощью комплекса Бион® 3, который содействует выведению низко- и среднемолекулярных ЦИК из организма.
В клиническом плане комплекс Бион® 3 способствовал улучшению как субъективной, так и объективной симптоматики среди обследованных больных ОРЗ, что в целом характеризовалось ликвидацией или уменьшением выраженности признаков обострения хронического воспалительного процесса.
Исходя из полученных данных, можно считать патогенетически обоснованным и клинически перспективным включение современного иммуноактивного комплекса Бион® 3 в схему лечения больных ОРЗ.
Выводы
1. Комплекс Бион® 3 обладает двойным механизмом действия: иммуномодулирующим и противовоспалительным (снижение уровня ЭКБ), действуя как в раннюю, так и в позднюю фазу воспалительного процесса.
2. Бион® 3 оказывает благоприятный эффект в отношении лечения и профилактики ОРЗ, имеющих склонность к хронизации воспалительного процесса, что подтверждается снижением уровня ЭКБ.
Список использованной литературы
- Дранник Г.Н. (2006) Клиническая иммунология и аллергология. Пособие для студентов, врачей-интернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех специальностей. Полиграф Плюс, Киев, 482 с.
- Ершова И.Б., Ширина Т.В., Ткаченко В.И. и др. (2008) Проблема часто и длительно болеющих детей и методы оптимизации их лечения. Здоровье ребенка, 2(11) (http://www.mif-ua.com/archive/article/5058).
- Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. (2006) Клінічна імунологія та алергологія. Нова книга, Вінниця, 528 с.
- Каширская Н.Ю. (2000) Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры. РМЖ (Русский медицинский журнал), 13–14 (http://rmj.ru/articles_1659.htm).
- Коровина Н.А., Заплатников А.Л. (2007) Часто болеющие дети и современные возможности иммунопрофилактики острых респираторных инфекций. Трудный пациент (http://t-pacient.ru/articles/6036/).
- Кузнецова Л.В. (ред.) (2008) Алергологія. Київ, 365 с.
- Кузнецова Л.В., Альошина Р.М., Фролов В.М. та ін. (2008) Лікувальна тактика при невідкладних станах в алергології. Київ, 37 с.
- Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Фролов В.М. (ред.) (2012) Клінічна та лабораторна імунологія. Поліграф плюс, Київ, 922 с.
- Лолор Г.-мл., Фишер Т., Адельман Д. (ред.) (2000) Клиническая иммунология и аллергология. Практика, Москва, 806 с.
- Сорока Н.Ф., Савченко М.А. (1995) Современные представления о роли эозинофолов в организме и гиперэозинофильных синдромах. Мед. новости, 3: 17–29.
- Феклисова Л.В. (2013) Иммунная реабилитация часто болеющих детей: возможности применения Бион® 3 Кид в качестве средства профилактики ОРЗ. Мед. совет (Спецвыпуск), 12 с.
- Харитонова Л.А., Исрафилова О.Е. (2013) Особенности коррекции иммунного статуса у часто болеющих детей. Мед. совет, 1: 42–45.
- Щеплягина Л.А., Болотова Н.В., Римарчук Г.В. и др. (2006) Витаминно-минеральные комплексы с пробиотиками у часто болеющих детей. РМЖ (Русский медицинский журнал), 19: 1364–1367.
- Щербак И.Б. (2014) Бион® 3 Кид в комплексной иммунореабилитации часто болеющих детей. Укр. мед. часопис, 2(100): 78–81.
Резюме. Імунна система відіграє провідну роль у патогенезі гострих респіраторних захворювань (ГРЗ). Отримано переконливі докази імунологічних порушень при ГРЗ, які проявляються в основному Т-клітинною дисфункцією, пригніченням неспецифічних факторів захисту та підвищенням концентрації еозинофільного катіонного білка. Мета проведеного нами дослідження — визначити вплив додавання до стандартної терапії при ГРЗ сучасного імуноактивного комплексу Біон 3 на рівень еозинофільного катіонного білка в плазмі крові, а також продукцію цитокінів: інтерлейкіну-1β, -4, фактора некрозу пухлини-α, концентрацію циркулюючих імунних комплексів та функціональну активність моноцитів. Встановлено, що Біон 3 демонструє сприятливий ефект щодо лікування і профілактики ГРЗ, що мають схильність до хронізації запального процесу. Його доповнення до базисного лікування хворих на ГРЗ можна вважати патогенетично обґрунтованим і клінічно перспективним.
Ключові слова: гострі респіраторні захворювання, еозинофільний катіонний білок, хронічне запалення.
Summary. The immune system plays a key role in the pathogenesis of acute respiratory infections (ARI). Clear evidence of immunological disturbances in ARI, mainly manifested in T-cell dysfunction, inhibition of non-specific defense and increasing the concentration of eosinophil cationic protein. We conducted a study to determine the effect of adding to the standard therapy for ARI complex modern immunoreactive Bion 3 on eosinophil cationic protein levels in the blood plasma, as well as the production of cytokines: interleukin-1β, -4, tumor necrosis factor-α, the concentration of circulating immune complexes and monocytes functional activity. Found that Bion 3 has a beneficial effect on the treatment and prevention of ARI with a tendency to chronic inflammation. Addition of the Bion® 3 to the basic treatment of patients with ARI can be considered as pathogenetically substantiated and clinically promising.
Key words: acute respiratory disease, eosinophilic cationic protein, chronic inflammation.
Адрес для переписки:
Кузнецова Лариса Владимировна
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
НМАПО имени П.Л. Шупика,
кафедра клинической,
лабораторной иммунологии
и аллергологии
Статья подготовлена при содействии компании «Др. Редди’с»1-Бион®-25/07/2014/-ОТХ
