Фармакологические интервенции для профилактики посттравматического стрессового расстройства

Введение

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — распространенное состояние, характеризующееся патологическим ответом на тяжелое травматическое событие. По данным Национального исследования коморбидных состояний (National Comorbidity Survey), около 50% жителей США на протяжении жизни переживают хотя бы одно такое событие при общей распространенности ПТСР 10,4 и 5% среди женщин и мужчин соответственно. Особенно актуальна эта проблема для жителей стран, в которых происходят активные боевые действия: распространенность ПТСР в них достигает ≥15%. На развитие ПТСР после травматического события влияет ряд факторов: тяжесть события, оказание социальной поддержки, наличие психических расстройств в семейном анамнезе и др.

В последнее время постоянно проводится научный поиск эффективных средств профилактики ПТСР у лиц, перенесших травматическое событие. И если психотерапевтические интервенции, такие как когнитивно-поведенческая психотерапия, продемонстрировали эффективность, в том числе в систематических обзорах и метаанализах (Gillies D. et al., 2012), то действенность фармакологических методов изучена лишь в рамках отдельных исследований.

Оценка эффективности фармакологических интервенций

Кокрановская группа по депрессии, тревоге и неврозу (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis) отмечает, что большинство доказательств эффективности при ПТСР имеют представители группы ингибиторов обратного захвата серотонина (Ipser J.C., Stein D.J., 2012). Тем не менее в недавнем рандомизированном конт­ролируемом исследовании (РКИ) применение эсциталопрама, селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС), не продемонстрировало ожидаемого эффекта по сравнению с плацебо (Shalev A.Y. et al., 2012). Помимо антидепрессантов, определенные результаты может дать прием блокаторов β-адрено­рецеп­торов, в частности пропранолола, а также глюкокортикостероидов (гидрокортизона) (Brunet A. et al., 2008; Dela­hanty D.L. et al., 2012).

В систематическом обзоре T. Amos и соавторов (2014) проведен анализ данных научных исследований по профилактике ПТСР, в которых рассматривали антипсихотические препараты, бензодиазепины, блокаторы β-адрено­рецеп­торов, СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминооксидазы.

Конечные точки

В качестве первичных конечных точек систематического обзора, для анализа которых использовали максимальную статистическую мощность, приняли эффективность и толерантность лечения. Оценку эффективности проводили на основании подсчета доли пациентов, у которых развилось ПТСР в течение ≥3 мес после травматического события. Также вычисляли относительный риск (ОР) развития ПТСР у лиц, получавших активную терапию, по сравнению с плацебо. Диагноз устанавливали согласно критериям Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders — DSM)-IV, имплементированным в Клиническую шкалу ПТСР (Clinician-Administered PTSD Scale — CAPS) и Структурированное международное диагностическое интервью (Composite International Diagnostic Interview — CIDI). Переносимость лечения определяли на основании подсчета доли пациентов, прекративших участие в исследовании в связи с нежелательными эффектами терапии.

Среди вторичных конечных точек рассматривали уменьшение выраженности симптомов ПТСР и коморбидных симптомов (депрессия, тревога), качество жизни, функциональную трудоспособность по шкале нетрудоспособности Шихана (Sheehan’s Disability Scale — SDS) и побочные эффекты.

Риск систематической ошибки

Отдельным пунктом оценивали риск систематической ошибки, который зависел от качества исследований, вошедших в анализ, при помощи специального инструментария, учитывающего такие нюансы в проведении исследований, как:

• процедура рандомизации, то есть случайное отнесение пациента в группу активной терапии или плацебо (использовали ли компьютерный рандомизатор?);
• процедура «скрывания» препарата (был ли препарат последовательно пронумерован, запечатан/помещен в непрозрачную упаковку?);
• так называемое ослепление пациентов, медицинского персонала и исследователей по препарату и по каждой конечной точке (скрывали ли информацию о назначаемой терапии (активная терапия или плацебо) и какие результаты в целом по исследованию получали?);
• неполные данные (как могли повлиять так называемые потерянные данные вследствие досрочного прекращения участия пациента в исследовании и других причин на полученные в ходе исследования результаты?);
• избирательность в сообщении результатов (сообщили ли исследователи обо всех полученных результатах?).

На основании анализа этих рисков ошибок полученные в ходе анализа данные разделяли на три категории — с низким, неясным и высоким риском систематической ошибки. Анализ данного риска является общим моментом для Кокрановских систематических обзоров.

Результаты анализа

В обзор литературы включили 9 РКИ по профилактике ПТСР; средний объем выборки в каждом составил 38 человек.

В 7 из 9 РКИ выявили высокий риск систематической ошибки по одному или двум пунктам. В основном отмечены проблемы, касающиеся отсутствия информации по «скрыванию» препарата. Также выявлены различия в дополнительном приеме конкурентных препаратов и частоте досрочного прекращения участия в исследовании между группами активной терапии и плацебо, что с большой долей вероятности могло повлиять на конечный результат.

Во включенных в анализ исследованиях оценивали эффективность темазепама (бензодиазепины), пропранолола (блокаторы β-адренорецепторов), эсциталопрама (СИОЗС), гидрокортизона (глюкокортикостероиды). Касательно эсциталопрама в обзор включили лишь 1 РКИ, так как другие не соответствовали критериям по разным причинам. В 1 РКИ оценивали эффективность двух препаратов — пропранолола и габапентина, антиконвульсанта с ГАМК-ергическими свойствами. Основные результаты представлены в таблице.

Эффективность темазепама, как и эсциталопрама, оценивали в 1 РКИ. Причем в обоих случаях среди лиц, получавших активную терапию, впоследствии ПТСР регистрировали чаще, чем в группе плацебо. Среди тех, кто принимал темазепам и которым назначили плацебо, ПТСР в результате диагностировали у 55 и 27% пациентов соответственно. Для эсциталопрама эти показатели через 5 мес после травматического события составили 61,9 и 55,6% соответственно. В обоих случаях различия были статистически незначимыми.

В 3 РКИ с общей выборкой 118 пациентов оценивали эффективность пропранолола. Отмечено, что последний с низким качеством доказательств эффективен у пациентов с ПТСР (ОР 0,62; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,24–1,59). Количество пациентов, которых надо было пролечить пропранололом для предотвращения одного дополнительного случая ПТСР (number needed to treat to benefit —  NNTB) в сравнении с плацебо, находилось в пределах 14–17. Прием пропранолола в сравнении с плацебо также достоверно не приводил к уменьшению выраженности симп­томов ПТСР.

В 1 РКИ оценивали эффективность пропранолола и гапапентина. Среди пациентов, принимавших последний, ПТСР зарегистрировали у 20%, в группе плацебо — у 25%. Межгрупповые различий были недостоверными. Это же касается и различий в тяжести симптомов ПТСР и депрессии. Конкретных данных о переносимости исследователи не предоставили, однако отметили, что по субъективным данным, полученным от пациентов, препарат переносился хорошо.

Наибольшую эффективность в профилактике ПТСР продемонстрировал гидрокортизон, рассмотренный в 4 РКИ с общим участием 165 добровольцев (ОР 0,17; 95% ДИ 0,05–0,56). NNTВ для гидрокортизона в сравнении с плацебо составляло 7–13. Однако в большинстве работ не представлены данные о переносимости препарата. Также гидрокортизон достоверно снижал тяжесть симптомов ПТСР у лиц, у которых это расстройство развилось впоследствии. Для гидрокортизона среднее количество баллов по шкале CAPS составило 19,4; для плацебо — 31,3. Это же касалось и коморбидных симптомов депрессии (достоверно большее снижение в группе активной терапии). Кроме того, при терапии гидрокортизоном у пациентов отмечали большее в сравнении с плацебо улучшение качества жизни.

Выводы

В целом наибольшее число научных работ, в которых изучена эффективность фармакотерапевтических подходов к профилактике ПТСР, посвящено гидрокортизону и пропранололу. Несмотря на это лишь в отношении первого продемонстрирована эффективность с умеренным качеством доказательств. Соответственно, будущие исследования могут даже повысить наблюдаемую эффективность этого препарата при включении их в анализ. Вероятность того, что подобные исследования в корне изменят представления об эффективности препарата, в том числе в худшую сторону, невысока.

Имеющиеся доказательства не поддерживают предположения о целесо­образности применения пропранолола в профилактике ПТСР. Низкое качество доказательств свидетельствует о том, что будущие РКИ скорее всего изменят представления об эффективности препарата при включении их в метаанализ. Это связано с тем, что доступных на сегодня РКИ, посвященных препарату, немного и они имеют небольшую выборку.

Список использованной литературы

• Amos T., Stein D.J., Ipser J.C. (2014) Pharmacological interventions for preventing post-traumatic stress disorder (PTSD). Cochrane Database of Systematic Reviews, 7: CD006239.
• Brunet A., Orr S.P., Tremblay J. et al. (2008) Effect of post-retrieval propranolol on psychophysio­logic responding during subsequent script-driven traumatic imagery in post-traumatic stress disorder. J. Psych. Res., 42(6): 503–506.
• Delahanty D.L., Gabert-Quillen C., Ostrowski S.A. et al. (2013) The efficacy of initial hydrocortisone administration at preventing posttraumatic distress in adult trauma patients: a randomized trial. CNS Spectrums, 18(2): 103–111.
• Gillies D., Taylor F., Gray C. et al. (2014) Psychological therapies for the treatment of post-traumatic stress disorder in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews, 12: CD006726.
• Ipser J.C., Stein D.J. (2012) Evidence-based pharmacotherapy of post-traumatic stress disorder (PTSD). Int. J. Neuropsychopharmacol., 15(6): 825–840.
• Shalev A.Y., Ankri Y., Israeli-Shalev Y. et al. (2012) Prevention of posttraumatic stress disorder by early treatment: results from the Jerusalem Trauma Outreach And Prevention study. Arch. Gen. Psych., 69(2): 166–176.