ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

ЦЕЛИ РУКОВОДСТВА

Руководство 2001 г.:

• изучить имеющиеся данные, касающиеся ишемической болезни сердца (ИБС) и высокого уровня холестерина в крови, особенно полученные после публикации предыдущего руководства NCEP (1993 г.);

• в соответствующих случаях обновить имеющиеся рекомендации по ведению взрослых пациентов с гиперхолестеринемией.

Дополнение 2004 г.:

• рассмотреть результаты 5 клинических исследований, проведенных в последнее время, и оценить их влияние на ведение пациентов с гиперхолестеринемией;

• на основании научных данных составить руководство, помогающее специалистам и общественности принимать соответствующие меры для снижения риска ИБС и сердечно-сосудистых заболеваний.

РАССМАТРИВАЕМЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ/ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

• высокий уровень холестерина в крови (гиперхолестеринемия);

• ИБС;

• метаболический синдром.

ЦЕЛЕВАЯ ПОПУЛЯЦИЯ

• оценка риска: взрослые в возрасте 20 лет и старше;

• лечение/ведение: взрослые с высоким уровнем холестерина в крови.

РАССМАТРИВАЕМЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА И ПРАКТИКИ

Оценка риска/диагностика

1. Определение уровня липопротеинов натощак (общего холестерина — ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности — ХС ЛПНП, холестерина липопротеинов высокой плотности — ХС ЛПВП и триглицеридов — ТГ).

2. Выявление основных факторов риска, а также факторов риска, обусловленных «нездоровым» образом жизни, и новых факторов риска.

3. Определение 10-летнего риска ИБС по Фрэмингемской шкале оценки риска (Framingham scoring).

Первичная и вторичная профилактика ИБС посредством гиполипидемической терапии, направленной на снижение уровня ХС ЛПНП

1. Лечебные изменения образа жизни (therapeutic lifestyle changes) (ЛИОЖ), в том числе диетотерапия, уменьшение массы тела и повышение физической активности.

2. Медикаментозная терапия, включающая ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и производные фиброевой кислоты (фибраты).

РАССМАТРИВАЕМЫЕ ОСНОВНЫЕ ИСХОДЫ

• Уровень ХС в сыворотке крови;

• заболеваемость и смертность, обусловленные ИБС;

• общая смертность (смертность, обусловленная и не обусловленная ИБС);

• риск коронарного ишемического события.

МЕТОДЫ СБОРА/ОТБОРА ДАННЫХ

«Ручной» поиск литературных источников (первичные источники);

«ручной» поиск литературных источников (вторичные источники);

поиск в электронных базах данных.

ОПИСАНИЕ МЕТОДОВ СБОРА/ОТБОРА ДАННЫХ

Руководство 2001 г.

Литературные источники, относящиеся к каждой рассматриваемой проблеме, определяли члены группы экспертов, а также выявляли с помощью поиска в электронной базе MEDLINE (США).

Дополнение 2004 г.

Со времени публикации руководства в 2001 г., сокращенно — ATP III (от краткого названия 3-го руководства 2001 г. — Adult Treatment Panel III, применяется также в значении «3-я Комиссия экспертов NCEP», которая составила данное руководство — прим. ред.) были опубликованы данные 5 больших клинических исследований по терапии статинами с клиническими конечными точками; эти исследования были рассмотрены при составлении данного дополнения. Рабочая группа проанализировала результаты 5 указанных исследований и оценила их влияние на рекомендации руководства ATP III.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА И СИЛЫ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

Метод взвешивания данных в соответствии с рейтинговой системой (см. ниже).

РЕЙТИНГОВАЯ СИСТЕМА ОЦЕНКИ СИЛЫ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

Тип доказательств:

A: большие рандомизированные контролируемые клинические испытания.

B: менее масштабные рандомизированные контролируемые клинические испытания и метаанализ других клинических исследований.

C: обсервационные исследования и исследования обменных процессов.

D: клинический опыт.

Сила доказательств:

1. Очень сильное доказательство.

2. Доказательство средней силы.

3. Отчетливая тенденция.

МЕТОДЫ АНАЛИЗА ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

• Метаанализ;

• обзор опубликованного метаанализа;

• систематический обзор с таблицами доказательств (в виде сводных таблиц данных отдельных исследований — прим. ред.).

МЕТОДЫ ФОРМУЛИРОВКИ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Согласованное мнение экспертов.

ОПИСАНИЕ МЕТОДОВ ФОРМУЛИРОВКИ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Комиссия экспертов, составлявших руководство ATP III, при подготовке этого доказательного доклада выполняла 4 важных задачи. Во-первых, она систематически проводила обзор литературы и принимала решения о том, какие источники дают необходимую информацию. Во-вторых, она синтезировала имеющиеся данные литературы в группу сформулированных доказательств. Такой синтез также требовал принятия решения о категории и силе доказательств. В-третьих, комиссия подготовила рекомендации, основанные на сформулированных доказательствах; эти рекомендации являются согласованным мнением о клинической значимости каждого сформулированного доказательства. В-четвертых, комиссия разработала комплексный набор рекомендаций и руководств на основе отдельных рекомендаций.

АНАЛИЗ ЗАТРАТ

Эффективность затрат прямо пропорциональна исходному риску в популяции и обратно пропорциональна стоимости лекарственных средств на единицу снижения уровня ЛПНП. Поскольку исходный риск повышается, а стоимость эффективных лекарственных средств снижается, то проведение мероприятий, направленных на снижение уровня ХС посредством статинов, становится более рентабельным. Эффективность затрат также является функцией исходов и затрат с течением времени. Эффективность затрат становится выше по мере повышения общего риска развития коронарных ишемических событий. Вторичная профилактика несомненно является экономически эффективной, и почти всегда — более экономически эффективной по сравнению с первичной, за исключением случаев, когда последнюю проводят лицам, у которых риск развития первого коронарного ишемического события (например у пациентов с сахарным диабетом) равен риску повторного события у лиц с клиническими проявлениями ИБС. С помощью общих стандартных критериев для сравнения установлено, что у лиц с симптоматической ИБС снижение ЛПНП посредством терапии статинами является очень эффективным в отношении затрат. Эффективность затрат сходна для лиц, у которых риск ИБС сравним с таковым у лиц, ранее перенесших коронарное ишемическое событие (так называемые риски, эквивалентные ИБС). Гиполипидемическая терапия определенно является экономически эффективной и, по-видимому, даже снижает затраты в популяции пациентов с самым высоким риском ИБС (пациенты с сахарным диабетом, ранее перенесшие коронарное ишемическое событие) и в популяции лиц с высоким риском, которым доступны лекарственные средства, приобретаемые по низким ценам (если медицинские услуги им предоставляют учреждения, закупающие медикаменты по договорам со скидкой).

Эффективность затрат снижается по мере снижения исходного риска в популяции. Снижение уровня ЛПНП экономически эффективно в рамках первичной профилактики у лиц группы высокого риска; при более низких значениях 10-летнего риска такая гиполипидемическая терапия неэффективна. Независимо от уровня риска, эффективность затрат в значительной степени зависит от стоимости лекарственных средств. Так, в докладе ATP III отмечено прогрессивное уменьшение затрат на 1 год сохраненной качественной жизни (QALY) при каждом снижении стоимости гиполипидемических средств. Эти данные были получены на основе анализа эффективности затрат проведенных в последние годы (перед составлением рекомендаций ATP III — прим. ред.) клинических испытаний терапии лекарственными средствами, снижающими уровень ЛПНП. Был сделан вывод о том, что затраты на каждый сохраненный год качественной жизни в значительной степени зависят от стоимости лекарственных средств. Также было отмечено экспоненциальное повышение затрат при более низком уровне абсолютного риска.

МЕТОД УТВЕРЖДЕНИЯ РУКОВОДСТВА

Внешнее рецензирование.

ОПИСАНИЕ МЕТОДА УТВЕРЖДЕНИЯ РУКОВОДСТВА

Руководство 2001 г.

Доклад ATP III был одобрен Координационным комитетом NCEP, в состав которого вошли представители 41 медицинской организации и институтов США.

Дополнение 2004 г.

После составления проекта дополнения он прошел несколько этапов научного рецензирования: вначале — в Координационном комитете NCEP, в состав которого вошли 35 представителей различных ведущих медицинских, общественных и правительственных институтов США, а затем — в научных и руководящих комитетах Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association) и Американском кардиологическом колледже (American College of Cardiology). Тщательно изучили проект около 90 рецензентов. На основании рецензий дополнение было одобрено Национальным институтом сердца, легких и крови (National Heart, Lung, and Blood Institute), Американским кардиологическим колледжем и Американской кардиологической ассоциацией.

ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Ниже представлено резюме обновленных рекомендаций, включая изменения к алгоритму терапии в ATP III.

Дополнение 2004 г.

Значение последних клинических исследований для алгоритма терапии
в ATP III

По сравнению с рекомендациями предыдущей версии руководства (ATP II) комиссия экспертов, исходя из данных ранее проведенных клинических испытаний статинов, рекомендовала расширить область применения и повысить интенсивность гиполипидемической терапии для пациентов групп повышенного риска. В ATP III значительно увеличено количество жителей США, которым рекомендована гиполипидемическая терапия. Проведенные в последние годы клинические испытания статинов предоставили новую информацию о пользе лечения гиполипидемическими средствами для тех категорий лиц, в отношении которых в докладе ATP III не было возможности предоставить окончательные рекомендации по медикаментозной терапии. В целом результаты этих испытаний убедительно подтвердили обоснованность рекомендаций ATP III, в частности — пользу терапии лекарственными средствами, снижающими уровень ЛПНП, для пациентов с сахарным диабетом и лиц пожилого возраста. Более того, получена новая информация об эффективности снижения риска у пациентов группы высокого риска, которые имеют относительно низкий уровень ХС ЛПНП. Несмотря на то, что пока еще продолжается всестороннее изучение пользы снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов группы повышенного риска, имеющих низкий или очень низкий уровень ХС ЛПНП, последние результаты исследований открывают путь применению гиполипидемических средств у пациентов с очень высоким абсолютным риском, которым такая дополнительная терапия с наибольшей вероятностью принесет клиническую пользу.

В табл. 1 приведены целевые и критические уровни ХС ЛПНП из ATP III, а также предлагаемые в дополнении 2004 г. изменения алгоритма лечения в отношении ХС ЛПНП на основании доказательств, полученных в последних клинических испытаниях. Важные изменения указаны в примечаниях к табл. 1 и резюмированы ниже в табл. 2.

В некоторых рекомендуемых изменениях предложены варианты терапии в отношении достижения более низкого целевого уровня ХС ЛПНП, чем представленного в ATP III, а также варианты выбора терапии. Результаты последних испытаний дают больше оснований для проведения более интенсивной гиполипидемической терапии, однако все проблемы, связанные с очень низким уровнем ЛПНП, не решены. При таком уровне врач должен в конечном счете исходить из клинического опыта при оценке риска для пациента, а также эффективности, безопасности и стоимости различных методов терапии. Эти вопросы можно обсудить в следующем контексте.

В отношении пациентов группы высокого риска рекомендуемый целевой уровень ХС ЛПНП составляет <100 мг/дл. Однако достижение целевого уровня <70 мг/дл является терапией по усмотрению (то есть рациональной клинической стратегией в отношении пациентов, относящихся к группе очень высокого риска, на основании данных новых клинических испытаний). ЛИОЖ рекомендуется пациентам группы высокого риска во всех случаях, когда уровень ХС ЛПНП составляет ≥100 мг/дл. Более того, любой пациент группы высокого риска при наличии факторов риска, связанных с нездоровым образом жизни (например, ожирение, низкая физическая активность, повышенный уровень ТГ, низкий уровень ХС ЛПВП или метаболический синдром), является кандидатом для ЛИОЖ, независимо от уровня ХС ЛПНП, в целях изменения указанных факторов риска. Как и ранее, во всех случаях при исходной концентрации ХС ЛПНП ≥130 мг/дл рекомендуется одновременное начало проведения терапии гиполипидемическим средством для снижения ЛПНП и диетотерапии. Если уровень ХС ЛПНП составляет 100–129 мг/дл, то придерживаются такой же тактики терапии. Если исходный уровень ХС ЛПНП составляет <100 мг/дл и пациент относится к группе очень высокого риска, то достижение уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл является терапией по усмотрению, что обосновано результатами клинических испытаний. Пациентам группы высокого риска, у которых повышен уровень ТГ или низкий уровень ХС ЛПВП, дополнительно к проводимой гиполипидемической терапии для снижения уровня ЛПНП можно рассмотреть вопрос о назначении фибратов или никотиновой кислоты.

В отношении пациентов группы умеренно высокого риска (10-летний риск — 10–20%) целевой уровень ХС ЛПНП составляет <130 мг/дл. Однако достижение целевого уровня <100 мг/дл является терапией по усмотрению на основании данных исследований по первичной профилактике. ЛИОЖ следует проводить всем пациентам этой группы, у которых уровень ХС ЛПНП составляет ≥130 мг/дл. И в этом случае любой пациент группы умеренно высокого риска при наличии факторов риска, связанных с образом жизни (например, ожирение, низкая физическая активность, повышенный уровень ТГ, низкий уровень ХС ЛПВП или метаболический синдром), является кандидатом для проведения ЛИОЖ, независимо от уровня ХС ЛПНП, в целях изменения указанных факторов риска. Если концентрация ХС ЛПНП после ЛИОЖ составляет ≥130 мг/дл, следует рассмотреть вопрос о назначении гиполипидемического средства для достижения и поддержания целевого уровня ХС ЛПНП <130 мг/дл. При уровне ХС ЛПНП 100–129 мг/дл (исходном или при проведении ЛИОЖ) назначение гиполипидемического средства для достижения целевого уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл является терапией по усмотрению на основании доказательств дополнительной эффективности, полученных в клинических испытаниях.

Начиная гиполипидемическую терапию для снижения уровня ЛПНП у пациента группы высокого или умеренно высокого риска, нельзя не учитывать как эффективность ЛИОЖ в снижении уровня ЛПНП, так и в снижении риска посредством других механизмов. Изменение образа жизни должно быть неотъемлемой частью терапии, направленной на снижение риска. При проведении гиполипидемической терапии для снижения уровня ЛПНП у пациента группы высокого или умеренно высокого риска по возможности следует достичь снижения уровня ХС ЛПНП минимум на 30–40% (помимо снижения, достигнутого за счет диетотерапии). Что касается лиц, относящихся к группам более низкого риска, то рекомендации по изменению целевых и критических уровней для терапии отсутствуют.

Руководство 2001 г.

ХС ЛПНП — первостепенная цель терапии

Результаты экспериментов на животных, лабораторных и эпидемиологических исследований, а также изучение генетических форм гиперхолестеринемии свидетельствуют о том, что повышенный уровень ХС ЛПНП является основной причиной ИБС. Кроме того, в недавно проведенных исследованиях получены устойчиво воспроизводимые результаты, доказывающие, что терапия, направленная на снижение уровня ЛПНП, снижает риск развития ИБС. Исходя из этого, в ATP III сохранено определение, согласно которому повышенный уровень ХС ЛПНП является первостепенной целью гиполипидемической терапии. Поэтому первостепенные цели терапии и критические уровни, при которых необходимо ее начинать, указаны по отношению к ХС ЛПНП.

Оценка риска — первый этап в системе мер по снижению риска

Базовый принцип профилактики состоит в корректировке в зависимости от величины абсолютного риска у каждого пациента интенсивности терапии, направленной на снижение риска. Следовательно, первым этапом в выборе гиполипидемической терапии для снижения ЛПНП является оценка степени риска у данного пациента. Оценка риска требует определения уровня ХС ЛПНП в рамках комплексного анализа липопротеинов и выявления сопутствующих факторов риска.

У всех взрослых в возрасте 20 лет и старше 1 раз в 5 лет следует определять уровень липопротеинов крови натощак (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ). Если пробы взяты после еды, то информативны только показатели общего ХС (ОХС) и ХС ЛПВП. В таком случае при уровне ОХС ≥200 мг/дл или ЛПВП — <40 мг/дл требуется определить спектр липопротеинов, что необходимо для правильного ведения пациента на основе установленного уровня ЛПНП. Существует непрерывная взаимосвязь уровня ХС ЛПНП и риска ИБС в рамках широкого диапазона значений уровня ХС ЛПНП — от низких до высоких. В связи с этим в ATP III принята классификация значений уровня ХС ЛПНП (табл. 3), а также классификация значений уровня ОХС и ХС ЛПВП. К факторам, определяющим степень риска, кроме ХС ЛПНП, относятся: наличие или отсутствие ИБС, другие клинические формы атеросклероза и основные факторы риска, не относящиеся к ЛПНП (табл. 4, среди факторов риска не учитывается уровень ЛПНП, поскольку цель подсчета указанных факторов риска состоит в модификации проводимой терапии, направленной на снижение ЛПНП). На основе факторов, определяющих степень риска (не учитывая ЛПНП), в ATP III установлены 3 группы риска, которые изменяют целевой уровень ЛПНП и методы гиполипидемической терапии. В табл. 5 установлены эти группы и представлен соответствующий целевой уровень ХС ЛПНП. К 1-й группе (самого высокого риска) относятся лица с ИБС и риском, эквивалентным ИБС. У последних существует риск развития основных коронарных событий, равный риску имеющейся ИБС (то есть 10-летний риск >20%, при котором более чем у 20 из 100 лиц этой группы риска в течение 10 лет будет отмечено развитие ИБС или повторного коронарного ишемического события). К рискам, эквивалентным ИБС, относятся:

• другие клинические формы атеросклероза (атеросклероз периферических артерий, аневризма брюшной аорты и симптоматическое поражение сонных артерий);

• сахарный диабет;

• множественные факторы риска, обусловливающие 10-летний риск развития ИБС >20%.

Сахарный диабет считают риском, эквивалентным ИБС, поскольку он предопределяет высокий риск развития ИБС в течение 10 лет (частично из-за того, что он нередко связан с множественными факторами риска). Кроме того, поскольку среди пациентов с сахарным диабетом и инфарктом миокарда отмечают необычно высокую смертность в ранний постинфарктный или отдаленный период, обосновано проведение более интенсивной профилактики. У лиц с ИБС или риском, эквивалентным ИБС, целевой уровень ХС ЛПНП является самым низким (<100 мг/дл). Ко 2-й группе риска относятся лица со множественными (>2) факторами риска, у которых 10-летний риск ИБС ≤20%. Риск оценивают по Фрэмингемской шкале оценки риска (табл. 6). Основные факторы риска, не учитывая повышенного уровня ХС ЛПНП, используют для определения наличия множественных факторов риска, изменяющих целевой и критический уровни ЛПНП для гиполипидемической терапии (см. табл. 4). Целевой уровень ХС ЛПНП для лиц с множественными (>2) факторами риска превышает <130 мг/дл.

К 3-й группе риска относятся лица, имеющие 0–1 фактор риска; за редким исключением 10-летний риск у лиц данной группы <10%, целевой уровень ХС ЛПНП — <160 мг/дл. Метод оценки риска: подсчет основных факторов риска и оценка 10летнего риска развития ИБС Методика оценки степени риска у лиц без клинических проявлений ИБС или других клинических форм атеросклероза состоит из 2 этапов. На первом этапе подсчитывают количество факторов риска (см. табл. 4). На втором этапе для лиц с множественными (>2) факторами риска проводят оценку 10-летнего риска по Фрэмингемской шкале (см. табл. 6) в целях выявления лиц, у которых ближайший (10-летний) риск является основанием для назначения интенсивной терапии. Оценка 10-летнего риска ИБС — дополнительный (кроме подсчета факторов риска) этап оценки риска, однако этап обоснованный, поскольку он позволяет лучше определить цели интенсивной терапии для пациентов, которым она принесет пользу. Если у пациента имеется 0–1 фактор риска, то оценку риска по Фрэмингемской шкале проводить не обязательно, поскольку в данном случае 10-летний риск редко достигает величин, при которых необходимо интенсивное вмешательство; тем не менее, очень высокий уровень ЛПНП у таких пациентов может служить основанием к рассмотрению вопроса о назначении медикаментозной терапии для снижения отдаленного риска. К факторам риска, используемым при оценке по Фрэмингемской шкале, относятся: возраст, уровень ОХС и ХС ЛПВП, АД и табакокурение. Уровень ОХС используют для оценки 10-летнего риска в связи с более обширной Фрэмингемской базой данных в отношении этого показателя по сравнению с ХС ЛПНП, который является главной целью гиполипидемической терапии. При оценке по Фрэмингемской шкале лиц с множественными факторами риска распределяют на подгруппы согласно уровню 10-летнего риска развития ИБС: >20%, 10–20% и <10%. Следует отметить, что 2 этапа оценки можно провести в обратной последовательности, получив, по существу, тот же результат*. В ATP III при начальной оценке риска используют основные факторы риска в целях определения основного риска. Все остальные методы снижения риска для коррекции тактики лечения следует рассматривать только после установления основного риска. Значение прочих факторов риска в процессе оценки риска В ATP III признан тот факт, что на риск развития ИБС влияют другие факторы, не включенные в группу основных независимых факторов риска (см. табл. 4). Среди них — факторы риска, обусловленные нездоровым образом жизни, и новые факторы риска. К первым относятся ожирение, низкая физическая активность и атерогенная диета; ко вторым — липопротеин (а), состояния, предшествующие тромбообразованию (протромботические) и воспалению, повышение уровня глюкозы в крови натощак и признаки субклинического атеросклероза. Факторы риска, обусловленные нездоровым образом жизни, являются непосредственной мишенью клинического вмешательства, но их не используют для определения целевого уровня ХС ЛПНП при гиполипидемической терапии. Новые факторы риска качественно не изменяют целевой уровень ХС ЛПНП; тем не менее, они, по-видимому, в различной степени повышают риск развития ИБС и у определенных пациентов могут быть информативны в отношении коррекции интенсивности терапии, направленной на снижение риска. Их наличие может влиять на клиническое заключение при принятии решения о тактике лечения. Метаболический синдром У многих людей отмечают комплекс основных факторов риска, факторов риска, обусловленных нездоровым образом жизни, и новых факторов риска, которые обусловливают развитие патологического состояния, называемого метаболическим синдромом. К факторам риска, характерным для метаболического синдрома, относятся: абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия (триада: повышение уровня ТГ, мелких частиц ЛПНП, снижение уровня ХС ЛПВП), артериальная гипертензия, инсулинорезистентность (с непереносимостью глюкозы или без таковой), а также состояния, способствующие тромбообразованию и воспалению. В ATP III указывается, что по отношению к главной цели терапии, направленной на снижение риска, — снижение уровня ХС ЛПНП — метаболический синдром является второстепенной целью. Методы диагностики и терапии метаболического синдрома описаны ниже (см. раздел «Польза мер, не имеющих отношения к снижению уровня ЛПНП: метаболический синдром как второстепенная цель терапии»). Связь между оценкой риска и эффективностью затрат Основная цель ATP III — согласовать интенсивность терапии, направленной на снижение ЛПНП, с величиной абсолютного риска. При лечении каждого пациента с повышенным уровнем ХС ЛПНП используют изменения образа жизни, которые эффективны для снижения уровня ЛПНП. Лица с относительно высоким риском также являются кандидатами для проведения медикаментозной терапии, которая очень эффективна, однако влечет значительные дополнительные расходы на лечение. Критические уровни для назначения лекарственной терапии основываются преимущественно на оценке соотношения риска и пользы: очевидно, что пациенты с повышенным риском получат от терапии больше пользы. Однако критические уровни для рекомендуемого ведения пациентов, базирующиеся на терапевтической эффективности, сравнивают с принятыми современными стандартами эффективности затрат. Изменения образа жизни — самые экономически эффективные меры снижения риска ИБС. Однако даже в этом случае многим пациентам для достижения максимальной пользы требуется проведение терапии, направленной на снижение ЛПНП. Фармакотерапия является главным источником расходов при лечении, направленном на снижение уровня ЛПНП, и она доминирует в анализе эффективности затрат. Однако в настоящее время стоимость гиполипидемических препаратов постоянно меняется и, очевидно, она будет снижаться. В данном докладе указывается, что по мере снижения цен на лекарственные препараты станет возможным расширить показания для фармакотерапии, назначая ее лицам из групп более низкого риска, и при этом такое лечение все же будет экономически эффективным. Кроме того, в ATP III указывается, что некоторые пациенты с высоким отдаленным риском являются кандидатами для проведения фармакотерапии в целях снижения уровня ЛПНП, даже с учетом того, что применение лекарственных средств может быть экономически неэффективным в свете современных стандартов (см. выше резюме дополнения 2004 г.). Первичная профилактика посредством ЛПНПснижающей терапии Первичная профилактика ИБС предоставляет наибольшую возможность уменьшить бремя ИБС в мире. Клинические подходы к первичной профилактике базируются на мерах общественного здравоохранения, которые требуют изменения образа жизни, в том числе: 1) снижения потребления пищевых продуктов, богатых насыщенными жирами и ХС; 2) повышения физической активности; 3) контроля массы тела в целях снижения уровня ХС и риска ИБС на популяционном уровне, однако клиническая тактика направлена на усиление профилактических мер для лиц групп более высокого риска. Одной из целей первичной профилактики является снижение отдаленного (>10 лет), а также ближайшего (≤10 лет) риска. Целевые уровни ЛПНП при первичной профилактике зависят от величины абсолютного риска развития ИБС у данного пациента (то есть вероятности развития ишемического коронарного события в ближайший или отдаленный период); чем выше риск, тем ниже целевой уровень ЛПНП. ЛИОЖ является основой клинических мер по первичной профилактике. Тем не менее, некоторые пациенты с повышенным риском в связи с высоким или очень высоким уровнем ХС ЛПНП или множественными факторами риска являются кандидатами для назначения лекарственных средств, снижающих уровень ЛПНП. Результаты недавно проведенных испытаний по первичной профилактике свидетельствуют, что фармакотерапия, снижающая уровень ЛПНП, снижает риск развития основных коронарных событий и внезапной коронарной смерти даже в ближайший период.

Каждому пациенту с повышенным уровнем ХС ЛПНП или другими формами гиперлипидемии перед началом гиполипидемической терапии следует провести клиническое или лабораторное обследование для исключения вторичной дислипидемии. К причинам вторичной дислипидемии относятся:

• сахарный диабет;

• гипотиреоз;

• болезнь печени с холестазом;

• хроническая почечная недостаточность;

• прием лекарственных средств, способствующих повышению уровня ХС ЛПНП и снижению ХС ЛПВП (гестагены, анаболические стероиды и кортикостероиды).

После исключения причин вторичной дислипидемии или в соответствующих случаях их устранения терапией устанавливают в соответствии с группой риска данного пациента (см. табл. 5) целевые уровни для гиполипидемической терапии при первичной профилактике.

Вторичная профилактика посредством ЛПНПснижающей терапии

Результаты недавно проведенных клинических испытаний продемонстрировали, что гиполипидемическая терапия снижает общую смертность, смертность в результате коронарных событий, частоту развития основных коронарных событий, уменьшает количество проводимых хирургических вмешательств на коронарных артериях и частоту инсульта у лиц с ИБС. Как указано выше (см. табл. 3), уровень ХС ЛПНП <100 мг/дл является оптимальным; поэтому ATP III устанавливает уровень ХС ЛПНП <100 мг/дл в качестве целевого для терапии при вторичной профилактике. Целесообразность такого целевого уровня подтверждается данными клинических испытаний как с клиническими, так и с ангиографическими конечными точками, а также данными проспективных эпидемиологических исследований. Этот же целевой уровень следует устанавливать и для лиц с рисками, эквивалентными ИБС. При госпитализации пациентов по поводу острых коронарных синдромов или для проведения оперативных вмешательств на коронарных артериях следует определять основные показатели липидов и липопротеинов в крови до поступления в больницу или в течение 24 ч после него. Врач может руководствоваться ими при назначении гиполипидемической терапии перед или после выписки пациента из стационара. Может потребоваться коррекция терапии через 12 нед. ЛПНПснижающая терапия у лиц трех групп риска Два основных метода гиполипидемической терапии — ЛИОЖ и медикаментозная терапия. Оба метода будут подробно описаны ниже. В разделе «Диетотерапия при ЛИОЖ» подчеркивается значение ограничения потребления продуктов, богатых насыщенными жирами и ХС. При ЛИОЖ также уделяется большое внимание уменьшению массы тела и повышению физической активности при наличии метаболического синдрома или ассоциированных с ним липидных факторов риска (повышенный уровень ТГ или ХС ЛПВП). В табл. 7 указаны целевой и критический уровни ХС ЛПНП для начала проведения ЛИОЖ и для рассмотрения вопроса о характере фармакотерапии для лиц 3 групп риска: 1) ИБС и риски, эквивалентные ИБС; 2) множественные (>2) факторы риска (10-летний риск 10–20% и <10%); 3) 0–1 фактор риска.

ИБС и риски, эквивалентные ИБС

У лиц с ИБС и рисками, эквивалентными ИБС, терапия для снижения уровня ЛПНП значительно снижает риск развития основных коронарных событий и инсульта и обеспечивает очень благоприятное соотношение затрат и эффективности. Критические уровни для начала ЛИОЖ и фармакотерапии см. в табл. 7.

Рекомендации

• Если исходный уровень ХС ЛПНП составляет ≥130 мг/дл, следует начинать ЛИОЖ и максимально контролировать прочие факторы риска. Более того, большинству пациентов необходимо принимать лекарственное средство, снижающее уровень ЛПНП, для достижения уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл; таким образом, для достижения целевых уровней терапию лекарственным препаратом, снижающим ЛПНП, можно начать одновременно с ЛИОЖ.

• Если уровень ХС ЛПНП (исходный или при проведении терапии, снижающей ЛПНП) составляет 100–129 мг/дл, возможно применение нескольких терапевтических подходов:

– начать или повысить интенсивность ЛИОЖ и/или фармакотерапии, направленных на снижение уровня ЛПНП;

– уделять особое внимание уменьшению массы тела и повышению физической активности у лиц с метаболическим синдромом;

– отложить применение или повышение интенсивности терапии, направленной на снижение ЛПНП, и начать терапию, направленную на другие липидные и нелипидные факторы риска; если у пациента повышен уровень ТГ или ХС ЛПВП, рассмотреть целесообразность применения других лекарственных средств, модифицирующих уровень липидов в крови (например, никотиновой кислоты или фибратов).

• Если исходный уровень ХС ЛПНП <100 мг/дл, нет необходимости в дальнейшем проведении терапии для снижения содержания ЛПНП. Тем не менее, следует рекомендовать пациентам самостоятельно соблюдать диетотерапию при ЛИОЖ в целях поддержания оптимального уровня ЛПНП. В настоящее время проводятся несколько клинических испытаний по изучению пользы снижения ХС ЛПНП до уровня значительно ниже 100 мг/дл. Пока же следует уделять особое внимание контролю других липидных и нелипидных факторов риска и терапии метаболического синдрома (при его наличии). Множественные (>2) факторы риска
и 10летний риск ≤20%

Лицам с множественными (>2) факторами риска и 10-летним риском ≤20% интенсивность терапии корректируют в зависимости от степени 10-летнего риска и уровня ХС ЛПНП. Характер терапевтического подхода к пациентам каждой подгруппы резюмирован в табл. 7.

Рекомендации

• Множественные (>2) факторы риска и 10-летний риск 10–20%. В этой группе целевой уровень ХС ЛПНП составляет <130 мг/дл. Цель терапии — снижение как ближайшего, так и отдаленного риска развития ИБС. Если исходный уровень ХС ЛПНП составляет ≥130 мг/дл, начинают ЛИОЖ и проводят ее в течение 3 мес. Если при следовании мерам ЛИОЖ через 3 мес ЛПНП сохраняется на уровне ≥130 мг/дл, необходимо рассмотреть возможность начала фармакотерапии для снижения ЛПНП в целях достижения целевого уровня ЛПНП <130 мг/дл. Применение лекарственных средств, снижающих уровень ЛПНП, в данной группе риска снижает риск развития ИБС и является экономически эффективным. Если при проведении только ЛИОЖ уровень ЛПНП падает ниже 130 мг/дл, можно продолжать ЛИОЖ без назначения фармакотерапии. У лиц пожилого возраста (≥65 лет) необходимо принять клинически обоснованное решение о том, насколько строго соблюдать данные рекомендации; разные факторы, в том числе сопутствующие заболевания, общее состояние здоровья и вопросы социального характера, могут оказать влияние на принятие решения о характере терапии, при этом возможно проведение менее интенсивной терапии. • Множественные (>2) факторы риска и 10-летний риск <10%. В этой группе целевой уровень ХС ЛПНП также составляет <130 мг/дл. Однако цель терапии состоит преимущественно в снижении степени отдаленного риска. Если исходный уровень ХС ЛПНП составляет ≥130 мг/дл, начинают следовать рекомендациям диетотерапии при ЛИОЖ в целях снижения содержания ХС ЛПНП. Если при проведении только ЛИОЖ уровень ЛПНП составляет <160 мг/дл, ее следует продолжать. Как правило, лекарственные средства для снижения ЛПНП применять не рекомендуется, поскольку у пациента отсутствует высокий ближайший риск. В то же время, при уровне ХС ЛПНП ≥160 мг/дл можно рассмотреть вопрос о целесообразности проведения медикаментозной терапии в целях достижения уровня ХС ЛПНП <130 мг/дл; главной целью терапии является снижение отдаленного риска. Экономическая эффективность при этом минимальна, однако лекарственная терапия может быть целесообразной для замедления развития коронарного атеросклероза и для снижения отдаленного риска развития ИБС.

0–1 фактор риска

У большинства лиц с 0–1 фактором риска 10-летний риск составляет <10%. Ведение таких пациентов осуществляется в соответствии с рекомендациями, представленными в табл. 7. Целевой уровень ХС ЛПНП у лиц данной группы риска составляет <160 мг/дл. Главная цель терапии состоит в снижении отдаленного риска. Терапией первой линии является ЛИОЖ. Если через 3 мес после начала ЛИОЖ уровень ХС ЛПНП составляет <160 мг/дл, продолжают ЛИОЖ. Если после адекватного проведения ЛИОЖ уровень ХС ЛПНП составляет 160–189 мг/дл, то возможным вариантом лечения является лекарственная терапия, что зависит от клинически обоснованного решения. К факторам, наличие которых свидетельствует в пользу проведения фармакотерапии, относятся:

• серьезный единичный фактор риска (курение большого числа сигарет, плохо контролируемая артериальная гипертензия, раннее развитие ИБС в семейном анамнезе или же очень низкий уровень ХС ЛПВП);

• множественные факторы риска, обусловленные нездоровым образом жизни, и новые факторы риска (если измерены их показатели);

• 10-летний риск, достигающий почти 10% (при его измерении; см. также табл. 6).

Если несмотря на проведение ЛИОЖ уровень ХС ЛПНП составляет ≥190 мг/дл, следует рассмотреть вопрос о назначении фармакотерапии для достижения целевого уровня ЛПНП <160 мг/дл.

Цель применения лекарственных средств, снижающих уровень ЛПНП, у лиц с 0–1 фактором риска и повышенным уровнем ХС ЛПНП (≥160 мг/дл) заключается в замедлении развития коронарного атеросклероза, что позволит снизить отдаленный риск. Эта цель может противоречить соображениям экономической эффективности терапии; поэтому при отборе пациентов для проведения лекарственной терапии необходимо принятие клинически обоснованного решения, хотя имеются достаточные основания для применения лекарственных средств при уровне ХС ЛПНП ≥190 мг/дл после ЛИОЖ.

При ХС ЛПНП ниже целевого уровня, что установлено уже при первом посещении пациентом врача, необходимо дать инструкции в отношении изменения образа жизни, периодического прохождения обследований и контроля других факторов риска.

ЛИОЖ при ЛПНПснижающей терапии

В ATP III рекомендуется применять многосторонний подход к изменению образа жизни для снижения риска развития ИБС. Данный подход называется ЛИОЖ. Его основные особенности:

• ограниченное потребление насыщенных жиров (<7% от общего числа калорий) и ХС (<200 мг/сут) (суточная потребность в питательных веществах при ЛИОЖ представлена в табл. 8);

• дополнительные терапевтические возможности, способствующие снижению уровня ЛПНП, например потребление растительных станолов/стеролов (2 г/сут) и повышенное потребление вязкой (растворимой) клетчатки (10–25 г/сут);

• уменьшение массы тела;

• повышение физической активности.

Примерная последовательность этапов ЛИОЖ представлена на схеме 1.

В начале ЛИОЖ прежде всего снижают потребление насыщенных жиров и ХС с пищей для снижения концентрации ХС ЛПНП. В целях укрепления общего состояния здоровья в ATP III при ЛИОЖ рекомендуется диетотерапия. Допускается потребление общего количества жиров в диапазоне 25–35% суточной калорийности диеты при том условии, что ограничивается потребление насыщенных жиров и трансжирных кислот (трансжирные кислоты являются стереоизомерами природных цис-жирных кислот и содержатся в таких пищевых продуктах, как маргарин — прим. ред.). Увеличенное потребление общего количества жиров, преимущественно в виде ненасыщенных жиров, помогает снизить уровень ТГ и повысить уровень ХС ЛПВП у лиц с метаболическим синдромом. В соответствии с АТР III рекомендуется умеренная физическая активность. Реакцию организма на проведение этих мер проверяют через 6 нед по уровню ХС ЛПНП; если не достигнут целевой уровень ХС ЛПНП, можно дополнительно принять другие меры диетотерапии для снижения ЛПНП, например прием станолов/стеролов растительного происхождения и вязкой клетчатки.

После максимального снижения уровня ХС ЛПНП посредством диетотерапии основное внимание уделяют ведению лиц с метаболическим синдромом и ассоциированными липидными факторами риска. Большинство лиц с указанными патологическими состояниями имеют избыточную массу тела или ожирение, а также ведут малоподвижный образ жизни. Терапия для уменьшения массы тела у лиц с ожирением или избыточной массой тела способствует снижению уровня ЛПНП и приносит дополнительную пользу, в том числе за счет устранения других липидных и нелипидных факторов риска.

Помощь в ведении лиц с избыточной массой тела или ожирением оказывает «Клиническое руководство по выявлению, оценке и терапии избыточной массы тела и ожирения у взрослых» (Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, 1998 г.), подготовленное в рамках образовательной программы по ожирению Национального института сердца, легких и крови (National Heart, Lung and Blood Institute Obesity Education Initiative). Дополнительного снижения риска можно добиться за счет одновременного повышения физической активности.

На всех этапах диетотерапии врачам рекомендуется направлять пациентов на консультацию к специалистам-диетологам.

Медикаментозная терапия для достижения целевого уровня ХС ЛПНП

Часть пациентов с высоким ближайшим и отдаленным риском развития ИБС дополнительно к проведению ЛИОЖ нуждается в назначении гиполипидемических средств для достижения целевого уровня ХС ЛПНП (см. табл. 7). При медикаментозной терапии всегда необходимо неукоснительно продолжать проведение ЛИОЖ. К средствам, влияющим на метаболизм липопротеинов, в настоящее время относятся ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота и фибраты (табл. 9).

Вторичная профилактика: медикаментозная терапия при ИБС
и рисках, эквивалентных ИБС

У лиц с ИБС и рисками, эквивалентными ИБС, цель терапии состоит в достижении уровня ХС ЛПНП <100 мг/дл. Критические уровни для начала проведения ЛИОЖ и фармакотерапии представлены в табл. 7; подход к терапии также обсуждался выше (в разделе «ИБС и риски, эквивалентные ИБС»). Большинству пациентов с ИБС необходимо проведение медикаментозной терапии для снижения ЛПНП. Другие липидные факторы риска также могут стать основанием для назначения фармакотерапии. Независимо от того, применяют или не применяют фармакотерапию для изменения уровня липидов в крови, наличие нелипидных факторов риска требует внимания врача и принятия мер для их устранения. У лиц, госпитализированных по поводу основного коронарного события, необходимо при поступлении или в течение 24 ч после него измерить уровень ХС ЛПНП. На основании этого можно принимать решение о тактике лечения. В целом, лицам, госпитализированным по поводу коронарного события или хирургического вмешательства на коронарных артериях, следует перед выпиской назначить медикаментозное лечение в случае, если уровень ХС ЛПНП ≥130 мг/дл. При уровне ЛПНП 100–129 мг/дл следует принять клинически обоснованное решение о целесообразности назначения лекарственной терапии до выписки из больницы, учитывая, что уровень ХС ЛПНП начинает снижаться на протяжении нескольких часов после развития события и значительно снижается через 1–2 сут после этого и может оставаться низким в течение многих недель. Поэтому исходный уровень ХС ЛПНП, установленный при поступлении в больницу, может быть значительно ниже обычно отмечаемого у данного пациента. Некоторые специалисты полагают, что медикаментозную терапию следует проводить всякий раз, когда при госпитализации по поводу патологического состояния, связанного с ИБС, уровень ХС ЛПНП составляет >100 мг/дл. Начало фармакотерапии до выписки пациента имеет 2 преимущества. Во-первых, в это время у пациентов особенно высокая мотивация для выполнения всех вмешательств, направленных на снижение риска. Во-вторых, неудача на начальном этапе проведения лечения является одной из причин «пробела в терапии», поскольку амбулаторное наблюдение часто менее адекватно и систематично.

ЛПНПснижающая терапия в целях первичной профилактики

В табл. 7 представлены критические уровни ЛПНП для решения вопроса о медикаментозной терапии при первичной профилактике. Общий подход к проведению лекарственной терапии отражен на схеме 2.

Вопрос о начале проведения лекарственной терапии в целях первичной профилактики, как правило, решается при 3-м посещении врача в рамках проведения диетотерапии (приблизительно через 12 нед после начала ЛИОЖ и ее неэффективности в достижении целевого уровня ЛПНП) (см. схему 1). Даже после начала медикаментозной терапии следует продолжать ЛИОЖ. Как и в случае ЛИОЖ, главной целью медикаментозной терапии является достижение целевого уровня ХС ЛПНП. В связи с этим следует начать фармакотерапию. Обычно начинают с препаратов группы статинов, но можно назначить и секвестрант желчных кислот или никотиновую кислоту. В большинстве случаев лечение статинами необходимо начинать с невысоких доз. У многих пациентов это способствует достижению целевого уровня ХС ЛПНП без применения более высоких доз. Реакцию организма на лечение следует проверить через 6 нед после начала медикаментозной терапии. Если целевой уровень достигнут, можно продолжать поддерживающую терапию препаратом в данной дозе. Однако если не удалось достичь целевого уровня, можно повысить интенсивность ЛПНП-снижающей терапии за счет повышения дозы статина либо путем комбинации статина с секвестрантом желчных кислот или никотиновой кислотой.

Через 12 нед после начала медикаментозной терапии следует опять проверить реакцию на лечение. Если все еще не удалось достичь целевого уровня ХС ЛПНП, можно рассмотреть вопрос о дальнейшем повышении интенсивности фармакотерапии. Если целевого уровня нельзя достичь посредством стандартной ЛПНП-снижающей терапии, рекомендуется направить пациента к специалисту с опытом проведения гиполипидемической терапии. После достижения целевого уровня ХС ЛПНП следует уделить внимание другим липидным и нелипидным факторам риска. После этого можно осуществлять периодический контроль за пациентами каждые 4–6 мес, а при необходимости и чаще.

Польза мер, не имеющих отношения
к снижению уровня ЛПНП: метаболический синдром
как второстепенная цель терапии

Накапливаются факты, свидетельствующие о том, что риск развития ИБС можно снизить не только посредством ЛПНП-снижающей терапии, а и путем влияния на другие факторы риска. Одной из возможных второстепенных целей терапии является метаболический синдром, который представляет собой комплекс липидных и нелипидных факторов риска, обусловленных метаболическими нарушениями. Данный синдром тесно связан с генерализованным нарушением обмена веществ, называемым инсулинорезистентность, при котором снижается эффективность физиологического действия инсулина. Отложение избыточного количества жира (особенно наличие абдоминального ожирения) и низкая физическая активность способствуют развитию инсулинорезистентности, но некоторые лица также имеют генетическую предрасположенность к развитию инсулинорезистентности.

Факторы риска развития метаболического синдрома чрезвычайно согласуются друг с другом и в совокупности повышают риск развития ИБС при любом уровне ХС ЛПНП. Исходя из целей ATP III диагноз «метаболический синдром» ставят в случае наличия 3 или более факторов риска, представленных в табл. 10. Эти факторы включают сочетание качественных и пограничных факторов риска, которые можно легко измерить в клинической практике.

Ведение пациентов с метаболическим синдромом имеет 2 цели: 1) устранение причин, лежащих в его основе (то есть ожирения и низкой физической активности) и 2) устранение ассоциированных с ним нелипидных и липидных факторов риска.

Устранение причин, лежащих в основе метаболического синдрома

К методам терапии первой линии в отношении всех липидных и нелипидных факторов риска, ассоциированных с метаболическим синдромом, относятся уменьшение массы тела и повышение физической активности, которые эффективно уменьшают влияние этих факторов риска. Поэтому при наличии метаболического синдрома после осуществления соответствующего контроля ХС ЛПНП, при ЛИОЖ необходимо уделять особое внимание уменьшению массы тела и повышению физической активности.

Контроль массы тела. В ATP III избыточная масса тела и ожирение отнесены к основным факторам риска развития ИБС, поэтому они определены в качестве непосредственной мишени для терапевтических вмешательств. Уменьшение массы тела способствует снижению уровня ЛПНП и ослаблению влияния всех факторов риска метаболического синдрома. Ремендуемые подходы к уменьшению избыточной массы тела и ожирения представлены в «Клиническом руководстве по выявлению, оценке и терапии избыточной массы тела и ожирения у взрослых» (Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, 1998), подготовленном в рамках образовательной программы по ожирению Национального института сердца, легких и крови (National Heart, Lung and Blood Institute Obesity Education Initiative).

Физическая активность. Низкая физическая активность также относится к основным факторам риска развития ИБС. Она приводит к увеличению липидных и нелипидных факторов риска метаболического синдрома. Кроме того, низкая физическая активность может приводить к дальнейшему повышению риска за счет снижения адаптационных свойств сердечно-сосудистой системы и ухудшения коронарного кровотока. Регулярные физические нагрузки способствуют снижению уровня ЛПОНП, повышению уровня ХС ЛПВП и, у некоторых лиц, снижению уровня ЛПНП, а также уровня АД, инсулинорезистентности и благоприятно влияют на функционирование сердечно-сосудистой системы. В связи с этим в ATP III рекомендуется, чтобы регулярные физические нагрузки стали стандартным компонентом ведения пациентов с высоким уровнем ХС сыворотки крови. Накопленные доказательства в пользу данной рекомендации представлены в Докладе главного хирурга США по физической активности (Physical activity and health: a report of the Surgeon General. Atlanta [GA], Georgia: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, 1996, 300 p.), (его можно найти в Интернете по адресу: http://www.cdc.gov/nccdphp/sgr/sgr.htm — прим. ред.).

Специальные методы лечения для устранения липидных и нелипидных факторов риска

Кроме устранения основных факторов риска, методы терапии, направленные на устранение липидных и нелипидных факторов риска метаболического синдрома, позволят снизить риск развития ИБС. К таким методам относятся лечение артериальной гипертензии, применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС для уменьшения протромботического состояния, а также снижение повышенного уровня ТГ и повышение низкого уровня ХС ЛПВП (см. «Лечение при специфических дислипидемиях»).

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Лечение при специфических дислипидемиях

Очень высокий уровень ХС ЛПНП (>190 мг/дл). У пациентов с очень высоким уровнем ХС ЛПНП обычно отмечают генетические формы гиперхолестеринемии: моногенную семейную гиперхолестеринемию, семейный дефект гена аполипопротеина В (гипо- и абеталипопротеинемия) и полигенную гиперхолестеринемию. Раннее выявление этих нарушений посредством определения уровня ХС у лиц молодого возраста необходимо для предотвращения раннего развития ИБС. Обследование членов семьи имеет важное значение для выявления родственников со сходными патологическими состояниями. Эти нарушения часто требуют проведения комбинированной лекарственной терапии (статинами и секвестрантами желчных кислот) для достижения целевых уровней ЛПНП.

Повышенный уровень ТГ в сыворотке крови. Результаты недавно проведенного метаанализа проспективных исследований свидетельствуют, что повышение уровня ТГ также является независимым фактором риска развития ИБС. К факторам, способствующим повышению уровня (выше нормальных значений) ТГ в общей популяции, относятся: ожирение и избыточная масса тела, низкая физическая активность, табакокурение, злоупотребление алкоголем, потребление пищевых продуктов с высоким содержанием углеводов (>60% энергетической ценности диеты), некоторые заболевания (например, сахарный диабет II типа, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром), определенные лекарственные средства (например, кортикостероиды, эстрогены, ретиноиды, блокаторы бета-адренорецепторов в высоких дозах) и генетические нарушения — семейная смешанная гиперлипидемия, семейная гипертриглицеридемия и семейная дисбеталипопротеинемия.

В клинической практике повышенный уровень ТГ сыворотки крови чаще всего отмечается у лиц с метаболическим синдромом, хотя наличие вторичных или генетических факторов может привести к повышению уровня ТГ. В ATP III принята следующая классификация уровня ТГ сыворотки крови:

• нормальный уровень: <150 мг/дл;

• погранично высокий: 150–199 мг/дл;

• высокий уровень: 200–499 мг/дл;

• очень высокий: ≥500 мг/дл.

Выявление того, что повышение уровня ТГ является независимым фактором риска ИБС, позволяет предположить наличие атерогенных свойств у некоторых липопротеинов, богатых ТГ. К последним относятся частично расщепленные ЛПОНП, обычно называемые ремнантными липопротеинами. В клинической практике ХС ЛПОНП является наиболее доступным показателем атерогенных ремнантных липопротеинов. Таким образом, ХС ЛПОНП может служить мишенью гипохолестеринемической терапии. В ATP III сумма ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП [называемая ХС липопротеинов не высокой плотности (или: ОХС минус ХС ЛПВП)] определена в качестве второстепенной цели терапии у лиц с высоким уровнем ТГ (≥200 мг/дл). Целевой уровень ХС липопротеинов не высокой плотности у лиц с высоким уровнем ТГ сыворотки крови можно установить на 30 мг/дл выше по сравнению с уровнем ХС ЛПНП (табл. 11) исходя из того, что нормальный уровень ХС ЛПОНП составляет ≤30 мг/дл.

Тактика лечения при повышенном уровне ТГ зависит от причин и степени его повышения. Первостепенная цель терапии для всех лиц с повышенным уровнем ТГ заключается в достижении целевого уровня ХС ЛПНП. Если уровень ТГ является погранично высоким (150–199 мг/дл), следует также уделить внимание уменьшению массы тела и повышению физической активности. При высоком уровне ТГ (200–499 мг/дл) уровень ХС липопротеинов не высокой плотности становится второстепенной целью терапии. Помимо уменьшения массы тела и повышения физической активности у лиц группы высокого риска можно рассмотреть вопрос о проведении лекарственной терапии для достижения целевого уровня ХС липопротеинов не высокой плотности. Есть два подхода к проведению медикаментозной терапии. Первый — целевого уровня ХС липопротеинов не высокой плотности можно достичь за счет повышения интенсивности терапии лекарственным средством для снижения ЛПНП; второй — можно присоединить препарат никотиновой кислоты или фибратов (если соблюдается необходимая осторожность) для достижения целевого уровня ХС липопротеинов не высокой плотности за счет дальнейшего снижения уровня ХС ЛПОНП. В редких случаях, когда уровень ТГ очень высокий (≥500 мг/дл), начальная цель терапии состоит в предотвращении развития острого панкреатита путем снижения уровня ТГ. Данный подход требует назначения диеты с очень низким содержанием жиров (≤15% суточной калорийности диеты), уменьшения массы тела, повышения физической активности и, как правило, назначения лекарственных средств, снижающих уровень ТГ (фибратов или никотиновой кислоты). Только после снижения уровня ТГ порядка <500 мг/дл основной акцент терапии смещается в сторону снижения уровня ЛПНП для снижения риска ИБС.

Сниженный уровень ХС ЛПВНП. Низкий уровень ХС ЛПВП является сильным независимым прогностическим фактором ИБС. В ATP III низкий уровень ХС ЛПВП составляет <40 мг/дл (в предыдущем руководстве 1994 г. — <35 мг/дл). В настоящем руководстве низкий уровень ХС ЛПВП влияет на цель ЛПНП-снижающей терапии, а также используется в качестве фактора риска для оценки 10-летнего риска развития ИБС. Имеется ряд причин снижения уровня ХС ЛПВП, многие из которых ассоциированы с инсулинорезистентностью (то есть повышенный уровень ТГ, избыточная масса тела и ожирение, низкая физическая активность, сахарный диабет II типа). К другим причинам относятся табакокурение, употребление с пищей очень большого количества углеводов (>60% суточной калорийности диеты) и прием некоторых лекарственных средств (например, блокаторов бета-адренорецепторов, анаболических стероидов, гестагенов).

В ATP III не установлена цель для повышения уровня ЛПВП. Несмотря на то, что результаты клинических испытаний позволяют предположить, что повышение уровня ЛПВП может снизить риск, пока недостаточно доказательств для определения целевого уровня терапии. Кроме того, применение имеющихся в настоящее время лекарственных средств не способствует устойчивому повышению уровня ХС ЛПВП. Тем не менее, низкий уровень ЛПВП требует внимания клинициста и ведения пациента в соответствии с нижеуказанной последовательностью. У всех лиц с низким уровнем ХС ЛПВП первостепенной целью терапии является достижение целевого уровня ХС ЛПНП посредством соблюдения указаний данного руководства. После достижения целевого уровня ЛПНП основное внимание уделяют уменьшению массы тела и повышению физической активности (при наличии метаболического синдрома). В случаях когда низкий уровень ХС ЛПВП сочетается с высоким уровнем ТГ (200–499 мг/дл), второстепенной целью становится достижение целевого уровня ХС липопротеинов не высокой плотности в соответствии с указаниями, представленными выше. При уровне ТГ <200 мг/дл (изолированное снижение уровня ХС ЛПВП) можно назначить лекарственные средства, повышающие ЛПВП (фибраты или никотиновую кислоту); однако терапия по поводу изолированного низкого уровня ЛПВП в основном применяется в качестве резервной для лиц с ИБС и рисками, эквивалентными ИБС.

Диабетическая дислипидемия. Данное нарушение является по существу атерогенной дислипидемией (высокий уровень ТГ, низкий — ЛПВП, наличие мелких плотных субфракций ЛПНП) у лиц с сахарным диабетом II типа. Хотя повышенный уровень ТГ и/или низкий уровень ХС ЛПВП часто отмечают у пациентов с сахарным диабетом, результаты клинических испытаний свидетельствуют в пользу достижения определенного уровня ХС ЛПНП в качестве первостепенной цели терапии, как это установлено для больных без сахарного диабета. Поскольку в ATP III сахарный диабет указан в качестве риска, эквивалентного ИБС, то целевой уровень ХС ЛПНП для лечения большинства пациентов с сахарным диабетом составит <100 мг/дл. Кроме того, при уровне ХС ЛПНП ≥130 мг/дл большинству пациентов с сахарным диабетом потребуется начинать терапию лекарственными средствами, снижающими ЛПНП, одновременно с ЛИОЖ для достижения целевого уровня ЛПНП. При уровне ХС ЛПНП (исходном или в ходе проведения терапии) в диапазоне 100–129 мг/дл имеется несколько возможных вариантов лечения: повышение интенсивности ЛПНП-снижающей терапии, дополнительное назначение лекарственного средства для устранения атерогенной дислипидемии (фибратов или никотиновой кислоты) или осуществление более интенсивного контроля других факторов риска, включая гипергликемию. При уровне ТГ ≥200 мг/дл второстепенной целью гипохолестеринемической терапии становится уровень ХС липопротеинов не высокой плотности. В нескольких проводимых в настоящее время клинических испытаниях (например, Antihypertensive and Lipid Lowering Heart Attack Trial [ALLHAT]) попытаются лучше определить в количественном выражении пользу ЛПНП-снижающей терапии у пожилых пациентов с сахарным диабетом. В отношении лиц пожилого возраста (>65 лет) с сахарным диабетом, но без наличия каких-либо дополнительных факторов риска ИБС за исключением возраста необходимо принять клинически обоснованное решение о степени соблюдения рекомендаций данного руководства в отношении интенсивности проводимого лечения; на принятие решения о тактике лечения и в пользу проведения более щадящей терапии может повлиять наличие разных факторов, включая сопутствующие заболевания, общее состояние здоровья пациента и некоторые социальные факторы.

Особые замечания в отношении различных подгрупп пациентов

Мужчины среднего возраста (35–65 лет). В целом, у мужчин риск развития ИБС выше, чем у женщин. У мужчин среднего возраста особенно высока распространенность основных факторов риска, они предрасположены к абдоминальному ожирению и развитию метаболического синдрома. Значительная доля всех случаев ИБС приходится на мужчин среднего возраста. В связи с этим у многих мужчин данной возрастной группы высок риск ИБС, и тем, у кого уже имеется ИБС, необходимо проведение интенсивной ЛПНП-снижающей терапии.

Женщины в возрасте 45–75 лет. У женщин ИБС обычно развивается на 10–15 лет позже по сравнению с мужчинами; поэтому большинство случаев ИБС фиксируют у женщин в возрасте старше 65 лет. Все факторы риска влияют на развитие ИБС у женщин, и большая часть случаев раннего развития ИБС (в возрасте <65 лет) у них отмечается при наличии множественных факторов риска и метаболического синдрома. Вопреки ранее существовавшему мнению о том, что половые различия в степени риска развития ИБС отражают защитный эффект эстрогенов у женщин, результаты недавно проведенных испытаний по первичной и вторичной профилактике заставили сомневаться в пользе заместительной гормональной терапии для снижения риска ИБС у женщин в постменопаузальный период. Напротив, благоприятные эффекты терапии статинами у женщин, установленные в результате клинических испытаний, свидетельствуют о предпочтительности применения для снижения риска развития ИБС гипохолестеринемических средств по сравнению с гормонозаместительной терапией. В целях вторичной профилактики лечение женщин проводят так же, как и мужчин. В целях первичной профилактики общий подход руководства ATP III применим равным образом как к женщинам, так и мужчинам. Однако при принятии клинически обоснованных решений о применении гипохолестеринемических средств следует учитывать более позднее развитие ИБС у женщин. Лица пожилого возраста (мужчины в возрасте >65 лет и женщины >75 лет). В целом, большинство новых случаев коронарных ишемических событий и коронарной смерти отмечают у лиц пожилого возраста (≥65 лет). Высокий уровень ХС ЛПНП и низкий уровень ХС ЛПВП еще сохраняют прогностическую ценность в отношении развития ИБС у лиц пожилого возраста. Однако выявление прогрессирующего субклинического атеросклероза посредством неинвазивного исследования может оказаться полезным для подтверждения наличия высокого риска ИБС у лиц пожилого возраста. В клинические испытания по применению статинов при вторичной профилактике было включено значительное число лиц пожилого возраста, преимущественно 65–75 лет. В этих испытаниях доказано значительное снижение риска ИБС у лиц пожилого возраста в результате терапии статинами. Таким образом, по-видимому, нет необходимости в каких-либо жестких возрастных ограничениях при отборе пациентов с наличием ИБС для проведения ЛПНП-снижающей терапии. В целях проведения первичной профилактики у лиц пожилого возраста ЛИОЖ является терапией первой линии. Тем не менее, применение лекарственных средств, снижающих ЛПНП, также возможно в отношении лиц пожилого возраста группы повышенного риска в связи с наличием множественных факторов риска или при прогрессирующем субклиническом атеросклерозе.

Взрослые молодого возраста (мужчины 20–35 лет, женщины 25–45 лет). В данной группе ИБС отмечают редко, за исключением случаев наличия у пациента сильных факторов риска (например, семейная гиперхолестеринемия, курение большого числа сигарет или сахарный диабет). Несмотря на то, что клиническую форму ИБС выявляют в таком возрасте относительно редко, возможно быстрое прогрессирование коронарного атеросклероза ранних стадий. Частота развития коронарного атеросклероза в более раннем возрасте коррелирует с основными факторами риска. В частности, результаты длительных проспективных исследований свидетельствуют, что повышенный уровень ХС сыворотки крови у взрослых молодого возраста является прогнозом повышенной частоты раннего развития ИБС в среднем возрасте. Таким образом, выявление факторов риска у взрослых молодого возраста является важной целью, поскольку снижение ХС ЛПНП посредством изменения образа жизни предоставляет возможность замедлить или предотвратить развитие ИБС в более позднем возрасте. Взрослым молодого возраста с уровнем ХС ЛПНП ≥130 мг/дл следует назначить ЛИОЖ и акцентировать внимание на важности его значения.

Особое внимание следует уделять курящим мужчинам молодого возраста с высоким уровнем ХС ЛПНП (160–189 мг/дл); они могут являться кандидатами на терапию лекарственными средствами, снижающими ЛПНП. При наличии очень высокого уровня ХС ЛПНП (≥190 мг/дл) у взрослых молодого возраста рекомендуется проведение медикаментозной терапии по схеме, используемой при лечении взрослых других возрастных групп. Лицам с тяжелыми генетическими формами гиперхолестеринемии может потребоваться назначение лекарственных средств, снижающих ЛПНП (например, статин + секвестрант желчных кислот).

Расовые и этнические группы. Среди афро-американцев наиболее высокая общая смертность вследствие ИБС и самая высокая внегоспитальная смертность от ИБС из всех этнических групп в США, особенно среди лиц более молодого возраста. Несмотря на то, что причины более высокой смертности вследствие ИБС среди афро-американцев полностью не установлены, она может буть обусловлена, по крайней мере частично, высокой распространенностью коронарных факторов риска. У афро-американцев чаще, чем у белых, фиксируют артериальную гипертензию, гипертрофию левого желудочка миокарда, сахарный диабет, табакокурение, ожирение, низкую физическую активность и множественные факторы риска ИБС. Другие этнические группы и национальные меньшинства США представляют латиноамериканцы, коренные американцы, уроженцы островов азиатско-тихоокеанского региона и Южной Азии. Хотя ограниченные данные позволяют предположить, что расовые и этнические группы несколько отличаются по степени исходного риска развития ИБС, этих данных оказалось недостаточно для того, чтобы эксперты ATP III смогли изменить общие рекомендации по ведению лиц с гиперхолестеринемией в данных группах.

Соблюдение рекомендаций
по ЛПНП-снижающей терапии

Соблюдение рекомендаций ATP III как пациентами, так и медицинскими работниками является решающим фактором для приближения к той эффективности лечения, польза от которого была продемонстрирована в клинических испытаниях по гиполипидемической терапии. Внимание соблюдению рекомендаций необходимо уделять в целях достижения по возможности самой высокой степени снижения риска развития ИБС. Поэтому в ATP III рекомендуется использовать современные многопрофильные методы охвата целевых групп пациентов, врачей и систем оказания медицинской помощи для достижения эффективности рекомендаций руководства по первичной и вторичной профилактике на уровне всего населения страны (табл. 12).

КЛИНИЧЕСКИЕ АЛГОРИТМЫ

В оригинальном документе на рисунках представлены следующие алгоритмы:

1. Обязанности врача при первом визите пациента (схема 3).

2. Подходы к лечению лиц с ИБС или рисками, эквивалентными ИБС (схема 4).

3. Подходы к терапии у лиц с множественными факторами риска, 10-летним риском 10–20% (схема 5).

4. Подходы к лечению пациентов со множественными (>2) факторами риска, 10-летним риском <10% (схема 6).

5. Подходы к терапии у лиц с 0–1 фактором риска (схема 7).

6. Примерная схема этапов ЛИОЖ (см. схему 1).

7. Последовательность проведения медикаментозной терапии (см. схему 2).

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА
В ПОЛЬЗУ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Вид доказательств в пользу рекомендаций

Руководство 2001 г.

Доказательства получены на основе результатов клинических испытаний, проспективных эпидемиологических исследований, Доклада главного хирурга США по физической активности и метаанализа проспективных исследований. Ранжирование доказательств представлено в оригинале доклада ATP III (см. также «Рейтинговая оценка силы доказательств»).

Дополнение 2004 г.

Доказательства получены на основе результатов пяти клинических испытаний.

ПОЛЬЗА/ВРЕД ОТ ВНЕДРЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ РУКОВОДСТВА

Потенциальная польза

Эффективное выявление, оценка и терапия при гиперхолестеринемии у взрослых могут способствовать снижению заболеваемости и смертности вследствие ИБС.

Вопросы общей смертности и терапевтической безопасности

• Польза от снижения уровня ХС в отношении смертности. Терапия, направленная на снижение уровня ЛПНП, способствует снижению общей смертности (то есть продлевает жизнь за счет снижения заболеваемости ИБС). Эта польза от терапии не была точно установлена в ранее проведенных испытаниях, в которых применяли вмешательства с ограниченным снижением уровня ХС (на 10%); в некоторых из указанных испытаний были установлены неблагориятные эффекты в отношении заболеваний, не относимых к ИБС. Однако в клинических испытаниях с применением статинов, в которых уровень ХС снижался на 20% и не повышалась смертность вследствие заболеваний, не относимых к ИБС, неопровержимо доказано снижение смертности.

• Польза от снижения уровня ХС при вторичной профилактике в отношении смертности. Данные о пользе снижения уровня ХС для продолжительности жизни особенно убедительны у пациентов с ИБС и других групп высокого риска, что обусловлено высоким уровнем смертности в ближайший период при отсутствии лечения пациентов данных групп, а также большой долей случаев смерти вследствие ИБС. У лиц с установленной ИБС уменьшение количества случаев смерти вследствие ИБС в результате проведения эффективной гипохолестеринемической терапии неоспоримо превышает значимость каких-либо побочных эффектов медикаментозной терапии.

• Польза от снижения уровня ХС при первичной профилактике в отношении смертности. Результаты клинических испытаний, касающиеся первичной профилактики с применением статинов, продемонстрировали значительное снижение смертности вследствие ИБС, отсутствие повышения смертности, не обусловленной ИБС, а также отчетливую тенденцию к снижению общей смертности. В связи с меньшей долей случаев смерти, обусловленных ИБС, в испытаниях по первичной профилактике (по сравнению с отмечаемой при вторичной профилактике) последняя тенденция не является значимой. Клинические испытания с применением статинов проводили в среднем в течение 5 лет; обсервационные исследования большей продолжительности служат более наглядным свидетельством потенциального влияния на протяжении всей жизни пациента снижения ХС на смертность. Отсутствие общего снижения смертности при проведении клинических испытаний по первичной профилактике до открытия статинов можно объяснить незначительным снижением уровня ХС (<10%) и, в некоторых случаях, неблагоприятными эффектами в отношении заболеваний, не относимых к ИБС, которые не отмечали при терапии статинами. Возможный вред Побочные эффекты медикаментозной терапии 1. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины): • миопатия; • повышение активности печеночных ферментов. 2. Секвестранты желчных кислот: • желудочно-кишечные расстройства; • запор; • ухудшение всасывания других лекарственных средств. 3. Препараты никотиновой кислоты: • приливы крови; • гипергликемия; • гиперурикемия (или подагра); • расстройства верхних отделов желудочно-кишечного тракта; • гепатотоксичность. 4. Фибраты: • диспепсия; • холелитиаз; • миопатия; • необъяснимые смертные случаи вследствие заболеваний, не относимых к ИБС, отмеченные в исследовании, проведенном Всемирной организацией здравоохранения. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Противопоказания для проведения медикаментозной терапии 1. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) Абсолютные: • активная или хроническая форма заболевания печени Относительные: • одновременное применение некоторых лекарственных средств (циклоспорина, макролидных антибиотиков, различных противогрибковых препаратов и средств, ингибирующих систему цитохрома Р-450 [необходима осторожность при применении фибратов и никотиновой кислоты]). 2. Секвестранты желчных кислот Абсолютные: • дисбеталипопротеинемия; • уровень ТГ >400 мг/дл.

Относительные:

• уровень ТГ >200 мг/дл.

3. Никотиновая кислота

Абсолютные:

• хроническое заболевание печени;

• тяжелая форма подагры.

Относительные:

• сахарный диабет;

• гиперурикемия;

• пептическая язва.

4. Фибраты

Абсолютные:

• тяжелое заболевание почек;

• тяжелое заболевание печени.