НАРУШЕНИЕ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ И ЧАСТОТА ЭПИЗОДОВ ИШЕМИИ МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ И БЕЗ СТЕНОКАРДИИ С БЕЗБОЛЕВОЙ ИШЕМИЕЙ МИОКАРДА

ВВЕДЕНИЕ

Признанным фактором риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) является гиперхолестеринемия (ГХЭ). Это доказано в многочисленных эпидемиологических (Геллер Г. и соавт., 1979; Serog P., Fruchart Y.C., 1989), клинических (Чазов Е.И., Климов А.Н., 1980; Glover M.U. et al., 1982; Целуйко В.И., 1995), экспериментальных и патологоанатомических исследованиях (Жданов В.С., 1987; Gotto A.M.Jr., 1990; Братусь В.В., Талаева Т.В., 1998).

Установлена тесная связь между концентрацией общего холестерина (ОХС) в плазме крови и распространенностью, а также смертностью вследствие ИБС. Однако клиницистам хорошо известны факты наличия ИБС у пациентов с нормальным или умеренно повышенным содержанием ОХС и холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Доказано, что не только уровень ОХС, но и ХС ЛПНП коррелирует с заболеваемостью и смертностью от ИБС (Pekkanen J. et al., 1990).

Также установлено, что не только ГХЭ является значимым фактором, влияющим на прогрессирование атеросклероза и течение ИБС: гипоальфахолестеринемия — снижение концентрации (<1,0 ммоль/л) ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), или антиатерогенного ХС, — также является самостоятельным независимым фактором, который оказывает существенное влияние на развитие и прогрессирование атеросклероза (Лупанов В.П., 1990; Austin M.A. et al., 1990). Это подтверждают и результаты ряда клинических исследований (Tyroler H.A. et al., 1988; Stampfer M.J. et al., 1991).

Следует отметить, что дислипидемические нарушения и их влияние на частоту возникновения эпизодов ишемии миокарда (ЭИМ) освещены в основном у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией с эпизодами болевой (БИМ) и безболевой (ББИМ) ишемии миокарда (Верткин А.Л. и соавт., 1995), тогда как у пациентов с безболевой формой ИБС они изучены недостаточно. А.Л. Верткин и соавторы (1995) на основе корреляционного анализа установили связь между содержанием ОХС, с одной стороны, и индексом атерогенности и длительностью ББИМ — с другой (r=0,32, р<0,01; r=0,25, р<0,01). Цель исследования — сравнительный анализ нарушений липидного состава крови у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией с эпизодами БИМ и ББИМ и у пациентов без стенокардии с эпизодами ББИМ, а также определение частоты ЭИМ, глубины и продолжительности депрессии сегмента ST в зависимости от выраженности нарушений липидного состава крови. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Обследовано 222 пациента в возрасте от 32 до 60 лет с ИБС. В 1-ю группу включено 102 пациента (средний возраст — 53,1±2,4 года) с ИБС со стабильной стенокардией II–III функционального класса с эпизодами БИМ и ББИМ. У 61 (59,8%) пациента этой группы регистрировали эпизоды как БИМ, так и ББИМ, у 33 (32,6%) — только эпизоды БИМ. Эпизоды только ББИМ у пациентов 1-й группы отмечали крайне редко — в 8 (7,6%) случаях. Во 2-ю группу были включены 120 пациентов (средний возраст — 49,7±2,5 года) с ИБС без стенокардии, с эпизодами ББИМ. Гипертоническая болезнь II стадии выявлена соответственно у 40 (39,2%) пациентов 1-й группы и 46 (38,3%) — 2-й. Сахарный диабет 2-го типа (латентное течение) — соответственно у 4 (3,9%) и 8 (6,7%) пациентов. Диагноз ИБС был верифицирован с помощью функциональных методов исследования (велоэргометрии (ВЭМ), суточного (холтеровского) мониторирования (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ), фармакологических проб) и по результатам коронароангиографии (КАГ). Всем больным проводили ВЭМ на аппарате «Schiller CS-100» (Швейцария). Выполняли ступенчато возрастающую пробу с физической нагрузкой без интервалов для отдыха до достижения критериев ее неадекватности. Суточное мониторирование ЭКГ осуществляли на аппарате «Marquette electronics» (Германия). Запись ЭКГ проводили в модифицированных биполярных отведениях V1 и V5. Учитывали горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более длительностью не менее 1 мин. Определяли следующие показатели: количество ЭИМ в течение суток и их продолжительность, средние показатели амплитуды смещения сегмента ST. КАГ проводили по методу M. Judkins (1967) на ангиографической установке «Pandoros-Optimatic» и «Angioscop-С» фирмы «Siemens» (Германия). В биохимической лаборатории Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско на биохимическом анализаторе «Сiba Corning» (Англия) с помощью наборов фирмы «Carmay» (Польша) ферментативным методом определяли содержание ОХС и триглицеридов (ТГ) сыворотки крови, а также рассчитывали содержание ХС ЛПНП, липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), ХС ЛПВП и индекс атерогенности плазмы крови. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При анализе показателей липидного состава крови было установлено, что у пациентов 1-й группы уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП был достоверно выше, а уровень ХС ЛПВП — значительно ниже по сравнению с таковыми у больных 2-й группы (табл. 1). Однако следует отметить, что у пациентов со стабильной стенокардией содержание ОХС превышало норму (200,0 мг/дл) только на 24,2%, а у пациентов с ББИМ — на 16,7%. Также было установлено, что ГХЭ не носила характера закономерности и отмечалась одинаково часто как среди обследованных 1-й, так и 2-й групп — соответственно у 68 (66,7%) и у 71 (59,2%) пациентов. Повышенное содержание ХС ЛПНП было выявлено соответственно у 49 (48,0%) и у 37 (30,8%) пациентов. Гипертриглицеридемию (ГТЭ) (уровень ТГ более 160 мг/дл) также определяли одинаково часто и выявляли у 40 (39,2%) пациентов 1-й и у 41 (34,2%) — 2-й группы. В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что ГТЭ является независимым и существенным фактором риска ИБС. Повышенный уровень ЛПОНП и липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), насыщенных ТГ, ассоциируется с прогрессированием раннего атеросклероза и поражением венечных артерий менее чем на 50% просвета. Установлено, что высокий уровень ТГ оказывает влияние и на свертывающую систему крови, активирует VII фактор и коррелирует с повышенным уровнем ингибитора активатора плазминогена (РАI-1). Как свидетельствуют результаты метаанализа проспективных эпидемиологических исследований, ГТЭ приобретает особое значение при высоком (более 5) индексе атерогенности. В этом случае распространенность ИБС возрастает более чем в 2 раза по сравнению с таковой у лиц с нормальным уровнем ТГ. Высокий индекс атерогенности плазмы крови отмечен у 70 (68,6%) — 1-й и у 68 (56,7%) пациентов 2-й группы. Смешанная дислипидемия — ГХЭ с ГТЭ — зафиксирована у 37 (36,3%) и у 32 (26,7%) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. Таким образом, из приведенных данных следует, что частота определения нарушений липидного состава крови у обследованных 1-й и 2-й групп существенно не отличалась. Также отсутствовали различия между группами и по среднему содержанию ОХС и ТГ. Однако средний уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП у лиц 1-й группы был достоверно выше, а ХС ЛПВП — существенно ниже (см. табл. 1). При анализе показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) установлено, что коэффициент модификации (Кмод), свидетельствующий об увеличении содержания промежуточных продуктов пероксидации жирных кислот (диеновых конъюгатов) в атерогенных фракциях липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП), у обследованных 1-й и 2-й групп превышал контрольные значения (2,7 усл. ед.) в 1,8 и 1,6 раза (табл. 2). При этом средние величины Кмод у пациентов обеих групп в целом не отличались. У лиц со стабильной стенокардией установлено значительное увеличение концентрации в крови МДА (конечного продукта ПОЛ) — до 0,31± 0,04 мкмоль/(г белка)·мин — при норме 0,18± 0,025 мкмоль/(г белка)·мин, что является непрямым показателем наличия в крови модифицированных липопротеинов. Наряду с активацией ПОЛ у обследованных как со стабильной стенокардией, так и без стенокардии с ББИМ отмечалось снижение антиоксидантного потенциала плазмы крови и в первую очередь — активности каталазы на 3,7 и 2,7% соответственно. Следует отметить, что по современным представлениям очень большую роль в формировании атеросклеротической бляшки в сосудистой стенке играют оксигенированные липопротеины. Они способствуют привлечению в субэндотелиальное пространство циркулирующих моноцитов, где эти клетки превращаются в пенистые. Модифицированные оксигенированные липопротеины могут также непосредственно повреждать эндотелиальную стенку, что ведет к высвобождению мощных митогенных факторов тромбоцитами и в конечном итоге — к развитию атеросклеротического процесса (Steinberg D. et al., 1989; Братусь В.В., Талаева Т.В., 1998). Учитывая выявленные нарушения липидного состава крови, нами проведено сопоставление результатов ХМ ЭКГ у пациентов 1-й и 2-й групп в зависимости от содержания ОХС и ТГ (табл. 3, рисунок). Из приведенных данных следует, что у больных со стабильной стенокардией и у пациентов без стенокардии с ББИМ при нормальном уровне ОХС и ТГ (ОХС≤5,2 ммоль/л и ТГ ≤2,3 ммоль/л) ЭИМ регистрировали редко. При нормальном содержании ОХС и ТГ нарушения ритма сердца также отмечали реже — только у 20% пациентов со стабильной стенокардией и у 11,5% — без стенокардии с ББИМ. При умеренном увеличении содержания ОХС (>5,2 ммоль/л) у пациентов 1-й группы зафиксировано значительное увеличение общего количества регистрируемых ЭИМ (более чем в 3,5 раза). При этом отмечено преимущественное увеличение количества эпизодов ББИМ. У пациентов 2-й группы также отмечали увеличение количества ЭИМ более чем в 1,5 раза. При этом у обследованных 1-й группы возрастала суммарная глубина смещения и максимальная глубина депрессии сегмента ST, а у пациентов 2-й группы — суммарная продолжительность депрессии сегмента ST. Также отмечено повышение частоты случаев определения нарушений ритма сердца — у 36,4 и 15,4% пациентов соответственно.

Установлено, что у больных со стабильной стенокардией и преимущественно с эпизодами БИМ, а также без стенокардии с ББИМ уже при умеренном повышении содержания ОХС (>5,2 ммоль/л) проявления коронарной недостаточности усиливались. При этом у пациентов с БИМ они были более значимыми.

При высоком уровне ОХС (>6,5 ммоль/л) у больных 1-й и 2-й групп зафиксировано увеличение суммарной глубины депрессии и продолжительности максимальной глубины смещения сегмента ST.

Следовательно, приведенные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между количеством ЭИМ в течение суток, глубиной и продолжительностью смещения сегмента ST и уровнем ОХС у пациентов как с БИМ, так и с ББИМ.

Согласно результатам ХМ ЭКГ при нормальном содержании ОХС у обследованных со стабильной стенокардией эпизоды безболевой депрессии сегмента ST не отличались по глубине и продолжительности от ЭИМ у пациентов с ББИМ, тогда как при ЭИМ, сопряженных с болевым синдромом, суммарная глубина депрессии сегмента ST была большей. При умеренном и высоком уровне ОХС таких различий не выявляли.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что пациентам с ИБС как с эпизодами БИМ, так и ББИМ необходимо рекомендовать и назначать антилипидемические препараты уже при умеренном повышении содержания ОХС (>5,2 ммоль/л).

По рекомендациям Европейского общества кардиологии (European Society of Cardiology/ESC, http://www.escardio.org) целевым уровнем ОХС необходимо считать таковой, снижение до которого улучшает клиническое течение и прогноз заболевания (Task Force Report, 1998). Согласно рекомендациям ESC целевой уровень ХС плазмы крови в общей популяции должен быть ниже 5,0 ммоль/л (190 мг/дл), а ХС ЛПНП — ниже 3,0 ммоль/л (115 мг/дл).

Для лиц с клиническими проявлениями ИБС, а также для пациентов с сахарным диабетом целевые уровни должны быть еще ниже: ОХС <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл). У пациентов с бессимптомным течением и высоким риском развития осложнений необходимо проводить мероприятия по снижению содержания ОХС <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП — до <2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Если у больных данной категории через 3 мес уровни ОХС и ХС ЛПНП будут составлять ниже 5,0 ммоль/л (190 мг/дл) и 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) соответственно, а риск развития сердечно-сосудистых осложнений — <5%, то эти пациенты должны проходить ежегодно обследования для подтверждения низкого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В многочисленных исследованиях установлена важнейшая роль нарушений липидного состава крови в формировании атеросклеротического поражения венечных артерий. При этом выраженным атерогенным потенциалом обладают как повышенное содержание ХС, ХС ЛПНП, так и ТГ в плазме крови. Так, результаты исследования АMORIS в Швеции с проспективным наблюдением более 300 000 мужчин и женщин в возрасте 20–79 лет свидетельствуют о существовании корреляционной взаимосвязи между уровнем ОХС и ТГ и риском развития острого инфаркта миокарда; наиболее высокий риск заболеваемости инфарктом миокарда был отмечен у лиц с одновременным повышением ОХС и ТГ в плазме крови (Walldius G. et al., 1992). Установлено, что физиологическая концентрация ХС ЛПНП согласно рекомендациям ESC составляет 1–2 ммоль/л (40–80 мг/дл). Снижение концентрации ХС ЛПНП до таких уровней и ниже является предметом дискуссии. Так, в исследованиях CARE (Cholesterol And Recurrent Events) и WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study) установлено, что снижение содержания ХС ЛПНП ниже 3 ммоль/л (115 мг/дл) не имеет клинического значения. Результаты других исследований — 4S и LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) свидетельствуют, что не существует такого уровня ХС ЛПНП, при котором дальнейшее его снижение не будет иметь значения. Так, в исследовании HPS установлено, что снижение содержания ХС ЛПНП примерно на 1 ммоль/л способствовало снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и не зависело от исходного уровня ХС ЛПНП (3,4 или 5 ммоль/л). Это подтверждают и результаты клинического исследования ASCOT-LLA, в котором установлено, что снижение ХС ЛПНП от 3,4 до 1,2 ммоль/л имело значительный клинический эффект. ВЫВОДЫ 1. У пациентов со стабильной стенокардией с эпизодами преимущественно БИМ средний уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП был значительно выше, а ХС ЛПВП достоверно ниже по сравнению с таковым у пациентов без стенокардии с ББИМ. Также показано, что ГХЭ и ГТЭ у обследованных со стабильной стенокардией с эпизодами БИМ и у пациентов без стенокардии с ББИМ отмечали одинаково часто. 2. У пациентов со стабильной стенокардией с эпизодами БИМ и без стенокардии с ББИМ установлена взаимосвязь между количеством ЭИМ в течение суток, глубиной и продолжительностью депрессии сегмента ST, а также уровнем содержания ОХС. 3. Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности назначения антилипидемических препаратов уже при умеренном (>5,2 ммоль/л) повышении содержания ОХС.

ЛИТЕРАТУРА

Братусь В.В., Талаева Т.В. (1998) Роль модификации липопротеинов в патогенезе атеросклероза. Журн. АМН України, 4(2): 234–253.

Верткин А.Л., Мартынов И.В., Гасилин В.С., Тополянский А.В., Мартынов А.И., Круглов В.А. (1995) Безболевая ишемия миокарда. ТОО Тетрафарм, Москва, 85 с.

Геллер Г., Ганедельц М., Яросс В. (1979) Нарушения липидного обмена: диагностика, клиника, терапия (Пер. с англ.). Медицина, Москва, 336 с.

Жданов В.С. (1987) Современные вопросы патологической анатомии ишемической (коронарной) болезни сердца. Кардиология, 10: 5–12.

Лупанов В.П. (1990) Оценка прогрессирования и регрессирования коронарного атеросклероза при длительных проспективных наблюдениях. Кардиология, 5: 99–110.

Целуйко В.И. (1995) К вопросу о классификации нарушений липидного обмена. Укр. кардіол. журн., 3: 21–24.

Чазов Е.И., Климов А.Н. (1980) Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца. Медицина, Москва, 187 с.

Austin M.A., King M.C., Vranizan K.M., Krauss R.M. (1990) Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation, 82(2): 495–506.

Glover M.U., Kuber M.T., Warren S.E., Vieweg W.V. (1982) Myocardial infarction before age 36: risk factor and arteriographic analysis. Am. J. Cardiol., 49(7): 1600–1603.

Gotto A.M. Jr. (1990) Interrelationship of triglycerides with lipoproteins and high-density lipoproteins. Am. J. Cardiol., 66(6): 20A–23A.

Pekkanen J., Linn S., Heiss G., Suchindran C.M., Leon A., Rifkind B.M., Tyroler H.A. (1990) Ten-year mortality from cardiovascular disease in relation to cholesterol level among men with and without preexisting cardiovascular disease. N. Engl. J. Med., 322(24): 1700–1707.

Serog P., Fruchart Y.C. (1989) Risgue vasculaire et lipoproteines atherogenes. Arteres Veines, 8(2): 136–137.

Stampfer M.J., Sacks F.M., Salvini S., Willett W.C., Hennekens C.H. (1991) A prospective study of cholesterol, apolipoproteins, and the risk of myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 325(6). 373–381.

Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E., Khoo J.C., Witztum J.L. (1989) Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N. Engl. J. Med., 320(14): 915–924.

Task Force Report (1998) Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur. Heart J., 19(10): 1434–1503.

Tyroler H.A., Zevy R.J., Thorn M.D., Davis C.E., Deev A.D., Shestov D.B. (1988) High density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease mortality: Experience of white men aged 40 to 59 years in the U.S. Lipid research clinics mortality follow-up study. Atherosclerosis Rev., 17: 277–286.

Walldius G., Jungner I., Kolar W., Holme I., Steiner E. (1992) High cholesterol and triglyceride values in Swedish males and females: increased risk of fatal myocardial infarction. First report from the AMORIS (Apolipoprotein related MOrtality RISk) study. Blood Press. Suppl., 4: 435–442.