Роль адеметионина в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, хронические заболевания печени (ХЗП) диагностируют у 30% населения планеты. В связи с высоким ростом заболеваемости ХЗП называют второй эпидемией нашего века после эпидемии сердечно-сосудистой патологии.

В этиологической структуре болезней печени, помимо метаболических, аутоиммунных, лекарственно-индуцированных, токсических, генетических факторов, все большее значение приобретают нарушения пищевого поведения (переедание), эпидемия ожирения, употребление генетически модифицированных продуктов на фоне роста влияния гепатотропных вирусов и вирусных микст-инфекций. Нередко эти факторы присутствуют у одного и того же больного, что ускоряет прогрессирование имеющегося заболевания.

При развитии ХЗП в условиях алиментарного, экологического и эмоционального стресса происходит снижение уровня эндогенного адеметионина (S-adenosyl-L-methionine — SAMe), что влечет многообразные метаболические и гомеостатические изменения в организме, особенно в печени. При различных заболеваниях печени нарушается синтез фермента метионинаденозилтрансферазы (MAT), что приводит к дефициту SAMe. Последний коррелирует с показателями окислительного стресса, такими как повышение токсичных альдегидов и снижение уровня глутатиона, ассоциированного с повреждением митохондрий (митохондриальные цитопатии). Эти процессы выражены на ранних стадиях алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), хронического гепатита и цирроза печени.

В последние годы во многочисленных клинических исследованиях установлено прогрессирующее снижение уровня SAMe в организме на всех стадиях патологических изменений в печени.

Патогенетически обоснованным считают широкое применение SAMe с целью заместительной терапии, особенно на доклинических, часто бессимп­томных, стадиях заболевания, когда изменения биохимических маркеров печени являются случайной находкой (при стеатозе, минимальной активности НАЖБП).

Биологические эффекты SAMe

SAMe — эндогенный биологически активный метаболит аминокислоты метионина, присутствующий практически во всех тканях организма и играющий важную роль в биохимических и метаболических процессах. Его молекула включена в большинство биологических реакций, среди которых важными и хорошо изученными являются трансметилирование, транссульфирование, аминопропилирование (рис. 1). Значительное количество биохимических каскадов, в которых задействованы перечисленные реакции, определяет многообразие биологических эффектов SAMe.

С современных позиций SAMe рассматривают не только как продукт метаболизма метионина, но и как клеточный «переключатель», регулирующий такие важные функции печени, как регенерация, дифференцировка и чувствительность к повреждению.

Рис. 1

Структура SAMe

SAMe синтезируется из пищевого L-метионина, являющегося единственным субстратом для синтеза SAMe, и аденозинтрифосфата (АТФ) с помощью MAT — единственного фермента, катализирующего биосинтез SAMe.

МАТ существует в трех изоформах (табл. 1). Гены МАТ І/ІІІ в наибольшей степени экспрессируются в печени взрослых людей, где существует высокая способность генерировать АТФ для обеспечения синтеза SAMe. МАТ ІІ предположительно в меньшей степени способствует печеночному метаболизму метионина у здоровых взрослых в физиологических условиях, тогда как изоформы, кодируемые MAT IA (MAT I/III), поддерживают высокие уровни синтеза SAMe приблизительно до 6–8 г/сут.

Воспалительные цитокины (фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor — TNF)-α) могут инактивировать MAT I/III, а следовательно, и синтез SAMe и глутатиона. Доказано, что ингибирование МАТ І/ІІІ в условиях окислительного стресса приводит к снижению уровня SAMe, дисингибируя МАТ ІІ (Erdmann K. et al., 2008; Шифф Ю.Р. и соавт., 2011; Halsted C.H., Medici V., 2011; Anstee Q.M., Day C.P., 2012; Харченко Н.В., 2014).

В ткани здоровой печени человека экспрессируется ген МАТ ІА, в непеченочных тканях — МАТ ІІА. У пациентов с заболеваниями печени экспрессия гена МАТ ІА снижается, при этом SAMe непосредственно влияет на экспрессию генов МАТ (Anstee Q.M., Day C.P., 2012; Корпачева-Зинич О.В., Гурина Н.М., 2014; Харченко Н.В., 2014).

При снижении содержания SAMe в организме резко запускается экспрессия гена МАТ ІІА и его индукция в МАТ ІІβ, что наблюдается при развитии гепатоцеллюлярной карциномы. Снижение активности МАТ приводит к нарушению клеточного синтеза SAMe и многих метаболических реакций, протекающих с его участием. Экспрессия МАТ ІА и активность МАТ І/ІІІ снижены у лиц с циррозом печени, следствием которого является накопление метионина и снижение синтеза SAMe. Данные литературы свидетельствуют о снижении активности МАТ на 50% у пациентов с циррозом печени по сравнению с контролем, что объясняет механизмы нарушения обмена метионина. Это подтверждено в экспериментальных моделях алкогольного и токсического поражения печени (Anstee Q.M., Day C.P., 2012; Харченко Н.В., 2014).

Окислительный стресс, развитию которого способствует употребление алкоголя, вирусный, лекарственный, токсический гепатит, жировая инфильтрация печени, высокий уровень синтеза оксида азота, TNF-α, снижают активность МАТ І/ІІІ, и следовательно, синтез SAMe и глутатиона.

При окислительном стрессе (как главном патогенетическом повреждающем факторе) при любой этиологической причине развития ХЗП SАМе может восполнить уровень митохондриального глутатиона печени и нормализовать текучесть внутренней митохондриальной мембраны, которая имеет жизненно важное значение для поддержания полноценной функции гепатоцитов и адекватного метаболизма. Низкий уровень глутатиона ведет к снижению защиты от окислительного стресса, что усугубляет поражение печени. Снижение уровня SAMe обусловливает уменьшение гепатопротекции и способствует поражению печени через каскад воспалительных реакций: активацию TNF-α, трансформирующего фактора роста-p, интерлейкина-8, активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящих к стимуляции звездчатых клеток, фиброзу, дефициту ферментов пероксисомального b-окисления жирных кислот и его следствию — накоплению дикарбоновых кислот, отложению жирных кислот в митохондриях с развитием митохондриальной дисфункции и другим патологическим эффектам.

Существуют свидетельства того, что недостаточность SАМе возникает на ранних этапах развития ХЗП (гепатопатия, стеатоз, алкогольная болезнь печени) даже при нормальных биохимических параметрах и/или минимальном цитолизе, что позволяет применять SAMe в качестве патогенетической терапии при различной патологии печени.

В физиологических условиях бо`льшая часть синтезированного SAMe участвует в реакциях трансметилирования, которые являются наиболее значимыми для организма. Метильная группа СН₃, прикрепленная к атому серы в составе SАМе, обладает высокой химической реактивностью и передается в процессе трансметилирования SАМе молекулам-акцепторам. Насчитывают более 40 реакций, в которых метильная группа переносится от SАМе к различнм субстратам, таким, как нуклеиновые кислоты, белки, липиды.

В результате трансметилирования SAMe превращается в S- аденозилгомоцистеин и затем — в гомоцистеин. Обмен гомоцистеина в организме тесно связан с обменом метионина и его метаболически активной «модификации» SAMe.

Существует несколько путей биотрансформации SAMе и гомоцистеина в организме. Гомоцистеин может преобразоваться обратно в метионин двумя способами. Во-первых, метионин может быть восстановлен из гомоцистеина с помощью метионинсинтазы, использующей в качестве донора метильной группы 5-метилтетрагидрофолат при наличии витамина В₁₂. Этот путь реметилирования распространен повсеместно, в основном в клетках печени. Во-вторых, гомоцистеин может превращаться в цистатионин и цистеин при участии цистатионин-β-синтазы и пиридоксальфосфата. Эти превращения координируются SAMе, действующим одновременно как аллостерический ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы и как активатор цистатионин-β-синтазы. Свойство SАМе стабилизировать фермент цистатионин-β-синтазу, преобразующий гомоцистеин в цистеин — предшественник глутатиона, определяет способность SAMе модулировать антиоксидантную способность клетки (Корпачева-Зинич О.В., Гурина Н.М., 2014) (рис. 2).

Рис. 2

Метаболические пути SAMe

Нарушения реакций реметилирования и транссульфирования приводят к выходу и накоплению гомоцистеина в крови и межтканевой жидкости. Через окислительный стресс гомоцистеин инициирует каскад воспалительных реакций, вызванных активацией нуклеарного фактора κВ — противовоспалительного фактора транскрипции и экспрессии стрессзависимых генов.

Гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада. Влияние гипергомоцистеинемии обусловлено повреждающим действием окислительного стресса, нарушением выделения оксида азота, изменением гомеостаза и активацией воспалительного процесса в печени.

Повышение содержания в крови гомоцистеина приводит к снижению продукции мукополисахаридов, активирующих плазменную липопротеинлипазу, вследствие чего в мембранах повышается содержание липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и развивается НАЖБП.

Основные эффекты SАМе как универсального донора метильных групп, действующего на каскад биохимических реакций, заключаются в модуляции процессов апоптоза в гепатоцитах (активирует ингибитор апоптоза ВсL-xL в клетках), осуществлении баланса между про- и противовоспалительными цитокинами, обеспечении синтеза белков, биогенных аминов, мелатонина, гормонов, креатина, нейротрансмиттеров (допамин, серотонин), регуляции обмена липидов и др. SАМе является прекурсором глутатиона в микросомах печени.

В реакциях транссульфирования SАМе выполняет роль предшественника цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима процесса ацетилирования, обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации, восполняет энергетический потенциал клетки, повышает содержание глутамина в печени, снижает содержание метионина в плазме крови, нормализуя метаболические реакции в печени.

Нарушения процессов транссульфирования приводят прежде всего к дефициту глутатиона — важнейшего клеточного антиоксиданта, что сопряжено с неконтролируемой продукцией активных форм кислорода и активацией ПОЛ. Последнее и дефицит глутатиона вызывают повреждение гепатоцитов и холангиоцитов путем некроза, апоптоза и усиления холестаза.

Аминопропилирование связано с тем, что SAMe служит предшественником полиаминов (спермина и спермидина), участующих в процессах пролиферации и роста клеток, стабилизации интактных клеток, субклеточных структур (органелл, мембран), осуществляющих синтез белка, формирующих структуры рибосом, обладающих анальгезирующими и противовоспалительными свойствами.

Современное понимание метаболизма метионина и физиологической роли SАМе в организме предопределило способность SAMe снижать интенсивность поражения печени и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Терапевтические возможности препарата Гептрал^®

Эквивалентность препарата Гептрал^® компании «Abbot Laboratories S.A.» эндогенному SАМе определяет высокий уровень его терапевтической активности за счет полноценного быстрого включения в биохимические реакции и метаболические процессы в организме и позволяет восполнить дефицит эндогенного метионина уже на самых ранних стадиях развития заболеваний печени.

Поступивший в организм человека с пищей SАМе всасывается в тонком кишечнике, после чего поступает в воротную вену, доставляется с кровью в печень, где метаболизируется при участии витаминов B6, B12и бетаина (триметилглицина). SАМе с кровью поступает во все клетки организма, способен проникать через гематоэнцефалический барьер и медленно накап­ливаться в цереброспинальной жидкости. Он может также поступать в синовиальную жидкость суставов. Избыток SАМе выводится с мочой и калом.

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований показали, что Гептрал^® улучшает клинические и биохимические показатели функции печени, а также проявляет анальгезирующий, антидепрессантный и антиоксидантный эффекты (Lieber C.S., Packer L., 2002; Martínez-Chantar M.L. et al., 2002; Cederbaum A.I., 2010; Anstee Q.M., Day C.P., 2012).

SAMе является патогенетическим средством при НАЖБП, поскольку на ранних стадиях заболевания снижается скорость трансметилирования метионина и реметилирования гомоцистеина, что вызвано инактивацией МАТ І/ІІІ из-за выраженного окислительного стресса (Anstee Q.M., Day C.P., 2012; Харченко Н.В., 2014).

Результаты доклинических исследований подтверждают важную роль SAMe в прекращении прогрессирования НАЖБП (Anstee Q.M., Day C.P., 2012; Филлипович М. и соавт., 2014). У грызунов длительный пищевой дефицит метионина или холина приводил к снижению уровня SAMe и развитию стеатогепатита (Caballero F. et al., 2010). У мышей без гена MAT ІA наблюдали снижение мобилизации триглицеридов, секреции триглицеридов в ЛПОНП и синтеза фосфатидилхолина. При этом 7-дневное применение SAMe восполняло этот дефицит (Гладкий А., 2014; Харченко Н.В., 2014).

При алкогольном поражении печени у бабуинов, которым в рацион питания длительно добавляли алкоголь, наблюдали истощение запасов SAMe в печени, а добавление его в пищу способствовало восстановлению запасов глутатиона и уменьшению повреждения печени (Lieber C.S., 2002; Lieber C.S., Packer L., 2002).

Применение препарата Гептрал^® в дозе 1200 мг/сут способствовало нормализации показателей цитолиза у 86,2% пациентов с НАЖБП уже на 10-й день. Терапия SAMe также улучшала ультрасонографическую картину печени у пациентов. Позитивный эффект препарата Гептрал^® на показатели цитолиза (уровень аланин­аминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в крови) сохранялся спустя 2 мес после окончания терапии (Птицина С.Н., 2010).

SAMe является многообещающим средством для лечения при алкогольном циррозе печени, особенно класса А и В по классификации Чайлд-Пью. У больных циррозом печени наблюдают нарушения метаболизма метионина, проявляющиеся его нормальным/повышенным содержанием, сниженным плазменным клиренсом, что сопровождается инактивацией аденозилтрансферазы и препятствует синтезу SAMe, вызывая истощение запасов глутатиона в печени. E. Mezey (1993) показал, что у пациентов с алкогольным циррозом печени долгосрочное дополнительное применение SAMe нормализует метаболизм метионина и способствует восстановлению концентрации глутатиона, что частично ингибирует ПОЛ и препятствует повреждению печени.

В недавних исследованиях продемонстрировано, что SAMe может быть эффективен в качестве дополнительной терапии при хроническом вирусном гепатите C. В этом плане обнадеживают результаты открытого пилотного исследования M. Filipowicz и соавторов (2010), а также результаты исследования J.J. Feld и соавторов (2011), позволившие за­явить, что SAMe является первым веществом, чья эффективность в отношении повышения чувствительности вируса гепатита С к интерферону подтверждена in vivo.

На кафедре гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования обследовано 30 больных (16 женщин и 14 мужчин) в возрасте 26–60 лет с верифицированным диагнозом НАЖБП. Контрольную группу составили 20 здоровых лиц. Пациенты применяли Гептрал^® в дозе 800 мг/сут внутривенно в течение 7 дней, затем пер­орально в таблетках в дозе 1600 мг/сут в течение 2 нед. По данным лабораторных исследований, у всех больных выявлен синдром цитолиза: достоверное повышение активности аминотрансфераз в плазме крови (АлАТ 104,8±7,92 Ед, АсАТ 93±8,9 Ед). Показатели функционального состояния печени (белковые фракции плазмы крови, уровни билирубина и его фракций, щелочной фосфатазы, тимоловая проба) у пациентов не превышали норму. При анализе липидного профиля у всех больных отмечено достоверное повышение показателей общего холестерина (5,92±0,25 ммоль/л), β-липопротеинов (65,3±3,9 Ед), три­глицеридов (1,86±0,21 ммоль/л), ЛПНП (4,41±0,4 ммоль/л), ЛПОНП (0,53±0,07 ммоль/л), коэффициента атерогенности (4,5±0,65 ммоль/л). Уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) достоверно не отличался от такового контрольной группы.

У пациентов отмечена гипергомоцистеинемия, обусловленная дефицитом SAMе: уровень гомоцистеина, определяемый в плазме крови методом иммуноферментного анализа, был достоверно повышен у всех больных (32,99±4,01 мкмоль/л) по сравнению с контрольной группой.

На фоне проводимой терапии препаратом Гептрал^® отмечена положительная динамика биохимических показателей. Достоверно (p<0,001) снизилась активность цитолитических ферментов печени в сравнении с исходными (табл. 2). Показатели липидного спектра после проведения комплексной терапии были достоверно ниже, чем до лечения у всех пациентов.

Снижение уровня гомоцистеина обусловлено тем, что Гептрал^® запускает каскад реакций последовательного метилирования, что способствует уменьшению гипергомоцистеинемии и снижению активности окислительного стресса (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2009; Ткач С.М., 2009; Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2010; Bottiglieri T., 2010; Юрьев К.Л., 2012).

Выводы

1. При развитии ХЗП различной этиологии уже на ранних стадиях происходит снижение уровня эндогенного SAMe, что является прогностически неблагоприятным фактором, запускающим целый каскад патологических изменений метаболизма в организме (в частности гипергомоцистеинемию), вызывающих хронизацию и прогрессирование воспалительного процесса в печени.

2. Гептрал^® значительно повышает печеночный уровень эндогенного SAMе и является патогенетическим средством заместительной терапии на всех этапах развития патологии печени, начиная от гепатопатии при различных интоксикационных и метаболических поражениях, стеатоза, заканчивая прогрессирующим фиброзом и циррозом печени.

3. Результаты исследований подтверждают высокую терапевтическую эффективность препарата Гептрал^® при НАЖБП (достоверное снижение гипергомоцистеинемии, нормализация липидного спектра крови, показателей цитолиза), что дает возможность считать препарат средством выбора в лечении НАЖБП.

4. Учитывая многообразие клинических эффектов препарата Гептрал^®, изучен­ных во многочисленных исследованиях, и собственный опыт его применения, можно считать Гептрал^® универсальным средством метаболической цитопротекции при широком спектре заболеваний печени.

Список использованной литературы

• Гладкий А. (2014) Адеметионин в лечении заболеваний печени. Здоров’я України, 4(329): 23.
• Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. (2009) Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита. Суч. гастроентерол., 3(47): 37–42.
• Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. (2010) Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом. Здоров’я України, 2: 4–5.
• Корпачева-Зинич О.В., Гурина Н.М. (2014) Биологические свойства S-аденозил-L-метионина и возможности его применения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Укр. мед. часопис, 2(100): 8–14 (http://www.umj.com.ua/article/73291).
• Птицина С.Н. (2010) Уникальная роль адеметионина в метаболизме клетки и его фармакологический потенциал. Фарматека, 20: 26–34.
• Ткач С.М. (2009) Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины. Здоров’я України, 6(1): 7–10.
• Филлипович М., Бернсмайер К., Террачиано Л. и др. (2014) S-аденозилметионин и бетаин улучшают ранний вирусологический ответ у пациентов с хроническим гепатитом С. Здоров’я України, 6(331): 3–4.
• Харченко Н.В. (2014) S-аденозилметионин при заболеваниях печени: механизмы действия и клиническая эффективности. Здоров’я України, 1(31): 26–27.
• Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С. (2011) Болезни печени по Шиффу. ГЭОТАР-Медиа, Москва, с. 67–69.
• Юрьев К.Л. (2012) Гептрал^® (адеметионин) — гепатопротектор и антидепрессант. Укр. мед. часопис, 1(87): 10–16 (http://www.umj.com.ua/article/28041).
• Anstee Q.M., Day C.P. (2012) S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. J. Hepatol., 57(5): 1097–1109.
• Bottiglieri T. (2010) Effect of S-adenosylmethionine on blood homocysteine (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7410173).
• Caballero F., Fernández A., Matías N. et al. (2010) Specific contribution of methionine and choline in nutritional nonalcoholic steatohepatitis: impact on mitochondrial S-adenosyl-L-methionine and glutathione. J. Biol. Chem., 285(24): 18528–18536.
• Cederbaum A.I. (2010) Hepatoprotective effects of S-adenosyl-L-methionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1-induced liver injury. World J. Gastroenterol., 16(11): 1366–1376.
• Erdmann K., Cheung B.W., Immenschuh S., Schröder H. (2008) Heme oxygenase-1 is a novel target and antioxidant mediator of S-adenosylmethionine. Biochem. Biophys. Res. Commun., 368(4): 937–941.
• Feld J.J., Modi A.A., El-Diwany R. et al. (2011) S-adenosyl methionine improves early viral responses and interferon-stimulated gene induction in hepatitis C nonresponders. Gastroenterology, 140(3): 830–839.
• Filipowicz M., Bernsmeier C., Terracciano L. et al. (2010) S-adenosyl-methionine and betaine improve early virological response in chronic hepatitis C patients with previous nonresponse. PLoS One, 5(11): e15492.
• Halsted C.H., Medici V. (2011) Vitamin-dependent methionine metabolism and alcoholic liver disease. Adv. Nutr., 2(5): 421–427.
• Lieber C.S. (2002) S-adenosyl-L-methionine: its role in the treatment of liver disorders. Am. J. Clin. Nutr., 76(5): 1183S–1187S.
• Lieber C.S., Packer L. (2002) S-Adenosylmethionine: molecular, biological, and clinical aspects — an introduction. Am. J. Clin. Nutr., 76(5): 1148S–1150S.
• Martínez-Chantar M.L., García-Trevijano E.R., Latasa M.U. et al. (2002) Importance of a deficiency in S-adenosyl-L-methionine synthesis in the pathogenesis of liver injury. Am. J. Clin. Nutr., 76(5): 1177S–1182S.
• Mezey E. (1993) Treatment of alcoholic liver disease. Semin. Liver Dis., 13(2): 210–216.

Получено 16.05.2014