ВПЛИВ МОДИФІКАЦІЇ СКЛАДУ ЖИРНИХ КИСЛОТ КЛІТИННИХ МЕМБРАН НА ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

ВСТУП

Одним із важливих патогенетичних механізмів розвитку багатьох захворювань, зокрема серцево-судинної системи, є порушення структури і функції мембран, оскільки мембрана — зовнішня оболонка всіх без винятку клітин організму. Під дією багатьох факторів, таких, як гіпоксія, ішемія, імунний гомеостаз, радіоактивне випромінювання тощо, відбувається процес деградації фосфоліпідів клітинної стінки. Цей процес супроводжується вивільненням ненасичених жирних кислот НЖК — арахідонової, лінолевої, а також високоактивних речовин (лейкотрієнів, тромбоксану), що може мати патогенетичне значення в розвитку серцево-судинних захворювань. З метою гальмування виділення арахідонової кислоти та продуктів її метаболізму необхідно модифікувати склад ЖК клітинних мембран. За даними літератури, ще на початку 80-х років ХХ сторіччя було помічено, що вживання значної кількості поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) групи омега-3 призводить до швидкого включення їх у фосфоліпіди мембран та зниження вмісту арахідонової кислоти (Dyerberg J., Bang H.O., 1979; Bang H.O., Dyerberg J., 1980; Bang H.O. et al., 1980). В подальших дослідженнях доведено швидку модифікацію мембран клітин ретинальної оболонки та мозку (Haag M., 2003), мітохондрій кардіоміоцитів (Yamaoka S. et al., 1990; Pepe S., McLennan P.L., 1992; Demaison L. et al., 1994), клітин ендотелію (Brown A.A., Hu F.B., 2001), еритроцитів (Кулакова С.Н. и соавт., 1999; Новгородцева Т.П. и соавт., 1999; Амосова К.М. та співавт., 2000), тромбоцитів (Mori T.A. et al., 1997; von Schacky C., 2000). При цьому значно змінювались і функції органів та систем. Існують дані про полегшення перебігу запальних та імунопатологічних процесів (Grimm H. et al., 2002), наприклад сепсису (Mayer K. et al., 2002) та нефропатій (Donadio J.V.Jr. et al., 2001) на фоні прийому омега-3 ПНЖК. При модифікації клітинних мембран міокарда значно покращувалася його провідна й скоротлива функції, що сприяло зниженню частоти аритмії (Demaison L. et al., 1994; Pound E.M. et al., 2001; Кукоба Т.В. та співавт., 2003) та зменшенню площі пошкодження у разі ішемії та реперфузії в експерименті (Hock C.E. et al., 1987; Pepe S. et al., 1999; Квочіна Л.І. та співавт., 2000). Результати клінічних досліджень свідчать про ефективність лікування та профілактики серцево-судинних захворювань, в тому числі ішемічної хвороби серця (ІХС) та атеросклерозу препаратами омега-3 ПНЖК (Пыж М.В. и соавт., 1993; Кулакова С.Н. и соавт., 1999; Титов В.Н., 1999; Амосова К.М. та співавт., 2000; Коркушко О.В. и соавт., 2002).

Оскільки проблема лікування та запобігання фатальних наслідків ІХС є актуальною, метою нашого дослідження стало вивчення впливу модифікації складу ЖК клітинних мембран на перебіг ІХС.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Обстежено 40 пацієнтів (22 чоловіки та 18 жінок) віком від 47 до 70 років, у яких на підставі клінічних та лабораторних даних, результатів електрокардіографії та навантажувальних тестів (велоергометрії) було встановлено ІХС: стабільна стенокардія напруження І–ІІ функціонального класу, атеросклеротичний кардіосклероз, атеросклероз аорти та вінцевих артерій серця, серцева недостатність І–ІІ стадії, ІІ функціональний клас зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка (ЛШ). Клінічну стадію серцевої недостатності оцінювали згідно з робочою класифікацією Українського наукового товариства кардіологів (2001). В дослідження не були включені пацієнти з захворюваннями нирок, цукровим діабетом І–ІІ типу, хронічними захворюваннями ендокринної, гепатобіліарної систем та онкологічними захворюваннями.

Хворі були розподілені на 2 групи за методами лікування. До 1-ї групи увійшли пацієнти з ІХС (n=20), яким проводили традиційне лікування: режим, дієта № 5, блокатори β-адренорецепторів, нітрати короткої дії (гліцерил тринітрат), ацетилсаліцилова кислота. До 2-ї групи включили пацієнтів (n=20), що в комбінації з традиційним лікуванням приймали препарат Теком (виробництва ЗАТ «Київський вітамінний завод») з високим (не менше ніж 43%) вмістом ефірів омега-3 ПНЖК. Препарат призначали в рекомендованій дозі — 4 г/добу протягом 4 тиж (Фещенко Ю.И., Гаврилюк В.К., 1996).

Зміни складу ЖК клітинних мембран визначали методом газової хроматографії (Гичка С.Г. и соавт., 1998). Проводили оцінку модифікації завдяки включенню омега-3 жирних кислот (ЖК) в фосфоліпіди мембран еритроцитів та ліпіди плазми крові пацієнтів з ІХС. За стандартними методиками в умовах стаціонару проводили дослідження біохімічних показників крові: ліпідного складу крові (загальний холестерин (ЗХС), холестерин бета-ліпопротеїнів (ліпопротеїнів низької щільності), тригліцериди (ТГ)), показників коагуляційного гемостазу (концентрація фібриногену, протромбіновий індекс (ПТІ)), концентрації амінотрансфераз (аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ)). Також проводили ехокардіографію (ехоКГ) в динаміці (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1981) та добовий моніторинг серцевого ритму в динаміці у 12 пацієнтів з ІХС (за наявності аритмії). Порівнювали клініко-лабораторні показники груп хворих до і після лікування та між собою. Статистичну обробку отриманих даних проводили з використанням критерію Стьюдента (Минцер О.П. и соавт., 1982) та за допомогою програми Exсel.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

З’ясовано, що клінічний стан пацієнтів з ІХС значно покращувався вже на 2-й тиждень терапії з включенням препарату омега-3 ПНЖК. Хворі відзначали зменшення кількості та тривалості нападів стенокардії, серцебиття та відчуття «перебоїв» у роботі серця. У багатьох пацієнтів підвищилася толерантність до фізичного навантаження. Завдяки застосуванню препарату омега-3 ПНЖК відбувається модифікація складу ЖК у мембранах еритроцитів та ліпідів плазми крові, при цьому відзначають зміну співвідношення омега-3/омега-6 в бік збільшення вмісту омега-3 ПНЖК (табл. 1, 2).

При аналізі лабораторних даних, а саме біохімічних показників крові пацієнтів з ІХС (табл. 3) виявлено достовірні зміни ліпідного складу крові (ЗХС, ТГ), показників коагуляційного гемостазу (концентрація фібриногену, ПТІ), концентрації АлАТ, АсАТ. Так, концентрація ЗХС у пацієнтів 2-ї групи знижувалася порівняно з початковою на 25,4%, а порівняно з такою у 1-й групі — на 22,3%. Концентрація ТГ у пацієнтів 2-ї групи після лікування також достовірно знижувалася на 53% (р<0,05), а порівняно з такою у 1-й групі — на 38,4%. В групі хворих, що приймали препарат омега-3 ПНЖК, достовірно змінювалися також показники каогуляційного гемостазу: концентрація фібриногену знижувалася на 27,66%, протромбіновий індекс — на 20,53% порівняно з початковим рівнем (р<0,05). Концентрація амінотрансфераз у пацієнтів 2-ї групи порівняно з показниками до лікування знижувалася таким чином: АсАТ на — 67,86%, АлАТ — на 52,57% (р<0,05), тобто була нижчою на 28,95 та 22,92% відповідно, ніж у 1-й групі. Зміни концентрації загального білірубіну в обох групах хворих були недостовірними.

Описані зміни біохімічних показників крові у пацієнтів з ІХС при лікуванні з включенням омега-3 ПНЖК можуть свідчити про нормалізацію ліпідного обміну, що запобігає подальшому розвитку атеросклеротичних уражень судин. Покращання та нормалізація показників коагуляційного гемостазу можуть запобігти ускладненням атеросклерозу (інфаркту, інсульту, тромбозів). Достовірне зниження концентрації амінотрансфераз у пацієнтів 2-ї групи порівняно з початковою, особливо АсАТ як показника ушкодження клітин міокарда, можна пояснити модифікацією мембран кардіоміоцитів та гепатоцитів за допомогою омега-3 ПНЖК.

Отримані результати ехоКГ свідчать, що лікування з включенням препарату омега-3 ПНЖК сприяє покращанню кардіогемодинаміки, а саме: зниженню кінцево-діастолічного об’єму (КДО) ЛШ на 20,1%, кінцево-систолічного об’єму (КСО) ЛШ на 25,49%, збільшенню фракції викиду (ФВ) ЛШ — на 5,9% порівняно з початковими показниками (табл. 4). Ці позитивні зміни можуть свідчити про нормалізацію скоротної та насосної функцій міокарда і збігаються з отриманими нами експериментальними даними (Кукоба Т.В. та співавт., 2003).

Слід відзначити антиаритмічний ефект терапії з включенням препарату омега-3 ПНЖК. Наприкінці лікування пацієнти 2-ї групи не скаржилися на відчуття «перебоїв» у роботі серця, що підтверджено результатами добового моніторингу серцевого ритму. Так, кількість надшлуночкових екстрасистол на добу у 12 пацієнтів з ІХС та аритмією до лікування становила 703±199,59. Після лікування зафіксовано достовірне зниження цього показника порівняно з початковим як у 6 пацієнтів, які увійшли в 1-шу групу (195,5±42,46), так і у 6 пацієнтів, які на фоні традиційного лікування ІХС приймали препарат омега-3 ПНЖК (2-га група; 169,17±65,22). При цьому у пацієнтів 2-ї групи кількість екстрасистол на добу зменшилась на 75,94% порівняно з початковою (p<0,05), а також на 13,47% порівняно з 1-ю групою (на рівні тенденції).

Отримані дані щодо покращання перебігу ІХС за умов модифікації мембран можна пояснити, беручи до уваги постулати теорії, згідно з якою виникнення та прогресування атеросклерозу пов’язано з порушенням транспорту, блокадою активного поглинання, внутрішньоклітинним дефіцитом та порушенням метаболізму полієнових ЖК (Титов В.Н., 1999; 2001). Основні представники групи омега-3 ПНЖК — ейкозапентаєнова (С20:5) та докозагексаєнова (С22:6) кислоти — конкурентні антагоністи арахідонової кислоти класу омега-6 (С20:4). Вони конкурують у більшій мірі за циклооксигеназу (що призводить до синтезу омега-3-простагландинів) та за ліпооксигеназу з подальшим синтезом омега-3-тромбоксанів та лейкотриєнів з протилежними омега-6-похідним властивостями (антикоагуляційними, протизапальними, спазмолітичними). Це сприяє стабілізації хвороби, допомагає досягти клініко-лабораторної ремісії, доводить можливість застосування омега-3 ПНЖК з профілактичною метою.

ВИСНОВКИ

Завдяки застосуванню препарату омега-3 ПНЖК у пацієнтів з ІХС відбувається модифікація складу ЖК у мембранах еритроцитів та ліпідів плазми крові, співвідношення омега-3/омега-6 ПНЖК змінюється в бік збільшення вмісту омега-3.

Відзначено позитивну динаміку клініко-лабораторних показників, а саме — покращання загального стану хворих, достовірне зниження концентрації в крові ТГ, ЗХС, фібриногену, амінотрансфераз (особливо АсАТ), а також ПТІ.

Підтверджено антиаритмічний ефект комбінованої терапії з включенням препарату омега-3 ПНЖК.

Встановлені позитивні зміни показників кардіогемодинаміки — зниження КДО та КСО ЛШ, збільшення ФВ ЛШ.

Вважаємо за доцільне застосовувати препарати омега-3 ПНЖК в комплексному лікуванні ІХС.

ЛІТЕРАТУРА

• Амосова К.М., Кротенко О.В., Широбоков В.П., Конопльова Л.Ф., Брюзгіна Т.С., Афоніна Г.Б. (2000) Ліпідкоригуюча та імуномодулююча ефективність нового вітчизняного препарату текому при лікуванні нестабільної стенокардії. Укр. кардіол. журн., 1–2: 31–37.
• Гичка С.Г., Брюзгина Т.С., Вретин Т.М., Рева С.Н. (1998) Газохроматографический метод определения липидных показателей крови при ишемической болезни сердца. Укр. кардіол. журн., 7–8: 50–52.
• Квочіна Л.І., Тумановська Л.В., Марченко Г.І. та ін. (2000) Протекторний вплив ω-3 поліненасичених жирних кислот на діяльність ізольованого серця щура під час ішемії-реперфузії міокарда. Фізіол. журн., 46(1–2): 98–108.
• Коркушко О.В., Лишневськая В.Ю., Дужак Г.В., Чижова В.П. (2002) Омега-3-полиненасыщенные кислоты в терапии больных с ишемической болезнью сердца пожилого возраста. Укр. кардіол. журн., 6: 34–40.
• Кукоба Т.В., Кириленко О.Є., Шиш А.М., Мойбенко О.О., Коцюруба А.В., Харченко О.В., Петренко О.Є. (2003) Вплив модифікації складу жирних кислот фосфоліпідів мембран на реакцію ізольованого серця при гострій ішемії-реперфузії. Фізіол. журн., 49(5): 63–71.
• Кулакова С.Н. Гаппарова К.М., Погожева А.В., Левачев М.М. (1999) Оценка влияния комплекса полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3 морского и растительного происхождения на состав жирных кислот липидов эритроцитов у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к углеводам. Вопр. питания, 5–6: 26–29.
• Минцер О.П., Угаров Б.М., Власов В.В. (1982) Методы обработки медицинской информации. Выща школа, Киев, 160 с.
• Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н. (1981) Ультразвуковая диагностика в кардиологии. Медицина, Москва, 156 с.
• Новгородцева Т.П., Эндакова Э.А., Козычева Е.В., Китайская Л.С. (1999) Модификация липидов эритроцитарных мембран у больных с сердечно-сосудистой патологией в процессе бальнеотерапии. Вопр. курортологии, физиотерапии, лечебной физкультуры, 1: 12–15.
• Пыж М.В., Грацианский Н.А., Арешев Г.П., Кулакова С.Н. (1993) Влияние диеты, обогащенной ω-3 ПНЖК, на жирнокислотный состав, липиды и липопротеиды крови у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 5: 21–26.
• Титов В.Н. (1999) Биологическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-3 в профилактике атеросклероза. Вопр. питания, 3: 34–41.
• Титов В.Н. (2001) Атеросклероз — патология полиеновых жирных кислот. Клин. лаб. диагностика, 1: 3–9.
• Фещенко Ю.И., Гаврилюк В.К. (ред.) (1996) Омега-3 ПНЖК. Новый лекарственный препарат Теком. Киев, 124 с.
• Bang H.O., Dyerberg J. (1980) Lipid metabolism and ischemic heart disease in Greenland Eskimos. In: H.H. Draper (Ed.) Advances in nutrition research. Plenum Publishing, New York, p. 1–22.
• Bang H.O., Dyerberg J., Sinclair H.M. (1980) The composition on the Eskimo food in north western Greenland. Am. J. Clin. Nutr., 33(12): 2657–2661.
• Brown A.A., Hu F.B. (2001) Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutr., 73(4): 673–686.
• Demaison L., Sergiel J.P., Moreau D., Grynberg A. (1994) Influence of the phospholipid n-3/n-6 PUFA ratio on mitochondrial oxidative metabolism before and after myocardial ischemia. Biochim. Biophys. Acta, 1227(1–2): 53–59.
• Donadio J.V. Jr., Larson T.S., Bergstralh E.J., Grande J.P. (2001) A randomized trial of high-dose compared with low-dose omega-3 fatty acids in severe IgA nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol., 4(12): 791–799.
• Dyerberg J., Bang H.O. (1979) Haemostatic function and platelet polyunsaturated fatty acids in Eskimos. Lancet, 2(8140): 433–435.
• Grimm H., Mayer K., Mayser P., Eigenbrodt E. (2002) Regulatory potential of n-3 fatty acids immunological and inflammatory processes. Br. J. Nutr., 87 (Suppl. 1): S59–S67.
• Haag M. (2003) Essential fatty acids and the brain. Can. J. Psychiatry, 3(48): 195–203.
• Hock C.E., Holahan M.A., Reibel D.K. (1987) Effect of dietary fish oil on myocardial phospholipids and myocardial ischemic damage. Am. J. Physiol., 252(3 Pt 2): H554–H560.
• Mayer K., Grimm H., Grimminger F., Seegler W. (2002) Parenteral nutrition with n-3 lipids in sepsis. Br. J. Nutr., 87 (Suppl. 1): S69–S75.
• Mori T.A., Beilin L.J., Burke V., Morris J., Ritchie J. (1997) Interactions between dietary fat, fish, and fish oils and their effects on platelet function in men at risk of cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17(2): 279–286.
• Pepe S., McLennan P.L. (1992) Modulation of myocardial oxygen requirements by dietary lipids in the isolated erythrocyte perfused working rat heart. J. Mol. Cell. Cardiol., 24: S115.
• Pepe S., Tsuchiya N., Lakatta E.G., Hansford R.G. (1999) PUFA and aging modulate cardiac mitochondrial membrane lipid composition and Ca2+ activation of PDH. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 1(276): H149–H158.
• Pound E.M., Kang J.X., Leaf A. (2001) Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhythmias, into phospholipid cell membranes. J. Lipid. Res., 3(42): 346–351.
• von Schacky C. (2000) n-3 fatty acids and the prevention of coronary atherosclerosis. Am. J. Clin. Nutr., 71 (Suppl. 1): 224S–227S.
• Yamaoka S., Urade R., Kito M. (1990) Cardiolipin molecular species in rat heart mitochondria are sensitive to essential fatty acid-deficient lipids. J. Nutr., 120(5): 415–421.