Эффективность и безопасность применения топических ингибиторов кальциневрина в педиатрии

Кутасевич Янина Францевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом дерматологии, инфекционных и паразитарных заболеваний кожи Института дерматологии и венерологии Национальной академии медицинских наук Украины

Уманец Татьяна Рудольфовна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения проблем аллергии и иммунореабилитации детей ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии» Национальной академии медицинских наук Украины», главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Детская аллергология»

Актуальность проблемы

Атопический дерматит — хронический воспалительный дерматоз, распространенность которого среди детей раннего и школьного возраста составляет 7–21% (Larsen F.S. et al., 1986; Williams H. et al., 1999; Laughter D. et al., 2000). Наиболее высокие показатели его распространенности регистрируют в индустриально развитых странах, наиболее высокие темпы роста показателя в течение последних трех десятилетий отмечают в развивающихся странах (Fleming S. et al., 2001). В Украине, по данным Государственного комитета статистики Украины, в 2013 г. распространенность атопического дерматита среди детского населения составила 0,88%, что может косвенно свидетельствовать о гиподиагностике заболевания.

Нередко атопический дерматит регистрируют в семьях с анамнезом атопических заболеваний — атопического дерматита, бронхиальной астмы и/или аллергического риноконъюнктивита (Ring J. et al. (Eds), 2006). В 80% случаев заболевание манифестирует в возрасте до 5 лет (Rudikoff D., Lebwohl M., 1998). Атопический дерматит — наиболее часто выявляемое хроническое воспалительное  заболевание кожи в детс­ком возрасте (Eichenfield L.F., Totri C., 2014).

Характерные клинические проявления данного дерматоза — интенсивный зуд и сухость кожи (ксероз), сопровождающиеся такими кожными симптомами, как эритема, экскориации и папулезная сыпь. В своей классической форме атопический дерматит наиболее часто поражает кожу лица, а также сгибательные поверхности верхних и нижних конечностей. Отмечается также эритродермия, требующая проведения дифференциальной диагностики (Fölster-Holst R., 2014).

Дети с атопическим дерматитом проявляют особо повышенную чувствительность ко многим факторам, в том числе пищевым продуктам, пыли, парфюмированным средствам гигиены и другим ирритантам, вследствие нарушенных барьерных функций кожи и патологического кожного иммунного ответа (Ki­ken D.A., Silverberg N.B., 2006). Течение болезни, как правило, хроничес­кое с частыми обострениями. У части детей кожные поражения носят хронический, персистирующий характер с периодическими обострениями. У некоторых детей поражения кожных покровов в периоды между обострениями могут отсутствовать. Дети с атопическим дерматитом подвержены развитию бактериальной суперинфекции, импетиго и генерализованной вирусной инфекции (Kiken D.A., Silverberg N.B., 2006).

Наличие атопического дерматита у ребенка оказывает глубокое воздействие на социальные, психоэмоциональные и финансовые аспекты семьи (Su J.C. et al., 1997). К симптомам зуда и общего недомогания, ассоциирующимся с атопическим дерматитом, в дальнейшем могут присоединиться расстройства психоэмоциональной сферы — диссомния, повышенная утомляемость, лабильность настроения. Ощущение неловкости, боязнь комментариев дразнящих сверстников часто способствует развитию социальной изоляции детей, депрессии и пропуску школьных занятий (Lewis-Jones S., 2006).

Этиологический фактор заболевания неизвестен. Полагают, что развитие атопического дерматита является результатом сложного взаимодействия генетической предрасположенности, нарушения барьерных функций кожи и воздействия внешних триггерных факторов. Воспаление при данной патологии носит двухфазный характер: инициальная фаза Т-хелперов-2 предшествует хронической фазе, в которой доминируют Т-хелперы-0 и Т- хелперы-1. Т-хелпер-2-цитокины (интерлейкин-4, интерлейкин-5 и интерлейкин-13) доминируют в острой фазе кожных поражений, в хронической фазе отмечается повышение уровней интер­ферона-γ, интерлейкина-12, интерлейкина-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (Grewe M. et al., 1995; Taha R.A. et al., 1998; Bieber T., 2010).

Лечение пациентов с атопическим дерматитом

Лечение пациентов с атопическим дерматитом зависит от распространенности, тяжести и хронизации симптомов заболевания. Обучение пациента и членов его семьи является важным аспектом терапии при данной патологии. Исключение возможных внешних триггеров и систематическое применение смягчающих средств (эмолентов) — краеугольный камень эффективных терапевтических подходов. Вместе с тем многие пациенты нуждаются в применении эффективной фармакотерапии. В большинстве случаев лечение атопического дерматита начинают с топических (наружных) средств. У тяжелых больных, не отвечающих на применение топической терапии, возможно проведение фототерапии и системной иммуносупрессивной терапии (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

Отметим, что при лечении атопического дерматита у детей следует учитывать высокий коэффициент соотношения площади поверхности тела к массе тела, что способствует повышенной абсорбции применяемых топических препаратов. Для педиатрической практики проблемой является также широкое применение препаратов «off label» — не одобренных официально к применению у детей для лечения атопического дерматита. Указанные моменты требуют проведения интенсивной информационно-образовательной работы как с врачами-педиатрами, так и с родителями (Fölster-Holst R., 2014).

Последние достижения медицинской науки в понимании этиологии и патогенеза атопического дерматита — в частности роли генетически детерминированной кожной барьерной дисфункции и бактериальной инфекции в развитии рецидивов болезни — способствовало пересмотру и усовершенствованию терапевтических подходов к лечению при данной патологии. Топические противовоспалительные препараты (глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина) в сочетании со смягчающими наружными средствами остаются основой терапии у детей с атопическим дерматитом. Кроме того, родители нуждаются в четких рекомендациях относительно того, как и когда применять указанные средства, а также в информационной поддержке относительно безосновательности опасений по поводу отдаленных последствий проводимой терапии (Eichenfield L.F., Totri C., 2014).

Глюкокортикоиды

В течение последних 50 лет топические глюкокортикоиды различной силы воздействия рассматривают в качестве терапии первой линии местного противовоспалительного лечения при данном дерматозе. Топические глюкокортикоиды представлены различными фармацевтическими формами — мазями, кремами, гелями, лосьонами, пенками, трансдермальными пластырями. Продолжительное применение данных препаратов ограничено риском развития местных побочных реакций (атрофии кожных покровов и телеангиэктазии), системных побочных реакций (подавления гипоталамо-гипофизарно-корковых механизмов и развития катаракты) и снижения эффективности лечения (развития тахифилаксии). Опасения в отношении указанных побочных реакций способствовали формированию у родителей так называемой стероидной фобии (Charman C.R. et al., 2000).

Топические глюкокортикоиды классифицируют по силе воздействия, что следует учитывать при их назначении. Применение мощных и очень мощных глюкокортикоидов (III и IV групп) с большей вероятностью способствует подавлению функции коры надпочечников в сравнении с препаратами I группы (мягкого воздействия) и II группы (умеренного воздействия). Однако их системный эффект достаточно быстро снижается вследствие более эффективного восстановления барьерных функций кожи (Darsow U. et al., 2013).

Для лечения тяжелых форм атопи­ческого дерматита рекомендуют приме­нение препаратов II и III групп.

Зуд является ключевым симптомом в оценке ответа больных на терапию, до исчезновения зуда снижать интенсивность терапии не рекомендуют. Тактика снижения интенсивности терапии предусматривает переход на применение глюкокортикоидов меньшей интенсивности в ежедневном режиме либо применение препарата прежней силы со снижением частоты ап­пликаций (интермиттирующий режим) (Darsow U. et al., 2013).

Одними из наиболее успешно заре­комендовавших себя в клинической практике топических глюкокортикоидов мягкой силы воздействия является линейка препаратов — Локоид^® крем/мазь, Локоид Липокрем и Локоид Крело эмульсия накожная («Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды). Все формы линейки топических глюкокортикоидов содержат 0,1% гидрокортизона бутират — 1 мг/г — и оказывают быстронаступающее противовоспалительное, противоотечное, противозудное действие. Применение препарата в рекомендуемых дозах не вызывает подавления гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. После аппликации происходит накопление активного вещества в эпидермисе, в основном в зернистом слое. Лекарственная форма Локоид Липокрем отличается высоким содержанием липидов, которые способствуют восстановлению физиологической барьерной функции кожи. Лекарственную форму Локоид Крело (эмульсия накожная) целесообразно применять на мокнущие участки воспаления, кроме того, данная форма является оптимальным выбором при поражении участков кожи с обильным волосяным покровом (например волосистой части кожи головы).

Немногие топические глюкокортикоиды имеют доказательную базу безопасного и эффективного применения в педиатрической практике у детей в возрасте ≥3 мес. Вместе с тем, данные клинических исследований подтверждают высокую эффективность применения 0,1% гидрокортизона бутирата в форме липокрема у детей в возрасте от 3 мес до 18 лет со стабильной формой атопического дерматита в сравнении с плацебо. У детей с поражением, по меньшей мере, 10% поверхности тела липокрем с гидрокортизона бутиратом применяли 2 раза в день в течение 1 мес, значительное клиническое улучшение подтверждено различием в степени интенсивности зуда, а также индексами PGE и EASI. В ходе лечения не выявлено сколько-нибудь значимых побочных реакций и тяжелых осложнений (Abramovits W., Oquendo M., 2010).

Топические ингибиторы кальциневрина

В последние годы в терапии при атопическом дерматите стало возможным применение препаратов группы топичес­ких иммуносупрессоров — ингибиторов кальциневрина — такролимуса и пимекролимуса. Такролимус представлен в форме 0,03% и 0,1% мази, пимекролимус — в форме 1% крема.

Применение топических иммуносупрессоров в лечении атопического дерматита у детей является важной инновацией, значительно усиливающей терапевтический арсенал в борьбе с данным заболеванием.

Оба указанных препарата глубоко изучены во многочисленных клинических исследованиях. Клинические исследования по изучению такролимуса или пимекролимуса в сравнении с плацебо, топическими глюкокортикоидами, а также прямые исследования подтвердили эффективность и безопасность их применения в непрерывных краткосрочных курсах терапии и прерывистых курсах лечения продолжительностью до 4 лет. Долгосрочная безопасность применения препаратов данной группы не установлена, поскольку период их клинического использования не превышает 10 лет (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

В обзоре представлен анализ существующей научной доказательной базы данных относительно эффективности и безопасности применения ингибиторов кальциневрина в педиатрической практике при лечении атопического дерматита.

Механизм действия ингибиторов кальциневрина

Ингибиторы кальциневрина являются производными аскомицина макролактама. Такролимус — продукт жизнедеятельности бактерий Streptomyces tsukabaensis, пимекролимус — химически модифицированный аскомицин, являющийся результатом жизнедеятельности родственной группы бактерий Streptomyces hygroscopicus.

Ингибиторы кальциневрина целенаправленно воздействуют на механизмы, лежащие в основе патогенеза атопического дерматита. Активация Т-лимфо­цитов инициируется посредством взаимодействия антигенного пептида, представляемого основным комплексом гистосовместимости (human leukocyte antigen — HLA) с рецепторами Т-клеток. Активирующие сигналы способствуют повышению уровня внутриклеточного кальция. Кальций связывается с кальмодулином, который, в свою очередь, связывает и активирует кальциневрин — кальцийзависимую фосфатазу. Кальциневрин дефосфорилирует основной цитоплазматический транскрипционный фактор — ядерный фактор активированных Т-клеток (nuclear factor of activated T cells — NFATc). Дефосфорилированный NFATc транслоцируется в ядро и связывается со своим ядерным «коллегой» — ядерным фактором активированных нуклеарных Т-клеток (NFATn) и активирует синтез всего семейства цитокинов, играющих центральную роль в инициировании иммунного ответа. Ингибиторы кальциневрина связываются с макрофиллином-12 (FK-506-связывающий протеин) и подав­ляют функцию кальциневрина путем блокирования его способности к дефосфорилированию NFATc. Данный механизм обеспечивает подавление синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов. Кроме того, ингибиторы кальциневрина подавляют синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов в тучных клетках (Kalavala M., Dohil M.A., 2011). Следует отметить, что в отношении ключевоего звена подавления кальциневрина — связывания с рецепторами FK-506-связывающего протеина — между представителями данного класса препаратов выявлены существенные различия. Так, установлено, что степень афинности такролимуса к рецепторам FK-506-связывающего протеина в 3 раза превосходит таковую у пимекролимуса, что во многом обусловливает более высокую клиническую эффективность такролимуса (Bochelen D. et al., 1999).

Эффективность применения топических форм ингибиторов кальциневрина

В метаанализе с включением 8 рандомизированных контролируемых клинических исследований представлен обзор эффективности применения топической формы такролимуса в терапии атопического дерматита у 1781 ребенка в возрасте 2–17 лет. Улучшение состояния здоровья в сравнении с исходными данными, оцениваемыми в соответствии со шкалой «Индекс оценки тяжести и площади поражения экземой» (Eczema Area and Severity Index — EASI), значительно более выражено в группах больных, леченных такролимусом, в сравнении с группами контроля, в том числе группами плацебо (р<0,001), группами с применением 1% гидрокортизона ацетата (р<0,001) и 1% пимекролимуса (р=0,04). В исследовании не выявлено каких-либо статистически значимых различий между эффектами 0,03% и 0,1% такролимуса (Yan J. et al., 2008).

Краткосрочные
плацебо-контролируемые исследования

Краткосрочные плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали более выраженную клиническую эффективность обеих версий такролимуссодержащей мази и пимекролимуссодержащего крема в сравнении с плацебо.

В 3-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием детей в возрасте 7–16 лет с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени 2 раза в сутки применяли аппликации с 0,03%, 0,1% и 0,3% такролимуссодержащей мазью или плацебо. Показатели Глобальной врачебной оценки клинического ответа (Physician’s Global Evaluation — PGE) демонстрируют очень высокую терапевтическую эффективность при лечении атопического дерматита (≥75%) у 69% пациентов в группе применения 0,03% мази такролимуса, у 67% — в группе применения 0,1% мази такролимуса и у 70% — в группе применения 0,3% такролимуссодержащей мази в сравнении с 38% в группе плацебо (р=0,005; 0,007 и 0,004 соответственно для 3 групп с применением такролимуса в сравнении с плацебо) (Boguniewicz M. et al., 1998).

В 120-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности применения 0,03% и 0,1% такролимуссодержащей мази у детей в возрасте 2–15 лет со средней и тяжелой степенью атопического дерматита значительно большее количество пациентов достигли клинического улучшения (≥90%) на фоне применения мазей обеих концентраций в сравнении с плацебо. У 35,9% пациентов, получавших лечение 0,03% такролимуссодержащей мазью, и у 40,7% пациентов, получавших лечение 0,1% такролимуссодержащей мазью, достигли существенного улучшения в сравнении с группой плацебо. Показатели клинической эффективности у такролимуссодержащих мазей обеих версий существенно не различались. Частота прекращения лечения вследствие отсутствия эффективности была значительно выше в группе плацебо (Paller A. et al., 2001).

Долгосрочные исследования и профилактика рецидивов

Проведено долгосрочное открытое несравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности применения 0,1% такролимуссодержащей мази 2 раза в сутки в течение 12 мес у детей в возрасте 2–15 лет со средней и тяжелой степенью атопического дерматита (Kang S. et al., 2001). Улучшение клинической картины наблюдали к концу 1-й недели лечения. В дальнейшем прогрессирующее улучшение состояния отмечали в течение 3 мес терапии с сохранением достигнутого результата в течение 12 мес исследования.

Профилактическое применение

Для течения атопического дерматита характерны частые обострения. Результаты проведенных в последние годы 3 клинических исследований продемонстрировали эффективность превентивного применения ингибиторов кальциневрина в снижении частоты рецидивов болезни. Такие подходы стали сменой парадигмы терапевтической тактики при атопическом дерматите.

В 2-фазное исследование включили детей в возрасте 2–15 лет со средней и тяжелой степенью заболевания. В І фазе (острый период) пациентам рандомизированно назначали 4-дневный курс терапии с применением аппликаций 2 раза в сутки либо 0,05% алклометазонсодержащей мази, либо 0,03% такролимус­содержащей мази. Пациенты, получавшие топическое лечение алклометазоном, демонстировали более выраженное улучшение симптоматики и самочувствия. В І фазе (краткосрочный период) в течение 16 нед открыто применяли 2-кратные аппликации 0,03% мази такролимуса. В группе алклометазон/такролимус существенно большее число пациентов продемонстрировали отсутствие или почти полное отсутствие признаков поражения кожи к концу исследования (16-я неделя) в сравнении с группой, получавших лечение лишь такролимусом (р=0,01). Во ІІ фазе больные, у которых удалось достичь стабилизации состояния, были повторно рандомизированы для участия в двойном слепом сравнительном исследовании с применением 0,03% такролимуссодержащей мази и мази-плацебо по схеме: 1 раз в сутки 3 дня в неделю до нормализации состояния кожных покровов с периодом наблюдения до 40 нед. Во ІІ фазе у пациентов, получавших топическое лечение такролимусом, отмечали значительно большую продолжительность периода без обострений в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (174 дня против 107 дей; р=0,0008), а также более продолжительный период до развития первого рецидива после стабилизации состояния (116 дней против 31 дня; р=0,04) и меньшую продолжительность периода обострения (47 дней против 76 дней; р=0,04) (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

Еще одно 12-месячное рандомизированное исследование проведено с целью оценки эффективности 2-недельного курса терапии с применением 0,035% такролимуссодержащей мази. В инициальный открытый период у 367 детей с атопическим дерматитом применяли 0,03% мазь с такролимусом 2 раза в сутки на все пораженные участки кожи в течение 6 нед. При достижении у пациентов показателя Глобальной исследовательской оценки (Investigator Global Assesment — IGA) ≤2 включали в период контроля заболевания и рандомизировали на проведение профилактической терапии с применением мази такролимуса и мази-плацебо по схеме 2 раза в неделю в течение 12 мес. Профилактическое применение такролимуссодержащей мази способствовало значительному уменьшению количества обострений болезни в сравнении с применением плацебо (50,4% против 29,6%; медиана 1,0; р<0,0001), увеличению продолжительности периода до развития первого обострения (295 дней против 56 дней; р<0,0001), а также снижению удельного веса количества дней с признаками обострения заболевания (13,9% против 25,2%; среднее значение 6,2; р<0,0001) (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

В рандомизированном двойном слепом исследовании наблюдали взрослых и детей со средней и тяжелой степенью атопического дерматита (Breneman D. et al., 2008). Пациенты с достигнутой стабилизацией состояния кожных покровов после 16-недельного курса терапии с такролимуссодержащей мазью (0,03% — у детей и 0,1% — у взрослых) были рандомизированы для проведения лечения с применением 0,03% или 0,1% мази такролимуса по схеме 3 раза в неделю или мази-плацебо в течение 40 нед. Поддерживающая терапия с применением мази такролимуса ассоциировалась с существенным увеличением количества дней вне обострения в сравнении с плацебо (177 дней против 134 дней; р=0,003), а также со значительным увеличением продолжительности периода до первого эпизода обострения (169 дней против 43 дней; р=0,037).

Эффективность такролимуссодержащей мази в сравнении с топическими глюкокортикоидами

Результаты сравнительных клинических исследований по оценке эффективности ингибиторов кальциневрина и топических глюкокортикоидов помогают клиницистам в принятии решений об обос­нованном и рациональном применении препаратов данной группы в зависимости от локализации и тяжести поражения кожных покровов при атопическом дерматите. В двух краткосрочных клинических исследованиях продолжительностью 3 нед наблюдали детей в возрасте 2–15 лет со средней и тяжелой степенью атопического дерматита (Reitamo S. et al., 2002; 2004). Дизайн одного из этих исследований предусматривал применение 2 раза в сутки аппликаций либо мази гидрокортизона ацетата, либо 0,03% или 0,1% такролимуссодержащей мази (Reitamo S. et al., 2002). К концу исследования отмечена более выраженная терапевтическая эффективность обеих версий (0,03% и 0,1%) такролимуссодержащей мази в сравнении с гидрокортизона ацетатом. В другом исследовании сравнивали эффективность применения аппликаций 1% мази гидрокортизона ацетата 2 раза в сутки с применением 0,03% мази такролимуса1–2 раза в сутки (Reitamo S. et al., 2004). Как одно-, так и двукратное применение мази такролимуса продемонстрировало более выраженную клиническую эффективность в сравнении с двукратным применением 1% мази гидрокортизона ацетата, кроме того, отмечена более высокая эффективность двукратного применения такролимуссодержащей мази в сравнении с однократным.

Отметим, что до настоящего времени клинических исследований по сравнению терапевтической эффективности пимекролимуса и топических глюкокортикоидов у детей не проводили. В исследованиях среди взрослых участников пимекролимус продемонстрировал менее выраженную эффективность в сравнении с глюкокортикоидами среднего и сильного воздействия (0,1% триамцинолона ацетонид и 0,1% бетаметазона валерат соответственно) (Ashcroft D.M. et al., 2007).

Сочетанное применение топических глюкокортикоидов и такролимуса

В открытом пилотном исследовании оценивали 3-фазный режим терапии с последовательным применением топических глюкокортикоидов и такролимуса местного действия в педиатрической практике у детей с атопическим дерматитом. Во ввод­ной фазе пациенты получали лечение в течение 2 нед с применением 0,03% такролимуссодержащей мази в утреннее время и аппликаций топических глюкокортикоидов слабого или сильного действия в вечернее время. В средней фазе исследования в течение дополнительных 2 нед дети получали лечение с применением 0,03% мази такролимуса 2 раза в сутки в будние дни и комбинированную терапию с применением мази такролимуса и стероидсодержащей мази в выходные дни. В поддерживающую фазу применение стероидсодержащих мазей прерывали с сохранением применения 0,03% такролимуссодержащей мази 2 раза в сутки в течение дополнительных 2 нед. Впоследствии ежедневное применение мази такролимуса прерывали и заменяли нанесением смягчающих кремов с применением такролимуса лишь при необходимости в течение дополнительных 6 нед. У 90% пациентов отмечено значительное клиническое улучшение через 6 нед и у 96% — через 12 нед по оценочным шкалам EASI, IGA, шкалам оценки зуда и расстройства сна и качества жизни (Kubota Y. et al., 2009).

Сравнительный анализ клинической эффективности топических форм такролимуса и пимекролимуса

В 6-недельном рандомизированном с параллельными группами клиническом исследовании сравнивали эффективность применения 1% пимекролимус-крема и 0,03% такролимуссодержащей мази. В исследование включили 141 ребенка в возрасте 2–17 лет с атопическим дерматитом средней степени тяжести (Kempers S. et al., 2004). Эффективность такролимуса количественно превосходила таковую пимекролимуса по показателям IGA, степени поражения площади кожных покровов в целом, степени поражения площади кожных покровов верхних и нижних конечностей и оценки степени зуда самим пациентом. Участники исследования отмечали хорошую переносимость обоих препаратов, отсутствие случаев развития непрогнозированных побочных реакций.

В трех 6-недельных рандомизированных простых слепых многоцентровых исследованиях сравнивали эффективность и безопасность применения такролимуссодержащей мази (0,03% — у детей с легкой формой атопического дерматита и 0,1% — у детей со средней и тяжелой степенью дерматоза и у взрослых) и 1% пимекролимус-крема у 1065 участников (взрослых и детей) с различными степенями тяжести заболевания — от легкой до очень тяжелой (Paller A.S. et al., 2005).

По показателям EASI, IGA такролимус продемонстрировал более высокую эффективность в сравнении с пимекролимусом к концу периода исследования у детей со средней/тяжелой степенью атопического дерматита (67,2% против 56,4%; р=0,04). У детей с легким течением дерматоза применение такролимуса ассоциировалось со значительно более выраженной эффективностью в сравнении с пимекролимусом через 1 нед терапии (39,2% против 31,2%; р=0,04) с подтверждением клинического преимущества к концу периода наблюдения (52,1% против 42,7%; р=0,07). Не выявлено каких-либо значимых различий в частоте развития побочных реакций при применении обоих препаратов, в том числе местных реакций, в двух клинических исследованиях с участием 650 детей.

Эффективность такролимуса и тяжесть клинических проявлений

Исследования по оценке клинической эффективности такролимуса включают наблюдение пациентов почти исключительно со средней/тяжелой степенью атопического дерматита, однако препарат демонстрирует терапевтическую эффективность и при легком течении заболевания. В ретроспективный анализ двух долгосрочных некомпаративных открытых клинических исследований включили 404 пациента (43% которых составляли дети в возрасте 2–15 лет) со средним показателем площади поражения поверхности тела на исходном уровне 6%. Случаи прекращения лечения вследствие развития побочных реакций или отсутствия эффективности были редки (5% в каждом исследовании). Средний процентный показатель площади поражения поверхности тела уменьшился на 46% в сравнении с исходными показателями через 1 мес терапии и на 67% — после 12 мес лечения (р<0,0001 в обоих исследованиях).

Клиническая безопасность и переносимость такролимуса

Клиническая безопасность и переносимость ингибиторов кальциневрина достаточно хорошо изучены. Данные клинических исследований III и IV фазы по изучению ингибиторов кальциневрина, и в частности такролимуса, подтвердили безопасность его клинического применения, кроме того, данное свойство рассматривают в качестве класс-эффекта, присущего указанной группе препаратов.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, ассоциирующимися с применением ингибиторов кальциневрина, являются местные реакции — ощущение жжения/покалывания/раздражения, усиление эритемы и зуд. Данные реакции, как правило, носят преходящий характер, характеризуются легкой/умеренной степенью выраженности и развиваются преимущественно в начале терапии. Ощущение жжения на участках применения аппликаций, возникающие в начальный период лечения, обусловлены, вероятно, высвобождением нейропептидной субстанции Р, которую рассматривают в настоящее время в качестве основного медиатора нейрогенного воспаления. Частота прекращения терапии вследствие развития местных побочных реакций в клинических исследований невысока — 3–4%. Не выявлено подавляющего воздействия топических ингибиторов кальциневрина на напряженность пост­вакцинального иммунитета у детей раннего и школьного возраста (Bochelen D. et al., 1999; de Prost Y., 2005).

Риск развития инфекционных осложнений

Стафилококковая колонизация

Топическое применение такролимуссодержащей мази у пациентов с атопическим дерматитом ассоциируется с понижением уровня колонизации Staphylococcus aureus (S. aureus) на пораженных участках кожи. В ходе 3-недельного пилотного исследования с участием 11 пациентов отмечали значительное снижение уровня колонизации S. aureus через 7 дней терапии (р<0,003).

В другом исследовании с участием 19 пациентов, достигнутое к 7-му дню терапии снижение уровня колонизации S. aureus сохранялось ниже исходного уровня на протяжении всего периода 12-месячного наблюдения. Такролимус не обладает прямой антистафилококковой активностью, наиболее вероятное объяснение снижения уровня колонизации возбудителя на фоне терапии с применением такролимуссодержащей мази может базироваться на предположении, что воспаление и нарушение барьерных функций кожи, ассоциирующиеся с атопическим дерматитом, являются предрасполагающими факторами колонизации S. aureus. Снижение уровня колонизации — следствие подавления воспаления и улучшения барьерных функций кожи, поскольку подобные эффекты отмечены также и на фоне применения топических глюкокортикоидов (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

Кожные инфекции

Проведен анализ обобщенных данных трех 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением такролимуссодержащей мази у 983 пациентов (взрослых и детей) относительно частоты развития всех видов кожных инфекций на фоне проводимой терапии. Не выявлено статистически значимых различий в частоте возникновения бактериальных, вирусных и грибковых инфекционных осложнений у детей, получавших лечение такролимусом и мазью-плацебо. Частота развития инфекционных осложнений составила 20,9; 19,6 и 23,6% для плацебо, 0,03% и 0,1% такролимуссодержащей мази соответственно (Fleischer Jr.A.B. et al., 2002). В 12-месячном открытом исследовании не выявлено повышения заболеваемости какими-либо инфекционными заболеваниями в течение всего периода наблюдения (Kang S. et al., 2001). Вместе с тем рекомендуется соблюдать осторожность при применении препаратов данной группы у пациентов с герпетиформной экземой Капоши, кроме того, следует избегать любых контактов с пациентами с клиникой герпетической инфекции (de Prost Y., 2005).

Локальная иммунореактивность

Не выявлено изменений серологического ответа на введение пневмококковой вакцины или перекрестного взаимодействия с фоновым Т- и В-клеточным иммунитетом на фоне топического применения 0,03% мази такролимуса у 23 детей со средней и тяжелой степенью атопического дерматита (Stiehm E.R. et al., 2005).

Атрофия кожных покровов

Атрофия кожных покровов — существенная проблема, сопровождающая длительное применение сильнодействующих топических глюкокортикоидов. Кальциневрин не воздействует на коллагеновый синтез, таким образом, применение ингибиторов кальциневрина не способствует развитию атрофических процессов в эпидермисе. В ходе применения 0,1% и 0,03% такролимуссодержащей мази в виде окклюзионных повязок не выявлено воздействия на синтез коллагена или истончение кожных покровов, в отличие от применения 0,1% мази бетаметазона валерата. В долгосрочном исследовании, в ходе которого сравнивали эффекты такролимуссодержащей мази и топических глюкокортикоидов, применение такролимуса ассоциировалось с увеличением толщины кожных покровов (Harper J. et al., 2001).

Системная абсорбция

Ингибиторы кальциневрина продемонстрировали очень низкую или вовсе несущественную степень системной абсорбции при топическом применении. По данным фармакокинетических исследований, у большинства пациентов, получавших местное лечение такролимусом, концентрации действующего вещества в плазме крови были ниже нижней границы количественного определения (1 нг/мл). Низкие плазменные концентрации отмечены даже при применении 0,3% мази такролимуса — с концентрацией, в 10 раз превышающей одобренную в настоящее время для применения в педиатрической практике. Концентрации в плазме крови снижаются по мере уменьшения локальных воспалительных процессов и улучшения состояния кожи (Alaiti S. et al., 1998). Не выявлено признаков системной кумуляции при многократном применении ингибиторов кальциневрина на протяжении 12 мес наблюдения (Ruzicka T. et al., 1997; Harper J. et al., 2001).

В здоровой коже эпидермальная проницаемость для молекул ограничена молекулярной массой 500 Да. Патологически измененный кожный барьер у больных с атопическим дерматитом способствует проникновению через кожные покровы более крупных молекул, в частности, молекул ингибиторов кальциневрина с размером ≈800 Да. Пациенты с синдромом Нетертона, часто ассоци­ирующимся с атопической манифестацией, особенно уязвимы для повышенной кожной абсорбции ингибиторов кальциневрина вследствие дефекта эпидермального барьера. Данные исследований по такролимусу свидетельствуют о нормализации барьерных функций кожи и ограничении повышенной эпидермальной проницаемости по мере уменьшения выраженности кожной симптоматики. Кроме того, липофильность ингибиторов кальциневрина способствует повышению афинности к кожным покровам и снижению вероятности системной абсорбции (Kalavala M., Dohil M.A., 2011).

Риск развития онкопатологии

Ингибиторы кальциневрина не обладают прямыми мутагенными или хромосомно-повреждающими эффектами. Любой сопряженный канцерогенный эффект может быть результатом косвенных — подавления иммунной системы организма и/или потенцирования повреждающих эффектов ультрафиолетового излучения (Callen J. et al., 2007). Предполагают, что индуцированная воздействием ультрафиолетового излучения продукция пиримидиновых димеров является маркером начальной стадии кожной малигнизации.

Лимфома

В экспериментальном исследовании продолжительностью 104 нед по изучению эпидермального канцерогенеза у мышей на фоне применения 0,03%–0,1% такролимуссодержащей мази выявлена минимальная частота развития кожных новообразований.

Особые предостережения FDA

В феврале 2005 г. педиатрический экспертный комитет FDА рекомендовал внести дополнительную информацию в инструкцию по применению препарата с особыми предостережениями относительно топического применения такролимуса и пимекролимуса.

Особые предостережения FDA по применению топических ингибиторов кальциневрина (Kalavala M., Dohil M.A., 2011):

• Данные в отношении долгосрочной клинической безопасности применения ингибиторов кальциневрина отсутствуют.
• Несмотря на отсутствие установленной причинно-следственной связи, у пациентов, получавших лечение топическими ингибиторами кальциневрина, зарегистрированы редкие случаи развития онкологических заболеваний (немеланомного рака кожи и лимфомы).

Опыт клинического применения ингибиторов кальциневрина не превышает 10 лет. Данные, полученные до настоящего времени, свидетельствуют о достаточно низком уровне потенциального онкологического риска.

Важно максимально придерживаться рекомендаций FDA при оценке соотношения польза/­риск применения ингибиторов кальциневрина в каждом индивидуальном случае. Кроме того, пациенты, длительно применяющие препараты данного класса, подлежат тщательному врачебному наблюдению относительно своевременного выявления любых побочных реакций. Больных следует информировать о необходимости применения солнцезащитных средств на открытых участках кожи в период проведения лечения ингибиторами кальциневрина (Lebwohl M., Gower T., 2006).

Показания к применению ингибиторов кальциневрина у детей, одобренные FDA, представлены в таблице.

Перспективы применения мази такролимуса у детей раннего возраста

Хотя мазь такролимуса 0,03% в настоящее время показана лишь для лечения детей в возрасте >2 лет, в последние годы проводятся исследования по изучению клинической эффективности и переносимости ее применения у детей более раннего возраста. В частности, проведено двухнедельное исследование фармакокинетического профиля 0,03% мази такролимуса у 53 детей в возрасте от 3 до 24 мес с применением 1–2 раза в сутки. Результаты исследования продемонстрировали минимальное системное воздействие такролимуса и после первого, и после последнего нанесения. За краткий период наблюдения у большинства пациентов отмечено значительное улучшение состояния кожных покровов, при этом серьезных побочных реакций или клинически значимых отклонений лабораторных показателей не наблюдали (Reitamo S. et al., 2009).

Наиболее убедительные данные об эффективности и безопасности клинического применения мази такролимуса у детей раннего возраста получены в ходе недавнего многоцентрового некомпаративного исследования II фазы продолжительностью 24 мес, в рамках продолжения международного исследования фармакокинетики такролимуса при его наружном применении, проводившегося в Канаде, Финляндии, Ирландии, Латвии и Великобритании (Mandelin J.M. et al., 2012). Пациентам с острым кожным процессом, ассоциированным с атопическим дерматитом, 0,03% мазь такролимуса наносили на все очаги поражения до полного их очищения. Мазь применяли 2 раза в сутки (каждые 12 ч) в течение не более 3 нед, после чего терапию продолжали по схеме 1 раз в сутки до достижения полного очищения кожи. В случае обострения или ухудшения клинического течения дерматоза возобновляли аппликации в режиме 2 раза в сутки, при этом наблюдали улучшение всех без исключения показателей врачебной оценки индивидуальных симп­томов — по индексу PGE у 63,3% пациентов терапевтический эффект расценен как «полное очищение кожи»/«очень выраженный эффект»; 85,7% родителей/опекунов расценили динамику клинических симптомов как «намного лучше». Применение 0,03% мази такролимуса в течение 2 лет ассоциировалось со значительным клиническим улучшением у детей в возрасте <2 лет. Переносимость терапии была сопоставимой с таковой у детей старшего возраста (Mandelin J.M. et al., 2012).

Таким образом, долгосрочное применение 0,03% мази такролимуса у младенцев (детей в возрасте <2 лет) 2 раза в сутки при обострении симптомов атопического дерматита способствовало значительному клиническому улучшению с хорошей переносимостью, безопасным профилем нежелательных явлений и минимальным системным воздействием.

Выводы

Атопический дерматит — наиболее распространенное заболевание детского возраста, существенно ухудшающее качество жизни пациентов и их семей. Цель терапии при атопическом дерматите — долгосрочный контроль над заболеванием с минимизацией частоты и тяжести рецидивов.

Включение в схемы лечения атопического дерматита ингибиторов кальциневрина, в частности такролимуссодержащей мази, стало инновационным шагом в борьбе с данной патологией.

Результаты многочисленных исследований и накопленный практический опыт подтверждают высокую клиническую эффективность такролимуса в купировании острых симптомов атопического дерматита и профилактике рецидивов заболевания.

Существующая доказательная база не подтверждает причинно-следственную связь развития онкологических заболеваний на фоне применения ингибиторов кальциневрина.

Применение такролимуссодержащей мази — альтернативная возможность эффективного лечения у пациентов с отсутствием адекватного клинического ответа на применение топических глюкокортикоидов или развитием тяжелых побочных реакций на фоне их применения.

Наиболее убедительный опыт клинического применения, наибольший массив доказательной научной базы накоплены по препарату Протопик («Астеллас Фарма Юроп Б.В.»), первому представителю ингибиторов кальциневрина на мировом фармацевтическом рынке, прочно вошедшему в клиническую практику врачей-терапевтов, педиатров, дерматологов в последнее десятилетие.

Материалы обзора научной доказательной базы представляют следующие клинические преимущества препарата Протопик в терапии атопического дерматита в сравнении с топическим пимекролимусом:

• более высокая эффективность в купировании острых проявлений дерматоза — больший процент площади устранения кожных симптомов;
• более высокая эффективность при лечении среднетяжелых и тяжелых форм заболевания по завершении курса терапии;
• более высокая эффективность при лечении легких форм дерматоза уже к концу 1-й недели терапии.

Минимальный риск развития побочных реакций, отсутствие системного токсического воздействия, высокая клиническая эффективность при средней и тяжелой степени атопического дерматита у детей ставит препарат Протопикв ряд наиболее востребованных лекарственных средств терапевтического арсенала современных педиатров и врачей общей практики.

Комплексный подход к лечению детей с атопическим дерматитом предусматривает рациональное сочетание базовых принципов терапевтического воздействия при данной патологии —систематическое нанесение увлажняющих косметических средств (эмоллиентов) и применение топических форм глюкокортикоидов и ингибиторов кальциневрина в зависимости от выраженности клинических проявлений. В качестве наиболее эффективного терапевтического арсенала, обеспечивающего сбалансированное воздействие на кожу ребенка необходимых факторов, целесообразно предложить набор топических средств, состоящий из эмолентов Локобейз^® Липокрем и Локобейз^® Рипеа («Астеллас Фарма Юроп Б.В.»), топических глюкокортикоидсодержащих препаратов — Локоид^® крем/мазь, Локоид Липокрем и Локоид Крело эмульсия накожная — и 0,03% мази Протопик. Рацио­нальное сочетание указанных средств в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания является гарантией эффективного лечения и стабилизации состояния ребенка с атопическим дерматитом.

Список использованной литературы

• Abramovits W., Oquendo M. (2010) Hydrocortisone butyrate 0.1% lipocream in pediatric patients with atopic dermatitis. Skinmed, 8(2): 72–79.
• Alaiti S., Kang S., Fiedler V.C. et al. (1998) Tacrolimus (FK506) ointment for atopic dermatitis: a phase I study in adults and children. J. Am. Acad. Dermatol., 38(1): 69–76.
• Ashcroft D.M., Chen L.C., Garside R. et al. (2007) Topical pimecrolimus for eczema. Cochrane Database Syst. Rev., (4): CD005500.
• Bieber T. (2010) Atopic dermatitis. Ann. Dermatol., 22(2): 125–137.
• Boguniewicz M., Fiedler V.C., Raimer S. et al. (1998) A randomized, vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children. Pediatric Tacrolimus Study Group. J. Allergy Clin. Immunol., 102(4 Pt 1): 637–644.
• Bochelen D., Rudin M., Sauter A. (1999) Calcineurin inhibitors FK506 and SDZ ASM 981 alleviate the outcome of focal cerebral ischemic/reperfusion injury. J. Pharmacol. Exp. Ther., 288(2): 653–659.
• Breneman D., Fleischer Jr. A.B., Abramo­vits W. et al. (2008) Intermittent therapy for flare prevention and long-term disease control in stabilized atopic dermatitis: a randomized comparison of 3-times-weekly application of tacrolimus ointment versus vehicle. J. Am. Acad. Dermatol., 58(6): 990–999.
• Charman C.R., Morris A.D., Williams H.C. (2000) Topical corticosteroid phobia in patients with atopic eczema. Br. J. Dermatol., 142(5): 931–936.
• Darsow U., Wollenberg A., Simon D. et al. (2013) Difficult to control atopic dermatitis. World Allergy Organ. J., 6(1): 6.
• de Prost Y. (2005) The value of topical immunosuppressors in the treatment of atopic dermatitis in children. Ann. Dermatol. Venereol., 132 Spec. 1: 1S68–S72.
• Eichenfield L.F., Totri C. (2014) Optimizing outcomes for paediatric atopic dermatitis. Br. J. Dermatol., April 11 [Epub ahead of print].
• Fleischer Jr. A.B., Ling M., Eichenfield L. et al. (2002) Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis is not associated with an increase in cutaneous infections. J. Am. Acad. Dermatol., 47(4): 562–570.
• Fleming S., Bodner C., Devereux G. et al. (2001) An application of the United Kingdom Working Party diagnostic criteria for atopic dermatitis in Scottish infants. J. Invest. Dermatol., 117(6): 1526–1530.
• Fölster-Holst R. (2014) Management of atopic dermatitis: are there differences between children and adults? J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., Suppl 3: 5–8.
• Grewe M., Walther S., Gyufko K. et al. (1995) Analysis of the cytokine pattern expressed in situ in inhalant allergen patch test reactions of atopic dermatitis patients. J. Invest. Dermatol., 105(3): 407–410.
• Harper J., Green A., Scott G. et al. (2001) First experience of topical SDZ ASM 981 in children with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol., 144(4): 781–787.
• Kalavala M., Dohil M.A. (2011) Calcineurin inhibitors in pediatric atopic dermatitis: a review of current evidence. Am. J. Clin. Dermatol., 12(1): 15–24.
• Kang S., Lucky A.W., Pariser D. et al. (2001) Long-term safety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in children. J. Am. Acad. Dermatol., 44 (1 Suppl.): S58–S64.
• Kempers S., Boguniewicz M., Carter E. et al. (2004) Comparison of pimecrolimus cream 1% and tacrolimus ointment 0.03% in paediatric patients with atopic eczema. J. Am. Acad. Dermatol., 51: 515–525.
• Kiken D.A., Silverberg N.B. (2006) Atopic dermatitis in children, part 1: epidemiology, clinical features, and complications. Cutis, 78(4): 241–247.
• Kubota Y., Yoneda K., Nakai K. et al. (2009) Effect of sequential applications of topical tacrolimus and topical corticosteroids in the treatment of pediatric atopic dermatitis: an open-label pilot study. J. Am. Acad. Dermatol., 60(2): 212–217.
• Larsen F.S., Holm N.V., Henningsen K. (1986) Atopic dermatitis. A genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample. J. Am. Acad. Dermatol., 15(3): 487–494.
• Laughter D., Istvan J.A., Tofte S.J., Hanifin J.M. (2000) The prevalence of atopic dermatitis in Oregon schoolchildren. J. Am. Acad. Dermatol., 43(4): 649–655.
• Lebwohl M., Gower T. (2006) A safety assessment of topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis. Med. Gen. Med., 8(4): 8.
• Lewis-Jones S. (2006) Quality of life and childhood atopic dermatitis: the misery of living with childhood eczema. Int.J. Clin. Pract., 60(8): 984–992.
• Mandelin J.M., Rubins A., Remitz A. et al. (2012) Long-term efficacy and tolerability of tacrolimus 0.03% ointment in infants: a two-year open-label study. Int. J. Dermatol., 51(1): 104–110.
• Paller A., Eichenfield L.F., Leung D.Y. et al. (2001) A 12-week study of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. J. Am. Acad. Dermatol., 44(1 Suppl): S47–S57.
• Paller A.S., Lebwohl M., Fleischer A.B. et al. (2005) Tacrolimus ointment is more effective than pimecrolimus cream with a similar safety profile in the treatment of atopic dermatitis: results from 3 randomized, comparative studies. J. Am. Acad. Dermatol., 52(5): 810–822.
• Reitamo S., Harper J., Bos J.D. et al. (2004) 0.03%tacrolimus ointment applied once or twice daily is more efficacious than 1% hydrocortisone acetate in children with moderate to severe atopic dermatitis: results of a randomized double-blind controlled trial. B.r J. Dermatol., 150(3): 554–562.
• Reitamo S., Mandelin J., Rubins A. et al. (2009) The pharmacokinetics of tacrolimus after first and repeated dosing with 0.03% ointment in infants with atopic dermatitis. Int. J. Dermatol., 48(4): 348–355.
• Reitamo S., van Leent E.J., Ho V. et al. (2002) Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 109(3): 539–546.
• Ring J., Przybilla B., Ruzicka T. (Eds) (2006) Handbook of atopic eczema. 2^nd ed. Heidelberg, Springer.
• Rudikoff D., Lebwohl M. (1998) Atopic dermatitis. Lancet, 351(9117): 1715–1721.
• Ruzicka T., Bieber T., Schoepf E. et al. (1997) The European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis StudyGroup.Ashort-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. N. Engl. J. Med., 337(12): 816–821.
• Stiehm E.R., Roberts R.L., Kaplan M.S. et al. (2005) Pneumococcal seroconversion after vaccination for children with atopic dermatitis treated with tacrolimus ointment. J. Am. Acad. Dermatol., 53 (2 Suppl. 2): S206–S213.
• Su J.C., Kemp A.S., Varigos G.A., Nolan T.M. (1997) Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch.Dis. Child., 76(2): 159–162.
• Taha R.A., Leung D.Y., Ghaffar O. et al. (1998) In vivo expression of cytokine receptor mRNA in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 102(2): 245–250.
• US Food and Drug Administration (2010) Novartis and Fujisawa FDA briefing statements. Pediatric Advisory Committee Meeting of the US Food and Drug Administration, October 24 (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/briefing/2005-4089b2.htm).
• Williams H., Robertson C., Stewart A. et al. (1999) Worldwide variations in the prevalence of symptoms of atopic eczema in the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. J. Allergy Clin. Immunol., 103(1 Pt. 1): 125–138.
• Yan J., Chen S.L., Wang X.L. et al. (2008) Meta-analysis of tacrolimus ointment for atopic dermatitis in pediatric patients. Pediat.r Dermatol., 25(1): 117–120.

Получено 18.04.2014

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работниковПротопик

Пройти тест