Конференция ревматологов, проведенная в сложный для Украины период общественно-политического кризиса, продемонстрировала способность медицинского украинского сообщества к гражданской консолидации, плодотворному профессиональному сотрудничеству и эффективному решению стоящих перед отечественным здравоохранением задач.
Формат заседаний конференции включил такие площадки для профессионального обсуждения проблем ревматического поражения суставов, как проблемные доклады, научные симпозиумы, пленарные заседания, круглые столы, лекции, мнения специалистов, совместные заседания педиатров и ревматологов, интерактивные мастер-классы, секции молодых ученых.
Среди основных научно-практических направлений конференции — актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний суставов, отечественный и зарубежный опыт применения биологических агентов в фармакотерапии ревматоидного артрита (РА), вопросы патоморфологии и лабораторной диагностики суставной патологии, генетические аспекты поражения суставов, коморбидные состояния при заболеваниях суставов и патологии внутренних органов, утверждение клинических протоколов диагностики и лечения заболеваний суставов, современные визуализационные методы диагностики суставной патологии, особенности ведения детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), безопасность и эффективность применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при ревматических заболеваниях.
Во вступительном слове доктор медицинских наук, профессор, академик Национальной академии медицинских наук (НАМН) Украины, директор ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», президент Ассоциации ревматологов Украины Владимир Коваленко отметил необходимость дальнейшего совершенствования ревматологической службы в Украине в соответствии с принципами доказательной медицины и в интеграции с ведущими мировыми ревматологическими сообществами — Европейской антиревматической лигой (European League Against Rheumatism — EULAR), Американской ревматологической коллегией (American College of Rheumatology — ACR), Всемирной антиревматической лигой (International League Against Rheumatism — ILAR). Подчеркнута актуальность междисциплинарных подходов в развитии диагностики и лечения ревматических заболеваний, а также медико-социальная значимость данной патологии, в особенности при поражении опорно-двигательного аппарата, сопряженном с высоким уровнем инвалидизации пациентов и высокой стоимостью болезнь-модифицирующей фармакотерапии.
В презентации В. Коваленко, посвященной применению биосимиляров, представлена одна из наиболее актуальных проблем современной ревматологии.
Сроки завершения действия патентной защиты многих оригинальных биологических противовоспалительных препаратов (БПВП), в том числе, генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), с перспективой производства биологических препаратов по приобретенным патентам вплотную ставят перед ревматологическим сообществом новую проблему их биологической эквивалентности — клинической эффективности и безопасности, иммуногенности, взаимозаменяемости. Особенности биотехнологических процессов получения ГИБП — выращивание на живой среде (в отличие от химического синтеза устойчивых химических соединений при производстве препаратов-генериков) — формируют новое понятие в ревматологии: препараты-биосимиляры. Бимосимиляры — биологические препараты, созданные по аналогии с референтным (оригинальным) препаратом, однако не идентичные ему. Необходимость оценки предполагаемой клинической эффективности биосимиляров обусловлена невозможностью достижения биоидентичности вследствие различий в клетках-хозяевах, процессах производства, сложной комбинации гетерогенных белков и примесей и сложности с проведением количественного анализа. Таким образом, экстраполяция показателей клинической эффективности и безопасности применения референтных препаратов на применение биосимиляров требует от клиницистов определенной осторожности и взвешенного подхода.
Болевой синдром остается основным в клинике большинства ревматических артритов, часто приводя к временной и стойкой утрате трудоспособности, развитию феномена хронической боли. По-прежнему наиболее оптимальным решением проблемы остается применение НПВП. Особенности их применения у пациентов ревматологического профиля освещены в докладе «НПВП и гастропатии», представленном доктором медицинских наук, профессором, директором ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины» (Днепропетровск), главным специалистом НАМН Украины по специальности «Гастроэнтерология и диетология», вице-президентом Украинской гастроэнтерологической ассоциации Юрием Степановым. Отмечено, что необходимость длительного применения НПВП при высокой коморбидной нагрузке у данной категории больных ставит перед практикующими ревматологами задачу оптимального выбора препарата с максимальной клинической эффективностью и минимальными рисками. В частности, рассмотрены возможности минимизации рисков развития НПВП-гастропатий в практике врача-ревматолога. Отмечено, что у 81% пациентов, применяющих НПВП, развиваются гастроинтестинальные осложнения без предшествующих побочных эффектов, преимущественно с бессимптомным течением и локализацией в антральном отделе желудка. В соответствии с Маастрихтским консенсусом-4 (2010), пациенты, системно применяющие НПВП и ацетилсалициловую кислоту, должны быть тестированы на Helicobacter pylori-инфицированность и при необходимости — получить эрадикационную терапию. В то же время консенсусом постулируется, что эрадикация Helicobacter pylori является недостаточной для предупреждения развития язвы пищеварительного тракта. Отмечены преимущества применения НПВП, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2, в сравнении с неселективными препаратами, в частности, не только их нейтральность в отношении кислотообразующей функции тела желудка, но и отсутствие негативного воздействия на ощелачивающую функцию антрального отдела желудка. Подчеркнута необходимость проведения терапии «прикрытия» с применением ингибиторов протонной помпы при приеме НПВП, в особенности у лиц пожилого возраста, часто принимающих ацетилсалициловую кислоту или клопидогрел в качестве антиагрегантной терапии. Представлены новые направления в диагностике НПВП-индуцированных энтеропатий. Поражения тонкого кишечника, недоступного современным визуализационным методикам (гастродуоденоскопии и колоноскопии), успешно выявляют при помощи таких методик, как капсульная эндоскопия и определение фекального кальпротектина.
Тему рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний, в частности применения болезнь- модифицирующих противовоспалительных препаратов, среди которых наибольшую значимость имеют БПВП, продолжила Неонила Шуба, профессор кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования (НМАПО) имени П.Л. Шупика, вице-президент Ассоциации ревматологов Украины, в докладе «Современные подходы к комбинированному лечению ревматоидного артрита». Отмечено, что агрессивное применение в отечественной ревматологической практике в последние годы болезнь-модифицирующих препаратов и внедрение БПВП способствовало достижению жесткого контроля аутоиммунных воспалительных процессов и соответствующему снижению уровня инвалидизации больных, что является целевой терапевтической стратегией. В докладе БПВП, в частности ГИБП, систематизированы по механизму их действия, поскольку при отсутствии надежных биомаркеров, именно данный параметр может быть, по мнению докладчика, надежным ориентиром при выборе оптимальной базисной фармакотерапии. Основные классы ГИБП представлены:
- цитокиновыми блокаторами — ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО)-α (этанерцепт, адалимумаб) и ингибиторами интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаб);
- лимфоцитонаправленными препаратами — с воздействием на В-клетки (ритуксимаб) и Т-клетки (абатацепт);
- низкомолекулярными ингибиторами путей передачи сигналов JAK-STAT (тофацитиниб).
Отмечено, что различные ГИБП обладают специфическими побочными явлениями, поскольку классоспецифические побочные явления отражают биологическую роль мишени. Например, применение ингибитора ИЛ-6 (тоцилизумаба) ассоциируют с улучшением показателей при анемии, в то время как низкомолекулярный селективный ингибитор JAK (тофацитиниб) способствует снижению уровня гемоглобина. Представлены также результаты клинических исследований по комбинированному применению синтетических и биологических БПВП, а также разных биологических препаратов. Полученные данные свидетельствуют о синергическом эффекте препаратов, улучшении клинических исходов и минимизации побочных эффектов.
В докладе отражены основные инновации новых Клинических рекомендаций EULAR (2013) — в частности отсутствие предпочтений относительно клинического применения одного биологического агента в сравнении с другими, а также основные принципы и алгоритм фармакотерапии при РА. Акцентировано внимание на выводах Рабочей группы EULAR о преимуществах комбинированного применения БПВП с метотрексатом или другими синтетическими болезнь-модифицирующими препаратами.
В следующем докладе Н. Шубы озвучена такая клиническая проблема, как иммуногенность биологических препаратов, обусловленная их протеинсодержащей структурой. По мнению профессора, иммуногенность биологических препаратов существенно влияет на эффективность базисной терапии и является одной из причин неэффективного лечения при РА. При этом структура и функция антител в зависимости от особенностей биологического агента существенно различаются. Повышения терапевтической эффективности биологических агентов с максимальной иммуногенностью (инфликсимаб, адалимумаб) можно достичь путем увеличения дозы препарата, а также добавления к терапии метотрексата и/или глюкокортикоидов.
В рамках Научного симпозиума «Воспалительные ревматические заболевания с аутоиммунным механизмом развития: современные подходы к лечению» Олег Яременко, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, научный руководитель Киевского городского центра иммунобиологической терапии, представил результаты клинического исследования MUSICA, в котором сравнивали эффективность низкой и высокой доз метотрексата в комбинации с адалимумабом при РА. Согласно рекомендациям EULAR и ACR, метотрексат является наиболее часто применяемым базисным препаратом в терапии больных РА. Вместе с тем применение метотрексата позволяет достичь контроля над заболеванием лишь у ≈⅓ пациентов. Нон-респондентам рекомендуют применение комбинированной терапии метотрексатом и препаратом группы антагонистов ФНО. Исследование посвящено изучению возможности снижения дозы метотрексата при проведении комбинированной терапии без потери эффекта. Результаты исследования продемонстрировали, что комбинированное применение адалимумаба с метотрексатом у нон-респондентов способствовало улучшению функциональных и ультрасонографических исходов. Вместе с тем первичная конечная точка — показатель non-inferiority для метотрексата в низкой дозе по калькулятору активности РА DAS 28 (C-реактивный протеин) — не достигнута, хотя различие при сравнении клинической эффективности низкой (7,5 мг/нед) и высокой (20 мг/нед) доз метотрексата в сочетании с адалимумабом по многим параметрам было недостоверным.
Полученные данные подтвердили высокую клиническую эффективность и целесообразность включения в схемы лечения пациентов с РА такого базисного БПВП, как адалимумаб, позволяющего в комбинированной терапии достигать контроля активности процесса даже в режиме невысоких доз метотрексата.
Аспекты применения БПВП в ревматологии отражены в докладе «Безопасность применения биологической терапии: результаты метаанализа и Кокрановского обзора» доктора медицинских наук, профессора, заведующей отделением ревматологии и внутренней патологии клинической больницы «Феофания» Ирины Головач. По ее мнению, эволюция концепции лечения РА развивалась от общих подходов терапии иммуновоспалительного заболевания (с применением синтетических болезнь-модифицирующих препаратов: метотрексата, сульфасалазина, лефлуномида, солей золота) к определению цитокинов в качестве мишеней биологической терапии (с применением классических БПВП, в том числе инигибиторов ФНО), и позднее — к возможности таргетного воздействия малыми молекулами на внутриклеточные сигнальные пути (с применением новейших ингибиторов киназных путей).
ФНО — первая «цитокиновая» мишень для лечения пациентов с РА, серонегативным спондилоартритом и ревматическими болезнями в целом. Ингибиторы ФНО успешно применяют у >1 млн больных РА и другими ревматическими заболеваниями. Классические ингибиторы ФНО представлены тремя классами препаратов — рекомбинантной гибридной молекулой рецептор/Fc-иммуноглобулин (этанерцепт), моноклональными антителами (инфликсимаб, адалимумаб) и пегилированным Fab’-фрагментом IgG1 (цертолизумаб пегол).
Наряду с выраженной клинической эффективностью препараты данного класса обладают определенными недостатками — повышают риск инфекционных осложнений, в том числе развития туберкулеза и оппортунистических инфекций; недостаточно эффективны у части пациентов (нон-респондентов); проявляют такие эффекты, как первичная и вторичная неэффективность (эффект ускользания). Результаты метаанализа с включением данных рандомизированных клинических исследований, расширенных исследований с открытым периодом продления за 16-летний период (по январь 2010 г.) по данным библиотеки Coсhrane, MEDLINE и EMBASE продемонстрировали, что цертолизумаб пегол обусловливал достоверно больший риск развития серьезных нежелательных явлений, чем адалимумаб. Применение инфликсимаба ассоциировалось с достоверно большим риском отмены вследствие нежелательных явлений, чем применение адалимумаба, абатацепта или этанерцепта. Ритуксимаб ассоциировался с достоверно большим риском отмены вследствие нежелательных явлений, чем адалимумаб. По данным метаанализа, установлено также, что пациенты с анкилозирующим спондилоартритом и псориазом на фоне применения БПВП имели достоверно более высокий риск развития серьезных нежелательных явлений в сравнении с лицами с другими ревматическим заболеваниями. В то же время больные РА на фоне применения биологической терапии имели достоверно более высокий риск развития серьезных инфекционных осложнений. Результаты Кокрановского обзора свидетельствуют, что кратковременные курсы биологической терапии сопряжены с повышенным риском развития серьезных инфекций и туберкулеза, однако не сопряжены с повышенным риском развития других серьезных побочных реакций, а также с повышенным риском развития рака и сердечной недостаточности.
В следующем своем докладе И. Головач остановилась на проблеме профилактики переломов как основной цели предупреждения наиболее тяжелых медико-социальных последствий остеопороза. Изложено современное видение остеопороза в соответствии с консенсусом конференции Национального института здоровья США 2001 г. — как системного заболевания скелета, которому присущи уменьшение костной массы и нарушение микроархитектоники кости, способствующие развитию хрупкости костной ткани и подверженности переломам. В качестве ключевого аспекта терапии при остеопорозе обозначена стратегия предупреждения переломов, предполагающая одновременное усилие клиницистов по трем направлениям: улучшение качества костной ткани, повышение минеральной плотности костной ткани, профилактика падений. Отмечено, что современная фармакотерапия при остеопорозе предусматривает применение антирезорбентов (клетка-мишень — остеокласт) и анаболических агентов (клетка-мишень — остеобласт), а также препаратов с двойным механизмом действия + стронция ранелата.
В работе конференции принял участие также профессор Хайдельбергского и Мюнхенского университетов Йохан Хорн (Германия). В докладе, посвященном вопросам лечения подагрического артрита, представлены преимущества применения колхицина в современных схемах лечения. Рассмотрены преимущества и недостатки основных классов препаратов, применяемых при лечении подагры — аллопуринола, НПВП, глюкокортикоидов. Отмечена сохраняющаяся актуальность клинического применения колхицина при подагрическом артрите — одного из наиболее древних препаратов, применяемых в ревматологии, в частности при подагре.
В рамках Научного симпозиума «Спондилоартриты: фокус на эффективность лечения» рассмотрены наиболее проблемные вопросы ведения пациентов с анкилозирующим спондилоартритом. В докладе доктора медицинских наук, профессора, заведующего отделением ревматологии Запорожской областной клинической больницы, президента Запорожской областной ассоциации остеопороза Дмитрия Рекалова представлены данные ABILITY-I — первого глобального клинического исследования ІІІ фазы, в котором оценивали эффективность и безопасность применения блокатора ФНО адалимумаба у пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом, диагностированным по критериям ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society). Результаты продемонстрировали, что первичной конечной точки — ответа ASAS40 — достигло значительно большее количество больных в группе адалимумаба в сравнении с группой плацебо. На фоне приема адалимумаба отмечено также существенное уменьшение воспаления в позвонках и сакроилеальных сочленениях, улучшение оценок по шкалам ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) и BASDAІ (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), повышение качества жизни пациентов. В рамках исследования получены первые данные о преимуществах концепции «Т2Т» (treat to target — лечить до достижения поставленной цели) при ведении пациентов со спондилоартритом в сравнении с традиционными подходами. Полученные данные позволяют рассматривать адалимумаб в качестве препарата альтернативной терапии у пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом при неэффективности НПВП.
В докладе кандидата медицинских наук, заведующего ревмокардиологическим отделением № 2 Александровской клинической больницы г. Киева Семена Тер-Вартаньяна рассмотрены новые данные относительно эффективности воздействия анти-ФНО-препаратов на рентгенологическую прогрессию анкилозирующего спондилоартрита. Согласно представленным результатам клинического исследования DIKAS, ремоделирование кости при анкилозирующем спондилоартрите является результатом острого и хронического спондилита, формирование квадратных тел позвонков обусловлено комбинацией двух процессов — деструктивного остеита и восстановления. Передача сигналов костным морфогенетическим белкам является ключевым молекулярным путем, участвующим в данной патологии. Полученные в исследовании данные продемонстрировали, что длительная анти-ФНО-терапия в течение 8 лет не способствует образованию новой костной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом. Анти-ФНО-терапия ассоциировалась со снижением вероятности рентгенологической прогрессии при анкилозирующем спондилоартрите на 50%.
Особое внимание участников конференции вызвало совместное тематическое заседание педиатров и ревматологов «Ювенильный идиопатический артрит», на площадке которого развернулись наиболее оживленные дискуссии. Так, в докладе кандидата медицинских наук, доцента кафедры педиатрии № 1 НМАПО имени П.Л. Шупика Елены Поночевной рассмотрены вопросы безопасности применения анти-ФНО-терапии при ЮИА. Аспект клинической безопасности базисной терапии у детей является особо актуальным, поскольку риск злокачественных новообразований у детей с ЮИА изначально значительно выше в сравнении с общей популяцией — риск развития лимфомы выше в 4 раза, злокачественных новообразований в целом — в 2 раза. Вместе с тем данные ряда исследований свидетельствуют, что препараты, применяемые для лечения пациентов с ЮИА, в том числе анти-ФНО-препараты, достоверно не ассоциируются с риском развития злокачественных новообразований. Кроме того, отмечено, что у детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА)/ЮИА повышен риск развития оппортунистических инфекций, особенно при применении глюкокортикоидов. В ходе клинических исследований установлено, что применение метотрексата и анти-ФНО-препаратов не способствует повышению риска развития инфекций при ЮРА/ЮИА.
Проблемы вакцинации детей с ЮРА, получающих биологическую терапию, представила в своем докладе Татьяна Марушко, доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии № 2 НМАПО имени П.Л. Шупика, главный внештатный специалист Департамента управления здравоохранения Киевской городской государственной администрации по специальности «Детская кардиоревматология». В докладе акцентировано внимание педиатров и ревматологов на проблеме повышенного риска развития инфекционных заболеваний у детей с ревматическими заболеваниями, в том числе вследствие иммуносупрессивной терапии. Календарь профилактических прививок, утвержденный соответствующим приказом Министерства здравоохранения (МЗ) Украины, создан в соответствии с требованиями Всемирной организации здравоохранения и предусматривает защиту от 10 наиболее значимых инфекций. Противопоказания к вакцинации существенно пересмотрены — так, если ранее хронические заболевания были противопоказанием к вакцинации, в настоящее время, напротив, являются показанием к ее проведению. Вместе с тем, согласно приказеу МЗ Украины от 16.09.2011 г. № 595 «О порядке проведения профилактических прививок в Украине и контроле качества и оборота медицинских иммунобиологических препаратов», в перечень противопоказаний к вакцинации включена иммуносупрессивная терапия. Согласно указанному приказу, иммуносупрессивной терапией следует считать лечение с применением цитостатиков, кортикостероидов в иммуносупрессивных дозах, а также лучевую терапию. Терапию с применением глюкокортикоидов считают иммуносупрессивной, если доза препарата в расчете на преднизолон составляет >1 мг/кг/сут с продолжительностью курса лечения > 14 сут при условии системного применения. Пациентам с ЮРА рекомендовано проведение полной вакцинации в соответствии с текущим календарем профилактических прививок до начала терапии адалимумабом. Пациентам, принимающим данный препарат, можно одновременно проводить вакцинацию, за исключением живых вакцин, что соответствует рекомендациям EULAR относительно вакцинации детей, получающих анти-ФНО-терапию.
В докладе доктора медицинских наук, профессора, руководителя отделения кардиоревматологии Института охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины Людмилы Богмат изложены общие принципы базисной терапии при ЮИА — раннее начало, мониторинг активности болезни на фоне начатой терапии, продолжение базисной терапии при достижении снижения активности заболевания или ремиссии. Акцентировано внимание аудитории на роли метотрексата в болезнь-модифицирующем лечении при РА — золотого стандарта базисной терапии, первые упоминания о котором появились около 50 лет назад.
Основа эффективной базисной терапии — подавление цитокинового каскада — задача, с которой успешно справляются антагонисты ФНО — моноклональные антитела и растворимые рецепторы ФНО. Моноклональные антитела к ФНО эволюционировали от мышиных , химерических, гуманизированных соединений до человеческих моноклональных антител, ярким представителем которых является адалимумаб. Эффективность и безопасность применения адалимумаба при аутоиммунном артрите подтверждена в ряде клинических исследований (PREMIER, ReAct, ADEPT, ATLAS). Применение адалимумаба допускается у детей в возрасте ≥4 лет, однако необходимость проведения базисной терапии у детей младшего возраста послужила основанием для проведения дополнительных клинических исследований — у детей в возрасте 2–4 лет или в возрасте ≥4 лет и массой тела <15 кг.
Программа конференции успешно охватила максимально широкий спектр проблем, касающихся современных аспектов диагностики и лечения ревматических заболеваний суставов. Под председательством президента Ассоциации ревматологов Украины В. Коваленко проведено организационно-методическое совещание главных специалистов МЗ Украины, ведущих специалистов НАМН Украины и Ассоциации ревматологов Украины по вопросам усовершенствования и реформирования ревматологической службы и внедрения инновационных технологий.
В принятой резолюции по итогам работы конференции по инициативе В. Коваленко участниками форума поддержано обращение Президиума и Правления Ассоциации кардиологов Украины к медицинской общественности страны, в котором изложена позиция врачей Украины по вопросам сложившегося общественно-политического кризиса и угрозы территориальной целостности государства, подчеркнута роль консолидации медицинских работников на платформе недопущения раскола страны. Поддержана инициатива формирования гражданского движения «Медицинская общественность — за целостность и суверенность Украины».
Результаты работы конференции убедительно продемонстрировали эффективность и перспективность проведения научно-практических мероприятий, формат которых способствует дальнейшему развитию отечественной ревматологии на принципах мультидисциплинарного сотрудничества, межрегиональной кооперации и свободной научной дискуссии.
Ольга Федорова, фото Сергея Бека
