Подкожная и сублингвальная иммунотерапия при аллергическом рините/риноконъюнктивите и бронхиальной астме

Эта работа продолжает цикл публикаций по материалам проекта «Обзоры сравнительной эффективности медицинских вмешательств. Резюме для клиницистов» с «Книжной полки» («Bookshelf»; www.ncbi.nlm.nih.gov/books) Национальной медицинской библиотеки США (Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2007–). В рамках этого проекта одним из подразделений AHRQ — Центром по вопросам принятия клинических решений и обмена информацией имени Джона М. Айзенберга (John M. Eisenberg Center for Clinical Decisions and Communications Science) при Медицинском колледже Бэйлора в Хьюстоне, штат Техас (Baylor College of Medicine, Houston, TX), — специально для практикующих врачей готовятся краткие унифицированные рефераты систематических обзоров² сравнительной эффективности и безопасности терапевтических вмешательств, выполняемых различными организациями по заказу AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2005–).

В наших предыдущих публикациях (Юрьев К.Л., 2013а; б; в; г) мы ознакомили читателей со следующими рефератами:

I. Фармакотерапия при хроническом вирусном гепатите С у взрослых.

II. Лекарственная терапия при ревматоидном артрите у взрослых.

III. Лекарственная терапия при псориатическом артрите у взрослых.

IV. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты при ювенильном идиопатическом артрите у детей.

V. Фармакологические вмешательства для профилактики остеопоротических переломов.

VI. Ведение пациентов с хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

VII. Добавление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II к стандартной терапии при стабильной ишемической болезни сердца: преимущества и недостатки.

VIII. Лекарственная терапия при приступе мигрени в условиях отделений неотложной помощи.

IX. Лечение при синдроме беспокойных ног.

Представленный в данной работе реферат (John M. Eisenberg Center for Clinical Decisions and Communications Science, 2013) подготовлен по результатам актуального систематического обзора сравнительной эффективности и безопасности подкожной (ПКИТ) и сублингвальной (СЛИТ) иммунотерапии при аллергическом рините/риноконъюнктивите и бронхиальной астме (БА), выполненного по заказу AHRQ сотрудниками Центра доказательной медицинской практики при Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center). В полном объеме систематический обзор представлен на сайтах Национальной медицинской библиотеки США (Lin S.Y. et al., 2013a) и AHRQ (Lin S.Y. et al., 2013b).

Приводимые в рефератах результаты систематических обзоров клинических исследований сопровождаются информацией об их доказательности. Используемые уровни доказательности, их обозначение и определение представлены в табл. 1.

Таблица 1 Шкала оценки доказательств

Уровень доказательности	Обозначение	Определение
Высокий	●●●	Высокая степень достоверности того, что доказательства отражают истинные эффекты вмешательств. Маловероятно, что доверие к оценкам эффектов3 вмешательств будет меняться с получением результатов новых исследований
Средний	●●○	Средняя степень достоверности того, что доказательства отражают истинные эффекты вмешательств. Результаты новых исследований могут изменить доверие к оценкам эффектов вмешательств и сами оценки
Низкий	●○○	Низкая степень достоверности того, что доказательства отражают истинные эффекты вмешательств. Результаты новых исследований, вероятно, изменят доверие к оценкам эффектов вмешательств и сами оценки
Недостаточный	○○○	Доказательные данные отсутствуют или не позволяют сделать определенные выводы

X. ПКИТ и СЛИТ при аллергическом рините/риноконъюнктивите и БА

Введение

Цель систематического обзора — обобщить доказательные данные в отношении эффективности, сравнительной эффективности и безопасности ПКИТ (англ.: subcutaneous immunotherapy — SCIT) и СЛИТ (англ.: sublingual immunotherapy — SLIT) у взрослых и детей. В обзор включены рандомизированные контролируемые испытания⁴ (РКИ), результаты которых были опубликованы с января 1967 г. по май 2012 г., из них 74 посвящены эффективности и безопасности ПКИТ, 60 — СЛИТ, а 8 были прямыми сравнительными исследованиями обоих методов иммунотерапии (ссылки на все включенные исследования — см. полную версию обзора (Lin S.Y. et al., 2013a; b). — Прим. авт.).

Это резюме для клиницистов призвано предоставить информацию, способствующую принятию обоснованных решений, учитывающих также ценности и предпочтения пациента. Представленные доказательства не следует рассматривать как клинические рекомендации или руководства.

Актуальность

Ведение пациентов с аллергическим ринитом и аллергической БА включает мероприятия, направленные на исключение контакта с установленным или предполагаемым аллергеном (элиминационные мероприятия. — Прим. авт.), фармакотерапию и иммунотерапию. Повседневное применение лекарственных средств при аллергическом рините вызывает проблемы, связанные с соблюдением предписанного режима терапии, безопасностью лечения и его и стоимостью. Продолжительное применение ингаляционных кортикостероидов, бронходилататоров длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов для контроля БА сопровождается риском возникновения тяжелых и средней степени тяжести побочных эффектов⁵.

Аллергенспецифическую иммунотерапию, как правило, применяют у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом и аллергической БА при неэффективности медикаментозных и элиминационных мероприятий, при непереносимости лекарственных средств или при несоблюдении режимов длительной терапии. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration — FDA; www.fda.gov) одобрило ПКИТ с применением экстрактов аллергенов при лечении аллергического ринита и аллергической БА.

В США для уменьшения выраженности или устранения проявлений аллергии пациентам проводят иммунотерапию инъекционным подкожным методом, вводя соответствующий аллергенсодержащий экстракт в возрастающей дозе. Большой интерес вызывает возможность сублингвального применения таких аллерговакцин в качестве альтернативы ПКИТ. Во включенных в систематический обзор исследованиях СЛИТ проводили с применением аллергенсодержащих экстрактов только в форме капель. Исследования с применением аллерговакцин в форме таблеток для СЛИТ не рассматривали. При проведении СЛИТ аллергенсодержащий экстракт капают под язык для локальной абсорбции. Цель СЛИТ — достижение десенсибилизации пациента с аллергией на период от нескольких месяцев до нескольких лет и уменьшение выраженности аллергических проявлений. В настоящее время СЛИТ не одобрена FDA для применения в США. Однако некоторые врачи при лечении пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей назначают аллергенсодержащие экстракты, выпускаемые в форме для подкожного введения, сублингвально. Это в основном относится к аллерговакцинам, которые на протяжении нескольких лет исследовались с США и Европе и одобрены для применения европейскими регуляторными органами.

Выводы и результаты клинических исследований

В целом существует достаточно доказательств в пользу эффективности и безопасности применения как ПКИТ, так и СЛИТ у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом и БА (табл. 2 и 3).

Таблица 2  Эффективность и сравнительная эффективность ПКИТ и СЛИТ у взрослых^I

Исходы	ПКИТ по сравнению с плацебо или стандартной терапией	СЛИТ по сравнению с плацебо или стандартной терапией	ПКИТ vs СЛИТ
Уменьшение выраженности симптомов БА	На 17–84% более значительное по сравнению с контрольными группами (16 РКИ, nII=1178) ●●●	Значимое по сравнению с контрольными группами во всех исследованиях (13 РКИ, n=625) ●●●	Несколько более значительное при ПКИТ по сравнению со СЛИТ (4 РКИ, n=171) ●○○
Уменьшение потребления противоастматических препаратов	Установлено по сравнению с контрольными группами в 42% исследований (12 РКИ, n=1062)  ●●●	○○○	○○○
Уменьшение выраженности симптомов БА + уменьшение потребления противоастматических препаратов	Значимое по сравнению с плацебо в 83% исследований (6 РКИ, n=196) ●○○	○○○	○○○
Уменьшение выраженности симптомов ринита/риноконъюнктивита	Значимое по сравнению с контрольными группами в 73% исследований (25 РКИ, n=1734) ●●●	Значимое по сравнению с контрольными группами в 56% исследований (36 РКИ, n=2658) ●●○	Более значительное при ПКИТ по сравнению со СЛИТ (6 РКИ, n=412) ●●○
Уменьшение выраженности симптомов конъюнктивита	Значимое по сравнению с плацебо в 43% исследований (14 РКИ, n=1104) ●●●	Значимое по сравнению с плацебо в 46% исследований (13 РКИ, n=1074) ●●○	○○○
Уменьшение потребления препаратов, применяемых при рините/риноконъюнктивите	Значимое по сравнению с контрольными группами в 70% исследований (10 РКИ, n=564) ●●○	○○○	○○○
Уменьшение выраженности комплекса симптомов (назальных, глазных, бронхиальных)	Значимое по сравнению с плацебо в 67% исследований (6 РКИ, n=591) ●○○	○○○	○○○
Уменьшение выраженности симптомов ринита/риноконъюнктивита + уменьшение потребления препаратов, применяемых при рините/риноконъюнктивите	Значимое по сравнению с контрольными группами в 83% исследований (6 РКИ, n=400) ●●○	○○○	○○○
Уменьшение выраженности симптомов БА и ринита/риноконъюнктивита	На 21–68% более значительное по сравнению с контрольными группами (5 РКИ, n=175) ●●○	Значимое по сравнению с контрольными группами в 80% исследований (5 РКИ, n=308) ●●○	○○○
Уменьшение потребления препаратов, применяемых при БА и риноконъюнктивите	На 14–83% более значительное по сравнению с контрольными группами при БА (5 РКИ, n=203);значимое по сравнению с контрольными группами при риноконъюнктивите в 91% исследований (11 РКИ, n=768)●●●	Значимое по сравнению с контрольными группами в 47% исследований (38 РКИ, n=2724) ●●○	Согласующихся различий между ПКИТ и СЛИТ не выявлено (5 РКИ, n=219) ●○○
Уменьшение выраженности симптомов БА и ринита/риноконъюнктивита + уменьшение потребления препаратов, применяемых при БА и рините/риноконъюнктивите	○○○	Значимое по сравнению с контрольными группами в 68% исследований (19 РКИ, n=1462) ●●○	Более значительное при ПКИТ в 1 из 2 исследований (2 РКИ, n=65)  ●○○
Улучшение качества жизни пациентов с ринитом/риноконъюнктивитом	Значимое по сравнению с плацебо по данным RQLQIII или SF○36®IV в 67% исследований (6 РКИ, n=889) ●●●	Значимое по сравнению с контрольными группами по данным RQLQ в 75% исследований (8 РКИ, n=819) ●●○	○○○

^IЗдесь и в табл. 3. В исследованиях использовались различные шкалы и системы оценки. Продолжительность периода последующего наблюдения^* составляла от 1 сезона палинации до 6 лет. Стандартная терапия в исследованиях варьировала и могла включать элиминационные мероприятия и/или медикаментозное лечение, в том числе применение кортикостероидов или препаратов кромоглициевой кислоты интраназально, антигистаминных препаратов внутрь, деконгестантов, агонистов бета-адренорецепторов, кортикостероидов внутрь, бронходилататоров, кортикостероидов в форме глазных капель и монтелукаста.

^IIЗдесь и в табл. 3, n — общее количество участников РКИ (Прим. авт.).

^IIIЗдесь и в табл. 3, RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) — опросник для оценки качества жизни больных риноконъюнктивитом (Прим. авт.).

^IVSF-36^® (Short Form (36) Health Survey) — неспецифический опросник для оценки качества жизни пациентов (Прим. авт.).

^*Последующее наблюдение — Follow-up — определение исходов вмешательства через один или несколько определенных сроков после его окончания (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001) (Прим. авт.).
Таблица 3 Эффективность и сравнительная эффективность ПКИТ и СЛИТ у детей

Исход	ПКИТ по сравнению с плацебо или стандартной терапией	СЛИТ по сравнению с плацебо или стандартной терапией	ПКИТ vs СЛИТ
Уменьшение выраженности симптомов БА	Значимое улучшение по сравнению с контрольными группами в 50% исследований (6 РКИ, n=550) ●●○	Значимое улучшение по сравнению с контрольными группами во всех исследованиях (9 РКИ, n=471)  ●●●	Более значительное при ПКИТ по сравнению со СЛИТ в 67% исследований (3 РКИ, n=135) ●○○
Уменьшение потребления противоастматических препаратов	Значимое в 50% исследований (4 РКИ, n=470) ●○○	○○○	○○○
Уменьшение выраженности симптомов ринита/риноконъюнктивита	Значимое по сравнению с плацебо в 67% исследований (3 РКИ, n=285)●●○	Значимое по сравнению с контрольными группами в 42% исследований (12 РКИ, n=1065) ●●○	○○○
Уменьшение выраженности симптомов конъюнктивита	Значимое по сравнению с плацебо в 67% исследований (3 РКИ, n=285) ●○○	Значимое по сравнению с плацебо в 40% исследований (5 РКИ, n=513)●●○	○○○
Уменьшение выраженности симптомов БА и ринита/риноконъюнктивита	○○○	Значимое при СЛИТ с применением аллергена в высокой и низкой дозе по сравнению с плацебо (1 RCT, n=98) ●●○	Несколько более значительное при ПКИТ по сравнению со СЛИТ в отношении симптомов ринита и/или конъюнктивита (3 РКИ, n=135) ●○○
Уменьшение потребления препаратов, применяемых при БА и риноконъюнктивите	Установлено по сравнению с контрольными группами в обоих исследованиях (2 РКИ, n=80) ●○○	Значимое по сравнению с контрольными группами в 42% исследований (13 РКИ, n=1078) ●●○	Несколько более значительное при СЛИТ по сравнению с ПКИТ, но результаты противоречивые (3 РКИ, n=135) ●○○
Уменьшение выраженности симптомов БА и ринита/риноконъюнктивита + уменьшение потребления препаратов, применяемых при БА и рините/риноконъюнктивите	Значимое по сравнению с плацебо в обоих исследованиях (2 РКИ, n=85) ●○○	Значимое по сравнению с контрольными группами в 50% исследований (2 РКИ, n=329) ●○○	○○○
Улучшение качества жизни пациентов с ринитом/риноконъюнктивитом	Значимое по сравнению с контрольными группами по данным RQLQ в обоих исследованиях (2 РКИ, n=350) ●○○	○○○	○○○

Вместе с тем недостаточное количество доказательных данных не позволяет сделать выводы о преимуществе какого-либо из методов — ПКИТ или СЛИТ.

ПКИТ и СЛИТ, как правило, безопасны, несмотря на частые сообщения о местных реакциях вне зависимости от способа введения аллергена (табл. 4).

Таблица 4 Побочные эффекты*

РКИ	Взрослые	Дети
ПКИТ	Местные реакции (покраснение, припухлость, зуд или уплотнение в месте инъекции) в большинстве случаев были легкими, наблюдались у 5–58% пациентов и при 0,6–54% инъекций, возникали чаще по сравнению с системными реакциями. Наиболее частыми системными реакциями были респираторные, которые отмечались у ≤46% пациентов и при ≤3% инъекций. Общие симптомы (головная боль, усталость, артрит) наблюдались у ≤44% пациентов и в большинстве случаев были легкими или неуточненными. Данные о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта были представлены только в одном исследовании. В 4 исследованиях (205 пациентов) зарегистрированы 13 анафилактических реакций. Случаев смерти не отмечено	Местные реакции были наиболее частыми побочными эффектами ПКИТ у детей. Случаев анафилаксии или смерти не отмечено
СЛИТ	Местные реакции (раздражение, зуд, припухлость или боль в полости рта) в большинстве случаев были легкими, наблюдались часто — у 0,2–97% пациентов. Системные реакции чаще регистрировали у пациентов, получавших СЛИТ, по сравнению с контрольными группами (симптомы конъюнктивита, ринита и БА, кожные реакции, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы). Угрожающих жизни побочных реакций, случаев анафилаксии или смерти во включенных в систематический обзор исследованиях не отмечено	Местные реакции (раздражение, зуд, припухлость или боль в полости рта) были частыми, но легкими. Угрожающих жизни побочных реакций, случаев анафилаксии или смерти во включенных в систематический обзор исследованиях не отмечено. Данных в отношении других побочных эффектов недостаточно
ПКИТ vs СЛИТ	Регистрация и представление данных о побочных эффектах в исследованиях не были ни единообразными, ни сопоставимыми. Местные реакции были частыми, легкими или умеренной степени тяжести. Представлен один отчет об анафилаксии при проведении ПКИТ. Случаев смерти не отмечено	Местные реакции регистрировали у пациентов обеих групп. Системных реакций при проведении СЛИТ не отмечено. При проведении ПКИТ у детей зарегистрирован случай анафилаксии и 3 системные реакции (респираторные)

^*Информация о побочных эффектах была представлена не во всех исследованиях; провести метаанализ побочных эффектов не представлялось возможным в связи с отсутствием согласующихся способов представления соответствующих данных в различных исследованиях.

Серьезные, угрожающие жизни побочные реакции редки, однако риск их возникновения существует (см. ПКИТ в табл. 4). В исследованиях по изучению СЛИТ участвовали в основном пациенты с аллергическим ринитом и/или легкой БА. Поэтому их результаты в отношении безопасности СЛИТ не следует экстраполировать на пациентов с более тяжелой патологией.

В большинстве включенных в систематический обзор исследований при проведении иммунотерапии использовали один аллерген (табл. 5). Достаточно сложно экстраполировать эти результаты на режимы иммунотерапии с применением смеси аллергенов, которые часто применяют в клинической практике в США.

В связи с большим разнообразием применяемых режимов СЛИТ вопросы относительно величины поддерживающей дозы и продолжительности терапии остаются открытыми.

Перспективы дальнейших исследований

• Необходимы дополнительные исследования по изучению эффективности и безопасности ПКИТ и СЛИТ с применением смеси аллергенов.
• Изучение эффективности ПКИТ и СЛИТ с применением единичных аллергенов по сравнению со смесями аллергенов.
• Изучение эффективности и безопасности ПКИТ и СЛИТ в определенных субпопуляциях пациентов (беременные, пациенты с моно- или поливалентной сенситизацией, пациенты с тяжелой БА, городские или сельские жители).
• Определение способности ПКИТ и СЛИТ останавливать или видоизменять атопический марш у детей с высоким риском развития аллергического ринита и БА, а также оптимального возраста начала иммунотерапии.
• Определение величины поддерживающей дозы аллергенов, дозовых режимов и продолжительности ПКИТ и СЛИТ.
• Проведение дополнительных прямых сравнительных исследований ПКИТ и СЛИТ у детей и взрослых.
• Оптимизация стандартизации аллергенов для подкожного и сублингвального применения.

Вопросы для обсуждения с пациентами

• Преимущества и побочные эффекты ПКИТ или СЛИТ.
• Коморбидные состояния, наличие которых может влиять на назначение ПКИТ или СЛИТ.
• Рецептурные или безрецептурные препараты, которые пациент принимает при проведении ПКИТ или СЛИТ.
• Возможные побочные эффекты и порядок информирования врача в случае их возникновения.
• Частота проведения ПКИТ или СЛИТ.
• Длительность проведения ПКИТ или СЛИТ.
• Стоимость ПКИТ или СЛИТ.

Список использованной литературы

Воробьев К.П. (2013) Национальные агентства оценки технологий здравоохранения в экономически развитых странах. Укр. мед. часопис, 2(94): 162–172.

Ефимцева Т.К., Спасокукоцкий А.Л., Миронова О.В. (ред.-сост.) (2002) Надлежащая клиническая практика. Глоссарий. Укр. мед. часопис, 2(28): 129–160.

Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.) (2001) Глоссарий руководства для составителей Кокрановских обзоров. Версия 4.1. Укр. мед. часопис, 1(21): 115–135.

Юрьев К.Л. (2013а) Обзоры сравнительной эффективности медицинских вмешательств AHRQ. Резюме для клиницистов. I. Фармакотерапия при хроническом вирусном гепатите С у взрослых. II. Лекарственная терапия при ревматоидном артрите у взрослых. III. Лекарственная терапия при псориатическом артрите у взрослых. Укр. мед. часопис, 4(96): 121–129 .

Юрьев К.Л. (2013б) Обзоры сравнительной эффективности медицинских вмешательств AHRQ. Резюме для клиницистов. IV. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты при ювенильном идиопатическом артрите у детей. V. Фармакологические вмешательства для профилактики остеопоротических переломов. VI. Ведение пациентов с хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. VII. Добавление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II к стандартной терапии при стабильной ишемической болезни сердца: преимущества и недостатки. Укр. мед. часопис, 6(98): 84–93.

Юрьев К.Л. (2013в) Обзоры сравнительной эффективности медицинских вмешательств AHRQ. Резюме для клиницистов. VIII. Лекарственная терапия при приступе мигрени в условиях отделений неотложной помощи. Укр. мед. часопис, 2 грудня [Електронна публікація].

Юрьев К.Л. (2013г) Обзоры сравнительной эффективности медицинских вмешательств AHRQ. Резюме для клиницистов. IX. Лечение при синдроме беспокойных ног. Укр. мед. часопис, 10 грудня [Електронна публікація].

Agency for Healthcare Research and Quality (US) (2005–) AHRQ Comparative Effectiveness Reviews [Internet]. Rockville (MD) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK42934).

Agency for Healthcare Research and Quality (US) (2007–) Comparative Effectiveness Review Summary Guides for Clinicians [Internet]. Rockville (MD) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK43420).

John M. Eisenberg Center for Clinical Decisions and Communications Science (2013) Subcutaneous and Sublingual Immunotherapy To Treat Allergic Rhinitis/Rhinoconjunctivitis and Asthma. In: Comparative Effectiveness Review Summary Guides for Clinicians [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2007– (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK158932).

Lin S.Y., Erekosima N., Suarez-Cuervo C. et al. (2013a) Allergen-Specific Immunotherapy for the Treatment of Allergic Rhinoconjunctivitis and/or Asthma: Comparative Effectiveness Review [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); Comparative Effectiveness Reviews, No. 111 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK133240).

Lin S.Y., Erekosima N., Suarez-Cuervo C. et al. (2013b) Allergen-Specific Immunotherapy for the Treatment of Allergic Rhinoconjunctivitis and/or Asthma: Comparative Effectiveness Review. Comparative Effectiveness Review No. 111. Prepared by the Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-2007-10061-I. AHRQ Publication No. 13-EHC061-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. Errata added May and August 2013 (http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov).