Коррекция функциональных нарушений печени при острой хирургической патологии

Декомпенсация функции печени в общей картине полиорганной недостаточности

Острые нарушения функции печени — достаточно частое явление в практике неотложной хирургии (Дибиров М.Д. и соавт., 2011a). Несмотря на совершенствование современных методов диагностики и развитие новых хирургических технологий, острая печеночная недостаточность (ПН) остается грозным осложнением послеоперационного периода у пациентов с острой хирургической патологией органов брюшной полости — ее выявляют в 23–50% случаев. Летальность при этом достигает 90% (Дибиров М.Д. и соавт., 2010).

Достаточно частым спутником критических состояний и, как правило, причиной летального исхода у пациентов с декомпенсированной функцией печени является «болезнь отделений интенсивной терапии» — полиорганная недостаточность (ПоН), характеризующаяся сочетанием недостаточности функций различных органов и систем и однотипностью патологических изменений, независимо от характера основного патологичес­кого процесса (Кон Е.М., 2000; Джаррар А., 2004; Русин В.І. та співавт., 2011). ПоН является основной причиной смерти пациентов палат интенсивной терапии хирургических стационаров и составляет около 75–80% общей летальности (Джаррар А., 2004).

Согласно современным представлениям, ПоН связывают, в первую очередь, с понятием эндогенной интоксикации как универсального проявления критического состояния различного происхождения. В основе патогенеза ПоН лежит развитие синдрома системного воспалительного ответа на фоне активации всех звеньев иммунитета с участием широкого спектра медиаторов, обладающих как регуляторными, так и патологическими свойствами, что в конечном итоге ведет к накоплению токсинов, повреждению клеток и развитию полиорганной дисфункции (Джаррар А., 2004).

Исследования, проведенные в течение последних десятилетий, показали, что ПоН является не просто суммой последовательных дисфункций жизненно важных органов и систем при критических состоя­ниях, а развивается вследствие их параллельного повреждения (Сачков Н.В., Федоровский Н.М., 2007). Традиционно приоритетное значение среди составляющих синдрома ПоН отводят нарушениям системы кровообращения и дыхания (60 и 65% пациентов соответственно), однако доказано, что сбой метаболического гомеостаза вследствие несостоятельности печени, почек, пищеварительного тракта отмечается так же часто (60; 56 и 53% пациентов соответственно) (Шано В.П., 1991; Шано В.П., Кучер Е.А., 2011).

Функциональная недостаточность печени у больных различной хирургической патологией

Перитонит можно условно назвать классической моделью синдрома эндогенной интоксикации. Наиболее характерными его проявлениями являются нарушение сознания в виде энцефалопатии, сокращение почасового диуреза, обусловленное поражением почечных канальцев по типу острого нефроза и потерей жидкости (рвота, понос, выход жидкости во внеклеточное пространство), вследствие чего происходит дополнительная интоксикация организма продуктами белкового обмена и снижение детоксикационных возможностей печени ввиду развития острой ПН.

Развитие острой печеночно-почечной недостаточности в послеоперационный период у больных кишечной непроходимостью отмечается у более половины пациентов, причем риск резко повышен при наличии хронических заболеваний печени в анамнезе. В патогенезе ПН в данном случае ведущую роль играют эндотоксикоз, эксикоз и электролитные нарушения. В ранний послеперационный период происходят нарушения микроциркуляции с последующей гипоксией и патологичес­ким накоплением продуктов свободнорадикального окисления, которые приводят к необратимой инактивации ферментов, системному повышению проницаемости клеточных мембран вплоть до их полного разрыва. Циркуляторная гипоксия при синд­роме кишечной недостаточности приводит к дистрофии и десквамации кишечного эпителия, нарушению секреторно-­всасывательной функции кишечника, транслокации микроорганизмов и резорбции кишечных эндотоксинов (Дибиров М.Д. и соавт., 2010).

Течение острого панкреатита характеризуется не только воспалительным процессом в поджелудочной железе, но и множественным поражением других органов с развитием функциональной ПН почти у половины пациентов (Кондратенко П.Г. и соавт., 2006). Последняя значительно усугубляет тяжесть течения заболевания и в 40–90% наблюдений заканчивается летально (Решетников Д.И., 2009). Заболевание чревато развитием панкреонекроза с характерной для последнего «триадой смерти» (абдоминальный сепсис, гемодинамические нарушения и, как результат, острая ПоН) вследствие гнойнонекротических осложнений и инфицирования очагов деструкции (Толстов И.Е., 2006; Алияров Ю.Р., 2010; Белик Б.М., 2010). Печеночно-почечная недостаточность отмечается у каждого 4-го больного панкреонекрозом, являясь причиной смерти в 40% случаев. Именно печень оказывается первым органом-мишенью, на который приходится основной удар панкреатогенной токсемии в виде массивного попадания в оттекающую по воротной вене кровь активированных панкреатических и лизосомальных ферментов, биологичес­ки активных веществ, токсических продуктов распада паренхимы поджелудочной железы при некробиозе и активации калликреин-кининовой системы (Кондратенко П.Г. и соавт., 2006). В условиях повышенной эндотоксиновой агрессии на печеночную паренхиму происходит мощный сброс насыщенной токсинами крови в системный кровоток, что приводит к нарушению основных метаболических процессов в организме, обусловливая развитие печеночной энцефалопатии (ПЭ), отека мозга, почечной недостаточности, отека легких, коллапса, комы (Иоффе И.В., Потеряхин В.П., 2009; Алияров Ю.Р., 2010; Дибиров М.Д. и соавт., 2011б; Исраилова В.К., Айткожин Г.К., 2012).

Желудочно-кишечное кровотечение с микробным распадом крови, излившейся в кишечник, и массивным аммонио­генезом сопровождается развитием несоответствия между уменьшенной массой циркулирующей крови и объемом сосудистого русла, что приводит к падению общего периферического сопротивления, снижению ударного объема сердца и минутного объема кровообращения, снижению артериального давления: возникают нарушения центральной гемодинамики. Вследствие снижения артериального давления и скорости кровотока, повышения вязкости крови и образования в ней агрегатов эритроцитов нарушается микроциркуляция, изменяется транскапиллярный обмен. В результате прежде всего страдают белковообразовательная и детоксикационная функции печени, нарушается продукция факторов гемостаза — фибриногена и протромбина, повышается фибринолитичес­кая активность крови. Нарушения микроциркуляции ведут к нарушениям функции почек, легких, головного мозга (Овчинников А.А., 2002). Быстрое прогрессирование ПН, возникающее вследствие острого желудочно-­кишечного кровотечения, наряду с такими факторами риска, как электролитный дисбаланс, холестаз, нарушение трофологического статуса, зло­употребление алкоголем, прием гепатотоксических (антибиотики, противогрибковые препараты, анальгетики) и нефротоксических лекарвственных средств, способствуют развитию гепаторенального синдрома (Пиманов С.И., 2010). Отметим, что проведение шунтирующих операций при кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (портокавальные, спленоренальные, мезокавальные и другие анастомозы) с целью направить кровь из пищеводных вен с высоким давлением в системные вены с низким давлением на высоте кровотечения весьма рисковано. Частота пищеводных кровотечений благодаря этому снижается, однако смертность остается высокой: больные погибают не от кровотечения, а от ПН и ПЭ, вызванной гипераммониемией (Овчинников А.А., 2002). При глубоких цирротичес­ких изменениях печени можно ожидать усугубления ПН после даже небольших хирургических вмешательств (Полушин Ю.С. (ред), 2004).

В зависимости от основных патогенетических механизмов выделяют печеночно-­клеточную (при дистрофических и некротических поражениях гепатоцитов), экскреторную или холестатическую (в результате нарушения желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени), сосудистую (при нарушении кровообращения в печени) формы ПН, однако, как правило, в наличии сочетание нескольких перечи­сленных механизмов. Ключевые звенья патогенеза, лежащие в основе развития дисфункции печени у больных хирургического профиля схематично представлены на рис. 1.

Основными проявлениями дисфункции печени являются:

• изменения в биохимическом анализе крови — повышение уровня аланин­аминотрансферазы (АлАТ), аспартат­аминотрансферазы (АсАТ), билирубина, щелочной фосфатазы и снижение общего белка в плазме крови;
• признаки ПЭ (делирий различного генеза);
• нарушение репаративных процессов (медленное заживление ран, пролежни) (посиндромно представлены в табл. 1).

Итак, острая ПН является одним из факторов, усугубляющих тяжесть синд­рома ПоН, и предвестником неблагоприятного прогноза, что подчеркивает необходимость своевременной эффективной коррекции печеночной дисфункции как одного из основных компонентов цепи патогенеза ПоН (Лещанкина Н.Ю. и соавт., 2010).

Пути обезвреживания аммиака в норме и при патологии

По общепринятому мнению, ключевым фактором в развитии осложнений ПН является интоксикация аммиаком. Установлено, что уровень аммиака в крови повышен у 90% больных с признаками ПЭ и прямо пропорционален степени ее тяжести (Rose C. et al., 2005; Исраилова В.К., Айткожин Г.К., 2012).

В организме человека подвергается распаду около 70–100 г/сут аминокислот, при этом в результате реакций дезаминирования и окисления биогенных аминов высвобождается приблизительно 20 г этого высокотоксичного соединения. Поскольку аммиак подвергается связыванию в тканях с образованием нетоксичных субстанций, легко выделяющихся с мочой, в норме его концентрация в тканях и жидкостях поддерживается на низком уровне — 0,4–12 мг/кг массы тела (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998; Бутров А.В., Борисов А.Ю., 2007; Остапенко Ю.Н. и соавт., 2007; Бурков С.Г. и соавт., 2010).

Печень является центральным органом метаболизма аммиака, где в результате дезаминирования аминокислот происходит образование значительных его количеств. В физиологических условиях основным путем обезвреживания аммиака в организме является биосинтез мочевины, которая выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового (соответственно, аминокислотного) обмена. Реакции синтеза мочевины происходят в перипортальных гепатоцитах и представлены в виде орнитинового цикла мочевинообразования Кребса. Около 20% мочевины поступает по системной циркуляции в желудочно-кишечный тракт, где разлагается уреаза-положительными бактериями до аммиака (Исраилова В.К., Айткожин Г.К., 2012).

Орнитиновый цикл в норме функционирует примерно на 60% своей полной мощности, таким образом существует значительный резерв основной аммиак-обезвреживающей системы организма (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998).

Другой механизм утилизации аммиака — нейтрализация его аминокислотой глутаматом с преобразованием в глутамин — происходит не только в печени, но и мышцах, которые потенциально могут связывать значительные количества аммиака, а также в головном мозгу (Ytrebø L.M. et al., 2006; Olde Damink S.W. et al., 2009).

В центральной нервной системе (ЦНС) орнитиновый цикл нейтрализации аммиака «не работает»: свободный от заряда, хорошо растворимый в липидах аммиак избирательно накапливается и метаболизируется в астроцитах (Tho­mas J.W. et al., 1988; Исраилова В.К., Айткожин Г.К., 2012). Воздействие на астроциты высоких концентраций аммиака in vitro, эквивалентных его уровню в головном мозгу при ПЭ, приводит к высвобождению глутамина (Hertz L. et al., 1987; Rose C. et al., 2005; Rose C., 2006). За превращение эквимолярных концентраций глутамата и аммиака в глутамин ответственен фермент глутаминсинтетаза, присутствующий в эндоплазматичес­ком ретикулуме астроцитов (Thomas J.W. et al., 1988).

При неполноценной работе печени клетки мышц и головного мозга берут на себя значительную часть функции печени по обезвреживанию аммиака (Ytrebø L.M. et al., 2006; Olde Damink S.W. et al., 2009; Бурков С.Г. и соавт., 2010).

Следствием дисбаланса между образованием и обезвреживанием аммиака является повышение его концентрации в циркулирующей крови — гипераммоние­мия, клинические признаки которой наблюдают при повышении концентрации аммиака в крови в 3–10 раз (Косенко Е.А., Каминский Ю.Г., 2008). Продолжительное воздействие повышенных концентраций аммиака, истощение в связи с этим глутамата и накопление глутамина сопровож­дается повреждением астроцитов. Поскольку глутамат обладает осмолитичес­кой активностью, вода устремляется внутрь астроцитов, вызывая их набухание — развивается отек мозга. Кроме того, глутамат является важным возбуждающим нейротрансмиттером; его аммиак-­индуцированный выброс вызывает повышение активности нейронов, что объясняет, в частности, такие клиничес­кие проявления ПЭ, как возбуждение, спутанность сознания, судороги.

Патогенетически ориентированная терапия

Больные ПН остаются одними из наиболее сложных в плане лечения. Поскольку развитие системных органных нарушений значительно ухудшает течение заболевания и прогноз, наиболее эффективной и предпочтительной тактикой ведения больных в критических состояниях является профилактика развития у них ПоН, что диктует необходимость энергичного проведения комплекса мер интенсивной терапии по устранению метаболических расстройств и адекватного обеспечения энергопластических потребностей организма (Джаррар А., 2004; Голуб И.Е. и соавт., 2011). Активное лечение тяжелых и крайне тяжелых пациентов с ПН необходимо начинать на ранних этапах, не дожидаясь развития тяжелых необратимых нарушений со стороны печени и других органов и систем организма в целом (Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., 2010).

Нутритивная поддержка пациента

Ранняя адекватная нутритивная поддержка пациента, представленная различными сочетаниями методик парентерального и энтерального питания, является наиболее эффективной стратегией коррекции метаболических расстройств и обязательной составляющей комплекса лечебных мероприятий, проводимых в практике хирургических состояний, наряду с антибактериальной, кардиореспираторной и антимедиаторной терапией, восполнением объема циркулирующей крови, нормализацией микроциркуляции, коррекцией водно-электролитных и кислотно-основных нарушений, активной дезинтоксикационной терапией (путем стимуляции механизмов естественной детоксикации — печень, почки, легкие) и применением различных патогенетичес­ки направленных методов очищения крови (Малышев В.Д., 2002; Джаррар А., 2004; Зыбин К.Д., 2007; Лейдерман И.Н. и соавт., 2007; Исраилова В.К., Айткожин Г.К., 2012).

В соответствии с данными доказательной медицины, качественная ранняя нутритивная поддержка у тяжелобольных позволяет достичь снижения частоты нозокомиальных пневмоний (на 20–25%), раневых инфекций (на 15–40%), длительности синдрома ПоН, сокращения сроков пребывания в стационаре (в среднем на 25%), расхода препаратов крови (на 15–30%), послеоперационной летальности (на 8–15%), повышения качества жизни пациентов (Лейдерман И.Н. и соавт., 2009а; б).

Современные подходы к проведению нутритивной поддержки пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии отражены в практических рекомендациях Американского общества парентерального и энтерального питания (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition — ASPEN) и Общества медицины критических состояний (Society of Critical Care Medicine — SCCM), сформулированных на основе накопленных данных в области понимания патогенеза критических состояний на всех уровнях — от молекулярного и генетического до органного (Лященко Ю.Н., Рык А.А., 2010).

Поскольку печень играет центральную роль в пищевом гомеостазе, любая патология органа приводит к тем или иным отклонениям в метаболизме. Между тем, адекватная оценка нутритивного статуса у некоторых пациентов, в частности с циррозом печени (ЦП), может быть проблематична, поскольку многие индикаторы пищевого статуса у них изменены непосредственно патофизиологией заболевания. Трофологическая недостаточность у таких больных является, с одной стороны, проявлением хронической ПН, с другой — фоном для развития различных осложнений основного заболевания (инфекций, геморрагического синдрома, прогрессирования ПЭ) и повышения уровня смертности. Своевременная коррекция нутритивных нарушений способствует улучшению показателей не только трофологического статуса, но и функционального состояния печени в целом, способствует уменьшению количества осложнений и летальных исходов (Лейдерман И.Н. и соавт., 2009а; б).

В конечном итоге ранняя патогенетически ориентированная нутритивная терапия хирургических больных в критических состояниях, осложнившихся развитием метаболической дисфункции, позволяет уменьшить количество койко-дней в отделении реанимации и интенсивной терапии и в стационаре, снизить затраты на лечение, частоту инфекционных осложнений — эффекты, являющиеся прямым следствием сокращения длительности и выраженности явлений генерализованной воспалительной реакции и синдрома ПоН (Левит А.Л. и соавт., 2006).

Активная детоксикация. L-орнитин-L-аспартат

Важнейшую роль в комплексе терапевтических мероприятий у больных ПН в критическом состоянии играют активные методы детоксикации с применением препаратов, снижающих образование и абсорбцию аммиака в толстом кишечнике, связывающих его в крови и стимулирующих нейтрализацию в печени и мышцах (Shioya A. et al., 1964; Шано В.П., 1991; Исраилова В.К., Айткожин Г.К., 2012; Скворцов В.В. и соавт., 2012).

К числу таких препаратов относят Гепа-Мерц (компания «Alpen Pharma Group», Швейцария), представляющий собой стабильную соль двух природных неэссенциальных L-аминокислот — орнитина и аспарагиновой кислоты.

В здоровом организме при адекватном рационе L-орнитин-L-аспартат синтезируется de novo в достаточном количестве, однако при различных заболеваниях, повреждении тканей, ПоН, повышенных метаболических требованиях, в частности росте организма, беременности или дефиците ферментов цикла мочевинообразования Кребса необходимо его дополнительное введение (Sikorska H. et al., 2010). Ежедневное применение L-орнитин-L-аспартата в дозе около 1 г/сут является безопасным и, как показано in vitro, достаточным для предотвращения постпрандиальной гипераммониемии и стимуляции регенерации тканей (Sikorska H. et al., 2010). В высокой (>5 г/сут) дозе L-орнитин-L-аспартат может быть применен в качестве лекарственного средства для снижения уровня аммиака в крови и устранения симптомов ПЭ (Sikorska H. et al., 2010).

Гипоаммониемическое действие L-орнитин-L-аспартата связано с активацией карбамоилфосфатсинтетазы — ведущего фермента орнитинового цикла мочевинообразования Кребса — в перипортальных гепатоцитах (L-орнитин) и стимуляцией глутаминсинтетазы в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозгу (L-аспартат) (Ларионова В.Б. и соавт., 2004; Остапенко Ю.Н. соавт., 2007; Зайцев И.А., 2010; Исраилова В.К., Айткожин Г.К., 2012; Скворцов В.В. и соавт., 2012).

Вместе с тем, основываясь на механизмах действия, в первую очередь L-орнитина, можно полагать, что этот комплекс аминокислот оказывает анаболическое действие, блокирует мышечный катаболизм, стимулирует действие гормона роста, секрецию инсулина и потенцирует эффект последнего как анаболического гормона (Зингеренко В.Б., 2007; Бутров А.В., Борисов А.Ю., 2008).

L-аргинин при стрессовых состояниях становится незаменимой аминокислотой и является субстратом для образования оксида азота, положительно влияющего на секрецию ряда полипептидных гормонов (инсулин, соматотропный гормон, пролактин, глюкагон) (Бутров А.В., Борисов А.Ю., 2007; Корсунская И.М. и соавт., 2008). Механизм образования оксида азота представляется следующим образом. При введении в организм L-орнитин-L-аспартата увеличивается пул всех веществ, участвующих в обмене данных аминокислот. Во время процессов в орнитиновом цикле возрастает пул аргинина, часть «избыточного» аргинина подвергается «неорнитиновым» превращениям, являясь источником оксида азота, в результате чего концентрация последнего в организме повышается по сравнению с фоновыми значениями во всех клетках и тканях.

Аспарагиновая кислота усваивается в слизистой оболочке кишечника, превращаясь в аланин и оксалацетат. Доказано, что введение аланина снижает выделение ферментов из нормальных или пораженных D-галактозамином гепатоцитов, подавляя повышенную активность трансаминаз плазмы крови. Кроме того, аланин предотвращает снижение аденозинтрифосфата (АТФ) в пораженных гепатоцитах и предупреждает развитие повреждений на гистологическом уровне. Таким образом, предполагается, что аланин оказывает непосредственное воздействие на гепатоциты, которое способно снизить поражение печени, вызванное искусственным путем (Корсунская И.М. и соавт., 2008).

При повышении содержания L-орнитин-L-аспартата в организме увеличивается продукция энергии в орнитиновом цикле мочевино­образования Кребса. Аспартат приводит к уменьшению зависимости клеток от получения энергии в процессе гликолиза и к повышению получения энергии из жирных кислот, проходящих через печень (Бурков С.Г. и соавт., 2010).

L-орнитин-L-аспартат успешно применяют в лечении заболеваний печени с 1960–1970-х годов. На фоне его приема отмечено снижение уровня печеночных энзимов, указывающих на наличие воспалительной активности, увеличение синтеза протеинов. В исследованиях in vivo показано, что предварительное введение L-орнитин-L-аспартата предотвращает гипераммониемию, экспериментально вызванную эфирным наркозом. Рядом клиницистов отмечено, что при остром токсическом поражении печени применение L-орнитин-L-аспартата приводило к быстрой нормализации клинико-лабораторных показателей, которое нельзя было объяснить только вышеуказанным фармакологическим действием препарата. Очевидно, подобный эффект возможен только при условии нормализации портопеченочной гемодинамики (Ермолова Т.В. и соавт., 2009).

Применение Гепа-Мерц в хирургической практике

Гепа-Мерц стимулирует первый, и наиболее важный, механизм в цикле Кребса, который запускает весь процесс обезвреживания аммиака в печени, влияет на синтез аминокислот (рис. 2). L-орнитин-L-аспартат в составе препарата включается как в общие, так и специфические для каждой аминокислоты метаболические пути, определяя терапевтические свойства препарата, благодаря которым его успешно применяют в клинической практике при острой и хронической патологии печени, преимущественно осложненной ПЭ (Бурков С.Г. и соавт., 2010).

Рис. 2

Механизм действия препарата Гепа-Мерц

Гепа-Мерц оказывает, с одной стороны, гепатопротекторное действие, с другой — позволяет проводить профилактику и лечение функциональной недостаточности печени благодаря устранению мышечного катаболизма, восполнению энергией всего организма для синтеза новых белков, противовоспалительному действию, возможности (в составе комбинированного парентерального питания) стабилизации показателей белкового обмена в короткий срок.

Гепа-Мерц стимулирует дезинтоксикационную функцию печени, регулирует метаболизм в гепатоцитах, оказывает выраженное антиоксидантное действие, улучшает белковый обмен при состояниях, требующих парентерального питания (Зай­цев И.А., 2010; Лаптев В.В. и соавт., 2010б). Лечение способствует повышению активности ферментов цикла обезвреживания аммиака как в печени, так и мышцах, толерантности к белку, что позволяет рекомендовать адекватную диету и предотвращать потерю мышечной массы (Бурков С.Г. и соавт., 2010).

Известно, что для полноценного биосинтеза белка в организме необходимы аминокислоты и нуклеиновые кислоты. Исследования показали, что Гепа-Мерц увеличивает пул тех и других, а также обладает стимулирующим влиянием на сами процессы биосинтеза белка, поскольку каждая из аминокислот, входящих в состав препарата, обладает анаболическим эффектом. В клинических исследованиях доказано увеличение синтеза белка в мышцах у больных ЦП при применении препарата. В связи с этим патогенетически обоснованным следует считать его назначение при всех гиперкатаболических состояниях: хронических заболеваниях печени, белковой недостаточности любой этиологии и степени выраженности, голодании, хронических инфекционных заболеваниях (Бурков С.Г. и соавт., 2010).

Результаты исследований, проведенных в течение последних нескольких десятилетий, подтвердили благоприятный эффект применения (энтерального, парентерального) L-орнитин-L-аспартата у пациентов с ЦП и ПЭ (Jiang Q. et al., 2009). Как установлено, он способствует достоверному снижению уровня аммиака в крови, улучшению психометрических показателей при ПЭ и функции печени при отсутствии очевидных побочных эффектов (Rees C.J. et al., 2000; Chen M.F. et al., 2005).

Результаты метаанализа 3 рандомизированных контролируемых исследований применения L-орнитин-L-аспартата в лечении пациентов с ПЭ (n=212) свидетельствуют о его достоверно большей эффективности по сравнению с плацебо при выраженной ПЭ (относительный риск 1,87; 95% доверительный интервал 1,30–2,68; p=0,0007), чего, однако, не отмечено при субклинической форме. Побочные эффекты отмечали лишь у 3 пациентов (Jiang Q. et al., 2009).

Гепа-Мерц способствует коррекции метаболических нарушений, имеющих место как при «чистом» алкогольном делирии, так и при делирии смешанного генеза (Бутров А.В., Борисов А.Ю., 2007). Так, применение препарата (в дозе 20 г (4 ампулы) внутривенно через перфузор в течение 3–5 дней с последующим переходом на прием per os в форме гранулята по 9 г (3 пакетика) в течение до 1 мес) в комплексной интенсивной терапии алкогольного делирия, коррекции нарушений со стороны печени и ЦНС у пациентов с синдромом зависимости сопровождалось улучшением общеклинического состояния больных (быстрый выход из делирия при непрерывном мониторинге нейрофизиологических параметров — биспектрального индекса, электромиограммы и электроэнцефалограммы), улучшением и нормализацией соматичес­кого статуса (снижение баллов по упрощенной шкале оценки острых физиологических реакций (Simplified Acute Physiology Score — SAPS) и биохимических показателей крови (снижение уровня γ-глутамилтранспептидазы, АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогеназы), быстрым восстановлением функций ЦНС (при оценке психометрических тестов — повышение индекса Бартела в 2–2,5 раза; по данным теста связи чисел — переход основного числа больных из состояния ПЭ II–III степени тяжести в латентную — I степени) (Москалева М.А и соавт., 2007).

В исследовании А.В. Бутрова, А.Ю. Борисова (2007) при применении Гепа-Мерц (в дозе 50 мл внутривенно капельно (в качестве растворителя использовали 0,9% раствор NaCl) в течение 2–3 сут), в комп­лексной терапии больных с острой абдоминальной хирургической патологией (острый отечный панкреатит, панкреонекроз, острая кишечная непроходимость), осложненной алкогольным делирием, отмечена более быстрая стабилизация психического и соматического статуса, восстановление когнитивных функций ЦНС (внимания, памяти, ориентации в пространстве, времени и личности), нормализация биохимических показателей крови, в том числе белкового обмена.

Аналогичные выводы сделаны в исследовании Ю.Н. Остапенко и соавторов (2007).

В исследовании М.Д. Дибирова и соавторов (2010) внутривенное введение гепатопротектора Гепа-Мерц в дозе 10–15 мг/сут больным (n=42), прооперированным по поводу острой кишечной непроходимости, на фоне комплексной патогенетической терапии (гиперволемическая гемодилюция коллоидными и кристаллоидными растворами, нефропротекция, декомпрессия желудка и кишечника, ранний кишечный лаваж и энтеросорбция, мембраностабилизирующая терапия, коррекция окислительного стресса, метаболического ацидоза и коагулопатии, экстракорпоральные методы детоксикации) позволило предупредить прогрессирование и быстро разрешить явления ПН и почечной недостаточности, сократить период пребывания пациентов в стационаре, уменьшить количество осложнений и летальность.

А.В. Бутров, А.Ю. Борисов (2008) наблюдали положительную динамику восстановления основных показателей метаболизма под влиянием применения препарата Гепа-Мерц (в дозе 50 мл/сут) в составе парентерального питания с применением универсальной системы «три в одном» в послеоперационный период у больных (n=14), оперированных по поводу острой спаечной тонкокишечной непроходимости.

В мультицентровом клиническом исследовании В.В. Лаптевым и соавторами (2010а) изучена эффективность гепатопротектора Гепа-Мерц по разработанной схеме: 10 г (2 ампулы) внутривенно капельно со скоростью введения не более 5 г/ч на 400 мл физиологического раствора NaCl в течение 5 дней, с 6-го дня — перорально в виде гранулята по 1 пакетику (3,0 г) 3 раза в сутки в течение 10 дней) в комплексном лечении больных острым панкреатитом (n=182), подтвержденным данными клинико-­лабораторных и инструментальных методов. Базовая консервативная терапия включала блокаду экзокринной функции поджелудочной железы, использование инфузионно-дезинтоксикационных и антибактериальных средств. Применение Гепа-Мерц сопровождалось более выраженным снижением показателей цитолиза, лучшими результатами теста связи чисел у пациентов с тяжестью состояния по SAPS II >30 баллов, снижением периода госпитализации в среднем на 18,5% и полным отсутствием летальных исходов по сравнению с пациентами группы контроля. Наблюдение показало хорошую переносимость препарата у подавляющего большинства пациентов. Сделан вывод, что своевременное применение Гепа-Мерц в комплексе лечебных мероприятий при остром панкреатите патогенетически оправдано и позволяет заметно снизить степень выраженности эндогенной интоксикации.

По данным исследования В.Б. Зингеренко (2007), включение в схему полного парентерального питания препарата Гепа-Мерц (внутривенно в дозе 40 г/сут) с целью коррекции белкового обмена и азотистого баланса у пациентов (n=48) с распространенным перитонитом различной этиологии способствует стабилизации показателей белкового обмена, формированию положительного азотистого баланса и оказывает анаболический эффект. Положительная динамика показателей белкового обмена в послеоперационный период у больных, применявших препарат Гепа-Мерц (2-я группа), наглядно отражена в табл. 2, 3.

В.В. Лаптев и соавторы (2010б) провели двойное простое слепое клиническое исследование больных (n=51) механичес­кой желтухой доброкачественного генеза средней и тяжелой степени, в основной группе которых на фоне базисной консервативной терапии в качестве гепатопротекторного и дезинтоксикационного средства применяли Гепа-Мерц по разработанной схеме (ежедневно на протяжении 6 дней препарат вводили в дозе 20 г в течение первых 3 дней, 15 г — на 4–5-й день, 10 г — на 6-й день внутривенно капельно со скоростью не более 5 г/ч на 400 мл изотонического раствора NaCl; начиная с 7-го дня — в форме гранул по 1 пакетику (3,0 г) 3 раза в сутки за 20 мин до еды на протяжении 7–10 дней). Лечение позволило эффективно снизить уровень билирубинемии, ферментемии, степень выраженности эндогенной интоксикации. При оценке неврологического статуса отмечено сравнительно быстрое восстановление когнитивных функций с нивелированием симптомов ПЭ.

Т.В. Ермолова и соавторы (2009) изучали эффективность Гепа-Мерц в профилактике послеоперационных осложнений у больных хроническим гепатитом различной этиологии и активности (n=20), применяя препарат в форме гранулята по 1 пакетику (5,0 г) 3 раза в сутки за 4–10 дней до операции и в течение 7–10 дней после операции, а при наличии цитолитического синдрома и/или признаков ПЭ — внутривенно капельно в дозе 2 ампулы (10 г) ежедневно в течение 5–7 дней до операции. У всех больных с выявленными до операции признаками клинико-биохимической активности и ПЭ на фоне терапии наблюдали уменьшение выраженности астеновегетативного и диспептического синдромов, эмоциональной лабильности и нормализацию сна. Время, необходимое для выполнения теста связи чисел, достоверно уменьшилось с 52,0 до 37,0 с. Установлены положительное влияние препарата на портопеченочную гемодинамику, нормализация клинико-­лабораторных показателей (снижение выраженности цитолитического, холестатического синдрома, улучшение белковосинтетической функции печени). Сделан вывод, что раннее включение Гепа-Мерц в схемы лечения лиц с хроническими заболеваниями печени значительно снижает риск послеоперационных осложнений.

Как показано в исследовании А.А. Алексеева и соавторов (2003), включение препарата Гепа-Мерц (внутривенно в дозе 20 г/сут на 400 мл инфузионного раствора либо per os в «поддерживающем» курсе после внутривенной терапии; курс лечения — от 7 дней до 3 нед) в дополнение к традиционному комплексному лечению пациентов (n=26) с ожогами III АБ–IV степени 20–80% поверхности тела позволяет усилить направленное лечебное воздействие на функционально-морфологичес­кое состояние печени и показано для профилактики и лечения интоксикационного гепатита на фоне обширных ожогов, ожоговой интоксикации, дистрофии внутренних органов с развитием ПоН и метаболического истощения. Наблюдение в динамике подтвердило хорошую переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов.

Выводы

Включение орнитин-аспартатного комплекса Гепа-Мерц в состав комплексной терапии при острых и хронических заболеваниях печени, сопровождающихся гипераммониемией (токсических поражениях печени, остром и хроническом вирусном гепатите, ЦП, в том числе осложненном ПН, латентной и выраженной ПЭ, поражении печени у пациентов с ПоН) является патогенетически оправданным вследствие:

• восстановления метаболизма гепатоцитов;
• стимуляции дезинтоксикационной функции печени;
• обезвреживания нейротоксических субстанций (аммиака);
• коррекции проявлений ПЭ;
• регресса портокавальных анастомозов;
• снижения уровня печеночных ферментов.

Благодаря этим свойствам Гепа-Мерц зарекомендовал себя как эффективный и безопасный фармаконутриент, показанный к широкому применению в хирургичес­кой практике и медицине критических состояний.

Список использованной литературы

• Алексеев А.А., Ушакова Т.А., Тюрников Ю.И., Малютина Н.Б. (2003) Изучение влияния препарата «Гепа-Мерц» на функциональное состояние печени и разработка методики его применения у тяжелообожженных пациентов. Комбустиология, 16–17: 38–43.
• Алияров Ю.Р. (2010) Экстракорпоральная детоксикация в лечении печеночной недостаточности в токсической фазе острого панкреатита. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 137 с.
• Белик Б.М. (2010) Клинико-патогенетические, морфологические и иммунологические аспекты гнойно-некротических осложнений острого деструктивного панкреатита. Вестн. интенс. тер., 5: 13–15.
• Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. (1998) Биологическая химия. Медицина, Москва, 704 с.
• Бурков С.Г., Арутюнов А.Г., Годунова С.А. и др. (2010) Эффективность гранул L-орнитин-L-аспартата в лечении неалкогольной жировой болезни печени. Consilium Medicum, 12(8) (http://www.consilium-medicum.com/article/19815).
• Бутров А.В., Борисов А.Ю. (2007) Опыт применения препарата «Гепа Мерц» в лечении больных с острой хирургической патологией, осложненной развитием алкогольного делирия. Вестн. интенс. тер., 5 (Прилож.): 12–13.
• Бутров А.В., Борисов А.Ю. (2008) Влияние парентерального питания с добавлением нутрицевтика орнитина на белковый и углеводный метаболизм у больных с острой кишечной непроходимостью. Новости анестезиол. реаниматол., 1: 38–41.
• Голуб И.Е., Сорокина Л.В., Нетесин Е.С. (2011) Полиорганная недостаточность. ИГМУ, Иркутск, 25 с.
• Джаррар А. (2004) Возможности эфферентной детоксикации в коррекции синдрома полиорганной недостаточности у хирургических больных. Автореф. дис. … канд. мед. наук, Ярославль, 154 с.
• Дибиров М.Д., Костюченко М.В., Рамазанова Ю.И. и др. (2011a) Лечение гепаторенальной дисфункции при неотложных хирургических заболеваниях брюшной полости. Современные проблемы науки и образования, 6 (http://www.science-education.ru/100-5033).
• Дибиров М.Д., Костюченко М.В., Рамазанова Ю.И. и др. (2011б) Особенности профилактики и лечения дисфункции печени и почек при остром панкреатите. Укр. журн. хір., 2(11): 40–44.
• Дибиров М.Д., Костюченко М.В., Юанов А.А. и др. (2010) Профилактика и лечение гепаторенального синдрома при острой кишечной непроходимости. Хирургия, 8: 33–37.
• Ермолова Т.В., Шабров А.В., Ермолов С.Ю., Олейник В.В. (2009) Изучение эффективности L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в профилактике послеоперационных осложнений у больных хроническими заболеваниями печени. Острые и неотложные состояния в практике врача, 5: 26–29.
• Зайцев И.А. (2010) Печеночная энцефалопатия: современное состояние проблемы. Острые и неотложные состояния в практике врача, 2: 73–78.
• Зингеренко В.Б. (2007) Фармаконутриент — орнитин в полном парентеральном питании больных перитонитом. Нов. анестезиол. реаниматол., 3: 22–27.
• Зингеренко В.Б. (2008) Влияние дополнительного внутривенного введения орнитина на эффективность парентерального питания в коррекции метаболических нарушений у больных перитонитом. Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол., 4: 40–46.
• Зыбин К.Д. (2007) Сравнительная оценка проводимой нутриционной поддержки, рассчитанной стандартными способами и с учетом данных мониторинга сверхмедленных биопотенциалов, у больных с различными типами энергодефицита. Вестн. интенс. тер., 5: 99–100.
• Иоффе И.В., Потеряхин В.П. (2009) Плазмаферез в комплексном лечении механических желтух, обусловленных холедохолитиазом. Укр. журн. екстр. мед. ім. Г.О. Можаєва, 10(1): 122–125.
• Исраилова В.К., Айткожин Г.К. (2012) Современные представления о печеночной недостаточности и методы их лечения. Вестн. КазНМУ (http://kaznmu.kz/press/2012/04/27/).
• Кон Е.М. (2000) Полиорганная дисфункция и недостаточность при остром деструктивном панкреатите. Вестн. интенс. тер., 2: 17–21.
• Кондратенко П.Г., Васильев А.А., Конькова М.В. (2006) Острый панкреатит: современный взгляд на проблему. Мистецтво лікування, 6: 76–82.
• Корсунская И.М., Серов Д.В., Теблоева А.М. и др. (2008) Опыт применения Гепа-Мерц в комплексной терапии псориаза. Клин. дерматол. венерол., 6: 76–78.
• Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. (2008) Клеточные механизмы токсичности аммиака. Издательство ЛКИ, Москва, 288 с.
• Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н. (2010) Роль альбуминового диализа в лечении больных с печеночной недостаточностью. Анестезиол. реаниматол., 2: 53–58.
• Лаптев В.В., Цкаев А.Ю., Гивировс­кая Н.Е. (2010а) Эффективность L-орнитин-L-аспартата (Гепа-Мерц) в терапии острого панкреа­тита. Врач, 9: 69–72.
• Лаптев В.В., Румянцева С.А., Цкаев А.Ю. и др. (2010б) Применение препарата Гепа-Мерц при механической желтухе неопухолевого генеза. Ліки України, 87–91.
• Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. (2004) Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных. Вестн. интенс. тер., 3: 8–15.
• Левит А.Л., Белкин А.А., Лейдерман И.Н. (2006) Принципы создания стандартных алгоритмов нутритивной поддержки в практике отделений реанимации и интенсивной терапии. Тихоокеан. мед. журн., 4: 39–43.
• Лейдерман И.Н., Гаджиева Н.Ш., Левит Д.А. и др. (2007) Нутритивная поддержка при критических состояниях как технология интенсивной терапии. Анестезиол. реаниматол., 3: 67–69.
• Лейдерман И.Н., Малкова О.Г., Левит А.Л. и др. (2009а) Протоколы и алгоритмы нутритивной поддержки в хирургической клинике. Материалы науч.-практ. конф. «Неотложные состояния в практике многопрофильного стационара», 24–25 сентября, Тольятти, с. 89–93.
• Лейдерман И.Н., Хлынов И.Б., Чикунова М.В. (2009б) Современная концепция нутритивной поддержки при печеночной недостаточности различного генеза. Вестн. интенс. тер., 1: 57–61.
• Лещанкина Н.Ю., Власов А.П., Дроздова Г.А. и др. (2010) Гепатокардиальные нарушения при хирургическом эндотоксикозе и их коррекция. Вестн. интенс. тер., 5: 167–170.
• Лященко Ю.Н., Рык А.А. (2010) Практические рекомендации ASPEN и SCCM-2009 по парентеральному и энтеральному питанию при критических состояниях: идеология принятия решений по назначению, проведению и контролю клинической эффективности. Вестн. интенс. тер., 78–79.
• Малышев В.Д. (2002) Интенсивная терапия (руководство для врачей). Медицина, Москва, 584 с.
• Москалева М.А., Казанский В.А., Зобнина Ю.Ю. (2007) Результаты эффективности применения Гепа-Мерц у больных с синдромом зависимости. Вестн. интенс. тер., 5: 118–121.
• Овчинников А.А. (2002) Желудочно-кишечные кровотечения. Врач, 2: 11–16.
• Остапенко Ю.Н., Ливанов А.С., Иванов В.Б., Алехнович А.В. (2007) Эффективность препарата Гепа-Мерц в комплексной терапии алкогольного делирия. Мед. новости, 13: 59–62.
• Пиманов С.И. (2010) Современный взгляд на гепаторенальный синдром. Сonsilium Medicum, 6 (http://www.consilium-medicum.com/handbook/article/20046).
• Полушин Ю.С. (ред.) (2004) Руководство по анестезиологии и реаниматологии. ЭЛБИ-СПб, Санкт-Петербург, 919 с.
• Решетников Д.И. (2009) Диагностика и лечение печеночной недостаточности при остром деструктивном панкреатите. Автореф. дис. … канд. мед. наук, Якутск, 123 с.
• Русин В.І., Сірчак Є.С., Петричко О.І., Івачевський М.М. (2011) Зміни судин головного мозку у хворих на цироз печінки з проявами печінкової енцефалопатії. Укр. журн. хір., 1(10): 77–83.
• Сачков Н.В., Федоровский Н.М. (2007) Этиология и патогенез полиорганной дисфункции. Нов. анестезиол. реаниматол., 2: 20–33.
• Скворцов В.В., Скворцова З.С., Лешина О.А. (2012) Патогенез, клиника, диагностика и лечение печеночной комы. Поликлиника, 2(1): 98–103.
• Толстов И.Е. (2006) Комплексное лечение гнойного панкреонекроза с применением назоинтестинальной интубации. Автореф. дис. … канд. мед. наук, Ростов-на-Дону, 143 с.
• Шано В.П. (1991) Активные методы детоксикации при лечении больных в критическом состоянии. Автореф. дис. … д-ра мед. наук, Москва, 44 с.
• Шано В.П., Кучер Е.А. (2011) Синдром эндогенной интоксикации. Острые и неотложные состояния в практике врача, 1(25): 35–41.
• Chen M.F., Li R.C., Chen C.H., Gao X.C. (2005) Therapeutic effect of L-ornithine-L-aspartate on liver cirrhosis complicated by hepatic encephalopathy. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao, 25(6): 718–719, 722.
• Hertz L., Murthy C.R., Lai J.C. et al. (1987) Some metabolic effects of ammonia on astrocytes and neurons in primary cultures. Neurochem. Pathol., 6(1–2): 97–129.
• Jiang Q., Jiang X.H., Zheng M.H., Chen Y.P. (2009) L-Ornithine- L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy: a meta-analysis. J. Gastroenterol. Hepatol., 24(1): 9–14.
• Olde Damink S.W., Jalan R., Dejong C.H. (2009) Interorgan ammonia trafficking in liver disease. Metab. Brain Dis., 24(1): 169–181.
• Rees C.J., Oppong K., Al Mardini H. et al. (2000) Effect of L-ornithine-L-aspartate on patients with and without TIPS undergoing glutamine challenge: a double blind, placebo controlled trial. Gut, 47(4): 571–574.
• Rose C. (2006) Effect of ammonia on astrocytic glutamate uptake/release mechanisms. J. Neurochem., 97 Suppl. 1: 11–15.
• Rose C., Kresse W., Kettenmann H. (2005) Acute insult of ammonia leads to calcium-dependent glutamate release from cultured astrocytes, an effect of pH. J. Biol. Chem., 280(22): 20937–20944.
• Shioya A., Kuraishi K., Kakimoto M., Tamama Y. (1964) Pharmacological study on L-ornithine L-aspartate. Jpn. J. Pharmacol., 14: 201–214.
• Sikorska H., Cianciara J., Wiercińska-Drapało A. (2010) Physiological functions of L-ornithine and L-aspartate in the body and the efficacy of administration of L-ornithine-L-aspartate in conditions of relative deficiency. Pol. Merkur. Lekarski, 28(168): 490–495.
• Thomas J.W., Banner C., Whitman J. et al. (1988) Changes in glutamate-cycle enzyme mRNA levels in a rat model of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis., 3(2): 81–90.
• Ytrebø L.M., Sen S., Rose C. et al. (2006) Interorgan ammonia, glutamate, and glutamine trafficking in pigs with acute liver failure. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291(3): G373– G381.

Публикация подготовлена с использованием материалов,
предоставленных компанией «Alpen Pharma Group»

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.
Гепа-Мерц
Действующее вещество. Орнитина аспартат. Форма выпуска. Гранулят 3 г/5 г в пакетах 5 г; концентрат для инфузионного раствора 5 г в ампулах 10 мл. Фармакотерапевтическая группа. Гепатотропные препараты. Код АТС. A05B A06. Показания. Лечение пациентов с сопутствующими заболеваниями и осложнениями, вызванными нарушением детоксикационной функции печени (при циррозе печени) с симптомами латентной или выраженной печеночной энцефалопатии, особенно при нарушениях сознания (прекома, кома). Побочные действия. Аллергические реакции на компоненты препарата, иногда — тошнота и рвота. Условия отпуска. Гранулят — без рецепта; концентрат для инфузионных растворов — по рецепту. Р.с. МЗ Украины № UA/0039/02/01 от 27.11.2008, № UA/0039/01/01 от 11.11.2008.
Производитель: «Merz Pharmaceuticals».
Эксклюзивный представитель в Украине:
представительство «Альпен Фарма АГ» (Швейцария) в Украине
04075, Киев, Пуща-Водица, ул. Лесная, 30 А
Тел.: (044) 431-84-31
http://www.alpenpharma.com