ФЛУДАРА В ТАБЛЕТКАХ, А ТАКЖЕ СОЧЕТАНИЕ ФЛУДАРЫ В ТАБЛЕТКАХ И ЦИКЛОФОСФАМИДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ. ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО НЕРАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

30 квітня 2005
2850
Спеціальності :
Резюме

Представлены предварительные результаты изучения эффективности и токсичности флударабина (препарат Флудара) в таблетках и сочетанного применения Флудары и циклофосфамида в таблетках в рамках нерандомизированного многоцентрового исследования, проводимого в 16 гематологических клиниках Украины. В исследование были включены 44 больные хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) с впервые установленным диагнозом либо же рефрактерностью к проводимой ранее терапии. Эффективность терапии оценивали согласно критериям Национального института рака США по следующим параметрам: полная ремиссия (ПР), частичная ремиссия (ЧР), стабилизация состояния (СС), прогрессирование заболевания (ПЗ). Безопасность и токсичность терапии оценивали согласно критериям токсичности Национального института рака США. Больным назначали Флудару в монорежиме в дозе 40 мг/м2 площади тела в таблетках в 1–5-й день (режим А) или комбинацию Флудары в дозе 30 мг/м2 в таблетках в 1–5-й день и циклофосфамида в дозе 200 мг/м2 в таблетках в 1–5-й день (режим В), курсы повторяли каждые 28 дней. Положительный ответ на терапию зарегистрирован у 32 больных из 44 (относительная частота — 0,73), при этом у 17 больных достигнута ПР, у 15 — ЧР, в то время как у 12 больных отмечали СС или ПЗ. Установлено, что результативность лечения несколько выше у больных, которым ранее не проводили терапию по поводу основного заболевания, по сравнению с теми, у кого развилась рефрактерность к стандартной терапии. При использовании комбинированного режима Флудара и циклофосфамид значительно чаще (в 1,8 раза) достигается ПР по сравнению с использованием Флудары в монорежиме. Эффективность терапии значительно выше у больных с ХЛЛ более ранних стадий. Токсичность терапии у больных с ХЛЛ с использованием Флудары является допустимой, проявляется чаще всего миелосупрессией, на фоне которой развиваются инфекционные осложнения. Токсичность монорежима и комбинированного режима сопоставима. К моменту проведения предварительного анализа терапии у пациентов с ХЛЛ с включением Флудары в таблетках медиана общей выживаемости не достигнута. Медиана длительности ремиссии составила 15,3 мес, медиана безрецидивной выживаемости — 23,5 мес. Терапия Флударой способствует значительному улучшению качества жизни больных ХЛЛ.

ВВЕДЕНИЕ

Внедрение в практику лечения больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) флударабина открыло новые перспективы терапии данной группы забо­леваний. Если при лечении больных с ХЛЛ с помощью таких традиционных средств, как хлорамбуцил или циклофосфамид, можно рассчитывать на результат только в 50–60% случаев, причем полная ремиссия (ПР) достигается только у 3–5% больных (Keller J.W. et al., 1986; Dighiero G. et al., 1988), то применение флударабина позволяет достичь эффекта у 65–100% больных преимущественно за счет ПР (30–40%) (Keating M.J. et al., 1998; Spriano M. et al., 1998).

К настоящему времени в мире накоплен опыт относительно эффективности и токсичности внутривенного применения флударабина (Johnson S. et al., 1996; Keating M.J. et al., 1996; Flinn I.W. et al., 2000; Rai K.R. et al., 2000a; Rai K.R. et al., 2000b; Leporrier M. et al., 2001; O’Brien S.M. et al., 2001). Сведений относительно использования другой лекарственной формы препарата — таблеток — имеется недостаточно. Французская группа исследователей опубликовала результаты изучения эффективности и токсичности флударабина в форме таблеток, которые свидетельствуют о сопоставимой результативности применения флударабина внутривенно и в форме таблеток у больных с ХЛЛ, которые ранее получали лечение (Boogaerts M.A. et al., 1999). Согласно фармакокинетическим исследованиям установлена эквивалентность доз флударабина в таблетках и для внутривенного применения: 25 мг/м2 и 40 мг/м2 соответственно. Результативность использования комбинированных режимов на основе флударабина в форме таблеток изучена недостаточно.

Таблетированная форма флударабина имеет ряд преимуществ. Назначение препарата в таблетках не требует венозного доступа и условий для приготовления инфузионного раствора, что обеспечивает возможность его применения в амбулаторных усло­виях. Данное преимущество имеет особое значение у больных пожилого возраста, а также у больных, получающих большое количество курсов химио­терапии, для снижения риска инфекционных ослож­нений вследствие внутривенного введения (Boogaerts M.A. et al., 1999; 2001).

Цель нашего исследования — изучение эффективности и токсичности флударабина в таблетках (препарат Флудара производства компании «Sche­ring», Германия), а также комбинированного применения флударабина в таблетках и циклофосфамида у больных с ХЛЛ.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании приняли участие 16 гематологических отделений НИИ, городских, областных больниц и онкологических диспансеров Украины.

В исследование были включены больные с диа­гнозом «В-клеточный ХЛЛ», установленным согласно стандартным критериям (Cheson B.D. et al., 1996) в стадии С (по классификации Rai)/III–IV (по классификации Binet) или А, В (по Rai)/ I–II (по Binet) при наличии признаков активности процесса, а именно: уменьшение массы тела более 10% от исходной за последние 6 мес; период удвоения лейкоцитов (ПУЛ) менее 6 мес; выраженная слабость; массивная или прогрессирующая лимфаденопатия; массивная или прогрессирующая гепатоспленомегалия; повышение температуры тела выше 38 °С без признаков наличия очагов инфекции; частые эпизоды инфекционных осложнений; возникновение аутоиммунной анемии и/или тромбоцитопении. Стадии ХЛЛ определяли согласно критериям международной рабочей группы по ХЛЛ (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, 1989).

В исследование принимали первичных больных, пациентов с рецидивом заболевания, а также с рефрактерностью к проводимому лечению. Критериями включения были также возраст до 80 лет, количество лейкоцитов более 2·109/л, тромбоцитов — более 50·109/л, отсутствие у больных сопутствующей тяжелой терапевтической патологии (серьезных аллергических реакций в анамнезе, инфаркта миокарда, перенесенного в течение последних 2 лет, сердечной недостаточности II–III стадии, хронических неспецифических заболеваний легких с выраженной дыхательной недостаточностью, обострения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки; туберкулеза; активного гепатита; нарушения функции печени (повышение уровня билирубина выше 35 мкмоль/л, аланинаминотрансферазы (АлАТ) или аспартатаминотрансферазы (АсАТ) выше 2 норм); сахарного диабета; хронической почечной недостаточности, (уровень креатинина выше 200 мкмоль/л, клиренс креатинина — ниже 50 мл/час)).

Критериями исключения из исследования служили психические заболевания (в том числе компенсированные), беременность, неспособность пациентов в силу различных причин соблюдать предложенную схему лечения, индекс Карновского менее 60%.

Эффективность терапии оценивали согласно критериям Национального института рака США (Cheson B. et al., 1996) по следующим параметрам: ПР, частичная ремиссия (ЧР), стабилизация состояния (СС), прогрессирование заболевания (ПЗ). Общую эффективность (ОЭ) терапии определяли как сумму ПР и ЧР.

ПР устанавливали в случае отсутствия лимфаденопатии и спленомегалии, «общих симптомов» (уменьшения массы тела, профузного ночного потоотделения), нормализации показателей крови, а именно: количество гранулоцитов ≥1,5·109/л, тромбоцитов ≥100·109/л, лимфоцитов ≤4·109/л, содержание гемоглобина ≥110 г/л. Количество лимфоцитов в миелограмме должно быть менее 30%. Все указанные критерии были действительны, если они сохранялись в течение 2 мес после окончания терапии.

ЧР определяли в случае снижения лимфоцитоза периферической крови ≥50%, уменьшения размеров лимфатических узлов ≥50%, уменьшения размеров селезенки и/или печени ≥50% и наличия одного из нижеуказанных критериев в случае, если он сохранялся в течение 2 мес: количество гранулоцитов ≥1,5·109/л (относительно этой величины допускался 50% разброс), тромбоцитов ≥100·109/л (относительно этой величины допускался 50% разброс), содержание гемоглобина ≥110·109/л (относительно этой величины допускался 50% разброс). Для установления ЧР не было необходимости выполнять подсчет миелограммы.

ПЗ характеризовалось одним из нижеперечисленных критериев: увеличение диаметра >50% хотя бы 2 лимфоузлов, отмечаемое при 2 последних осмотрах с интервалом в 2 нед. Диаметр по крайней мере одного лимфоузла должен составлять >2 см; обнаружение новых пальпируемых лимфоузлов; увеличение >50% размеров печени и/или селезенки; гепато- и спленомегалия (ранее не отмечаемые), выявленные при пальпации; увеличение >50% абсолютного числа циркулирующих лимфоцитов; трансформация ХЛЛ в более агрессивные неопластические формы (синдром Рихтера, пролимфоцитарная лейкемия).

СС определяли как состояние, которое не соответствовало критериям ПР, ЧР и ПЗ.

Кроме этого, оценивали среднюю продолжительность ответа на терапию (среднюю длительность ремиссии), среднее время (медиану) до прогрессирования заболевания, общую и безрецидивную выживаемость.

Общую выживаемость определяли как время от начала лечения до последней даты наблюдения или смерти больного. Продолжительность ответа (длительность ремиссии) на терапию рассчитывали как время от даты достижения полного или частичного ответа до даты ПЗ, начала другой терапии или смерти больного. Безрецидивную выживаемость устанавливали как время от начала терапии в рамках данного протокола до даты ПЗ, начала другой терапии или смерти больного.

Безопасность и токсичность терапии оценивали согласно критериям токсичности Национального института рака США (табл. 1) (NCI Common Toxicity Criteria, 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Группу наблюдения составили 44 пациента с ХЛЛ — 29 мужчин и 15 женщин в возрасте от 38 до 75 лет. Клинико-гематологические характеристики больных представлены в табл. 2.

Длительность заболевания у всех пациентов от момента установления диагноза до начала терапии составила от 1 до 158 мес.

14 пациентов ранее не получали терапию по поводу ХЛЛ (первичные больные), а у 30 больных ответ на проводимую ранее терапию не получен (рефрактерность к лечению).

У большинства пациентов ранее применяли алкилирующие препараты в монорежиме (хлорамбуцил, циклофосфамид) или же схемы полихимиотерапии на основании алкилирующих препаратов (СОР, СНОР). Количество ранее использованных линий терапии колебалось от 1 до 4 (в среднем — 1,3).

Перед лечением проводили комплекс исследований, а именно: изучение анамнеза с указанием стадии заболевания на момент установления диа­гноза, стадии заболевания на момент включения в протокол, длительности заболевания, схем предшествующего лечения, сопутствующих заболеваний; физикальное исследование с указанием размеров периферических лимфоузлов, печени и селезенки (в+см из-под края реберной дуги), клинического статуса (индекс Карновского); клинический анализ крови с определением уровня тромбоцитов, лейкоцитарной формулы; биохимическое исследование крови с определением общего билирубина, прямого, непрямого билирубина, АлАТ, АсАТ, мочевины, креатинина); гемолитические пробы; общий анализ мочи с указанием удельного веса, электрокардиографию, рентгенографию легких, ультразвуковое исследование органов брюшной полости с указанием размеров абдоминальных лимфатических узлов, морфологический подсчет миелограммы, оценку клеточности, иммунофенотипирование мононуклеаров периферической крови и/или кост­ного мозга с определением экспрессии антигенов CD5, CD19, CD20, CD22, CD23. Все исследования проводили не позднее чем за месяц до начала терапии. После завершения обследования больным проводили терапию согласно представленному дизайну (схема).


Схема. Дизайн терапии больных с ХЛЛ с включением Флудары

Пациенты получали терапию Флударой в монорежиме (режим А, 18 больных) или в комбинации с циклофосфамидом (режим Б, 26 больных). Стандартная доза препарата в режиме А составляла 40 мг/м2 в сутки в таблетках в 1–5-й день. В режиме Б больные получали Флудару в дозе 30 мг/м2 в таблетках в 1–5-й день и циклофосфамид в дозе 200 мг/м2 в таблетках в 1–5-й день. Курсы лечения Флударой в режиме А и режиме Б повторяли каждые 28 дней. Начинать следующий курс допускалось при количестве лейкоцитов более 2·109/л, тромбоцитов — более 80·109/л. При несоответствии данным критериям следующий курс откладывали до восстановления показателей (приблизительно до 6 нед). Лечение проводили до достижения ПР или ЧР (но не более 6 курсов индукции). При установлении ПР проводили 2 курса консолидации по той же схеме. Планируемая длительность терапии составляла в среднем 6 курсов, максимальное количество курсов терапии — 8.

У всех больных для профилактики пневмоцистной пневмонии 2 раза в сутки применяли ко-тримоксазол в дозе 480 мг (триметоприм 80 мг+сульфаметоксазол 400 мг) 3 раза в неделю начиная с 1‑го дня терапии и заканчивая спустя 2 мес после завершения лечения. При снижении уровня гранулоцитов менее 0,5·109/л для профилактики бактериальных инфекций назначали ципрофлоксацин в дозе 500 мг 1 раз в сутки до восстановления уровня гранулоцитов более 1,0·109/л.

Во время проведения терапии всем больным выполняликлинический анализ крови с определением уровня тромбоцитов 2 раза в неделю, биохимическое исследование крови — 2 раза в неделю, общий анализ мочи — 1 раз в неделю.

Обследование в полном объеме осуществляли перед началом терапии, а также после ее завершения. Наблюдение за основными проявлениями заболевания и их динамическую оценку осуществляли перед каждым курсом лечения.

Эффективность лечения оценивали у всех больных, получивших полный курс терапии (достижение ПР и ее консолидация), а также у всех больных после завершения 6 курсов лечения. В случае до­стижения ПР или ЧР (завершения лечения) рестадирование заболевания проводили каждые 3 мес в течение первых 12 мес, а также при появлении первых признаков ПЗ, аспирацию костного мозга с подсчетом миелограммы — каждые 6 мес.

Основанием для прекращения лечения являлись: ПЗ (увеличение массы опухоли более чем на 50% и/или появление новых признаков заболевания) в течение проведения первых 2 курсов, отсутствие эффекта после проведения 2 курсов лечения, достижение ЧР в результате проведения 6 курсов терапии, IV и более степень токсичности к началу следующего курса лечения.

Результаты терапии

К моменту завершения протокола больные исследуемой группы получили 185 курсов лечения с включением Флудары (в среднем — 4,2 курса). Всем больным провели менее чем 3 курса химиотерапии.

Эффективность терапии у всей группы больных составила 0,73 (относительная частота), при этом у 17 больных была достигнута ПР, у 15 — ЧР, у 12 больных ответ на лечение не отмечен (СС или ПЗ). Анализ эффективности лечения проводили в зависимости от того, получали ли больные терапию ранее (рис. 1), в зависимости от режима терапии (рис. 2), а также в зависимости от стадии заболевания (рис. 3).

Рис. 1. Эффективность терапии с включением Флудары у пациентов с ХЛЛ в зависимости от статуса

Рис. 2. Эффективность лечения больных с ХЛЛ с включением Флудары в зависимости от режима терапии

Рис. 3. Эффективность лечения больных с ХЛЛ с включением Флудары в зависимости от стадии заболевания

Положительный ответ на терапию отмечен у 12 из 14 больных ХЛЛ, которые ранее не получали специфического лечения по поводу основного заболевания (относительная частота — 0,86) и 20 из 30 больных с рефрактерностью к проводимой ранее терапии (относительная частота — 0,67). Таким образом, лечение с включением Флудары имеет преимущества у больных с вновь установленным диагнозом ХЛЛ, ее эффективность несколько ниже у вторичных больных (р>0,05).

Сравнительный анализ эффективности монотерапии Флударой и комбинированного применения Флудары и циклофосфамида свидетельствует, что оба режима являются высокоэффективными при лечении пациентов с ХЛЛ, но результативность лечения при применении комбинированной схемы несколько выше. Так, ответ на терапию зарегистрирован у 11 из 16 больных, которые получали Флудару в монорежиме (относительная частота —0,69), и у 21 из 28 больных, которым был назначен комбинированный режим терапии на основе Флудары (относительная частота — 0,75) (p>0,05).

Заслуживает внимания тот факт, что в группе больных, которые получали Флудару в комбинации с циклофосфамидом, ПР была достигнута в 1,8 раза чаще по сравнению с таковыми в монотерапии (4 из 16 и 13 из 28 больных соответственно (p>0,05)).

Выявлена также связь результативности терапии и стадии заболевания. На более ранних стадиях заболевания эффективность лечения выше (χ2=4,71; p<0,05).

Предварительный корреляционный анализ в зависимости от ряда клинико-гематологических параметров подтвердил связь эффективности лечения со стадией заболевания (r= –0,31; p=0,03), режимом терапии (r= –0,32; p=0,03). Не выявлено связи между положительным ответом на проводимое лечение и такими клиническими параметрами, как возраст и пол больных. Установлено, что результативность лечения ниже у больных с анемией (r= –0,31; p=0,04), при значительном увеличении периферических (r= –0,33; p=0,02) и абдоминальных лимфатических узлов (r= –0,32; p=0,03).

Согласно анализу выживаемости больных с ХЛЛ, которые получали терапию с включением Флудары, при длительности наблюдения 34 мес (медиана наблюдения — 15 мес) живы 79,5% больных. Медиана общей выживаемости Каплана—Мейе­ра к настоящему времени не достигнута.

Медиана длительности ремиссии в группе больных, у которых отмечен ответ на лечение, составила 15,29 мес. Медиана безрецидивной выживаемости составила 23,5 мес для всей группы больных (рис. 4).

Рис. 4. Медиана безрецидивной выживаемости больных с ХЛЛ, которые получали лечение с включением Флудары в таблетках

Токсичность терапии

Токсичность терапии анализировали у больных (n=44), которым провели не менее одного курса лечения. Общее количество курсов терапии составило 185 (в среднем — 4,2).

Токсичность режимов терапии с включением Флудары в таблетках была умеренной. Основными проявлениями токсичности были миелосупрессия, а также инфекционные осложнения. У большинства пациентов отмечали гематологическую токсичность преимущественно легкой степени. Так, у 21 больного развилась нейтропения, у 26 — анемия, у 21 — тромбоцитопения. Гематологическая токсичность тяжелой степени отмечена только у 8 пациентов (нейтропения — у 7, анемия — у 2, тромбоцитопения — у 4). Инфекционные осложнения развились у 28 больных, в том числе инфекции тяжелой степени — у 8. У 10 больных в ходе лечения зарегистрирована рвота, у 8 — тошнота, другие проявления токсичности были незначительными.

При сравнительном анализе проявлений токсичности при использовании Флудары в монорежиме или в комбинации с циклофосфамидом статистически значимых различий выявлено не было (рис. 5, 6). При применении комбинированного режима несколько чаще развивались нейтропения и анемия, а также инфекционные осложнения, в то время как при применении Флудары в монорежиме более часто регистрировали тромбоцитопению преимущественно легкой степени.

Рис. 5. Токсичность терапии при использовании режимов с включением Флудары в таблетках

Рис. 6. Токсичность III–IV степени при использовании режимов с включением Флудары в таблетках

В результате проведеного лечения у большинства больных улучшилось общее состояние, что способствовало улучшению качества жизни больных. Динамика общего состояния больных (индекс Карновского) представлена в табл. 3.

ВЫВОДЫ

Предварительные результаты протокола терапии больных с ХЛЛ с использованием Флудары в таблетках свидетельствуют, что препарат является эффективным средством для лечения пациентов с ХЛЛ. ОЭ лечения больных с ХЛЛ с применением Флудары составляет 0,73%. Результативность лечения несколько выше у больных, которые ранее не получали терапию по поводу основного заболевания, по сравнению с теми, у кого развилась рефрактерность к стандартной терапии. При использовании комбинированного режима Флудара+циклофосфамид значительно чаще (в 1,8 раза) достигли ПР по сравнению с использованием Флудары в монорежиме. Эффективность лечения у пациентов с ХЛЛ более ранних стадий выше и не зависит от их возраста и пола. Токсичность терапии больных с ХЛЛ с использованием Флудары является допустимой, проявляется чаще всего миелосупрессией, на фоне которой развиваются инфекционные осложнения. Терапия Флударой в таблетках способствует улучшению качества жизни у большинства пациентов с ХЛЛ.

ВЫРАЖЕНИЕ ПРИЗНАТЕЛЬНОСТИ

Выражаем признательность за активную работу всем сотрудникам гематологических клиник Украины — участников протокола: Научный центр радиа­ционной медицины АМН Украины, Киев (зав. отделением З.В. Радчук); Киевский центр трансплантации костного мозга (зав. отделением Н.И. Кос­тюкова); НИИ гематологии и трансфу­зиологии АМН Украины, Киев (зав. отделом проф. Н.Н. Тре­тяк); Киевская городская клиническая больница № 9 (зав. отделением В.Н. Зинченко;зав. отделением Т.Б. Зубрицкая); Киевская меди­цинская академия последипломного образования им. П.Л. Шу­пика МЗ Украины (зав. кафедрой гематологии проф. С.Н. Гайдукова); Черкасский област­ной онкологический диспансер (зав. отделением Г.В. Пи­липенко); Институт патологии крови и трансфузионной медицины АМН Украины, Львов (проф. Я.И. Выговская; зав. отделением З.В. Масляк); Львовская городская клиническая больница № 5 (зав. отделением И.Л. Гумен); Полтавская областная клиническая больница (зав. отделением Е.Д. Кудрявцев); Ивано-Франковская областная клиническая больница (зав. отделением Г.И. Михайлова); Днепропетровская городская многопрофильная клиническая больница № 4 (зав. отделением П.Е. Каплан); Луганская областная клиническая больница (зав. отделением Е.Т. Дробот); Институт неотложной и восстановительной хирургии, Донецк (зав. отделением Б.Г. Островская); Хмельницкая областная клиническая больница (зав. отделением Л.П. Мороз); Больница скорой медицинской помощи, Черновцы (зав. отделением Л.В. Аджигитова); Волынская областная клиническая больница (зав. отделением О.М. Богдан).

ЛИТЕРАТУРА

    • Boogaerts M.A., Van Hoof A., Catovsky D. et al. (1999) Treatment of alkylator resistant chronic lymphocytic leukemia with oral fludarabine phosphate. Blood, 94 (Suppl. 1): 704.
    • Boogaerts M.A., Van Hoof A., Catovsky D., Kovacs M., Montillo M., Zinzani P.L., Binet J.L., Feremans W., Marcus R., Bosch F., Verhoef G., Klein M. (2001) Activity of oral fludarabine phosphate in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 19(22): 4252–4258.
    • Cheson B.D., Bennett J.M., Grever M., Kay N., Keating M.J., O’Brien S., Rai K.R. (1996) National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood, 87(12): 4990–4997.
    • Dighiero G., Maloum K., Desablens B., Cazin B., Navarro M., Leblay R., Leporrier M., Jaubert J., Lepeu G., Dreyfus B., Bi­net J.L., Travade P. (1988) Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N. Engl. J. Med., 338(21): 1506–1514.
    • Flinn I.W., Byrd J.C., Morrison C., Jamison J., Diehl L.F., Murphy T., Piantadosi S., Seifter E., Ambinder R.F., Vogelsang G., Grever M.R. (2000) Fludarabine and cyclophosphamide with filgrastim support in patients with previously untreated indolent lymphoid malignancies. Blood, 96(1): 71–75.
    • International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (1989) Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. Ann. Intern. Med., 110(3): 236–238.
    • Johnson S., Smith A.G., Loffler H., Osby E., Juliusson G., Emmerich B., Wyld P.J., Hiddemann W. (1996) Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet, 347(9013): 1432–1438.
    • Keating M.J., O’Brien S., Lerner S., Koller C., Beran M., Robertson L.E., Freireich E.J., Estey E., Kantarjian H. (1998) Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood, 92(4): 1165–1171.
    • Keating M.J., O’Brien S., McLaughlin P., Dimopoulos M., Gandhi V., Plunkett W., Lerner S., Kantarjian H., Estey E. (1996) Clinical experience with fludarabine in hemato-oncology. Hematol. Cell Ther., 38(Suppl. 2): S83–91.
    • Keller J.W., Knospe W.H., Raney M., Huguley C.M. Jr, Johnson L., Bartolucci A.A., Omura G.A. (1986) Treatment of chronic lymphocytic leukemia using chlorambucil and prednisone with or without cycle-active consolidation chemotherapy. A Southeastern Cancer Study Group Trial. Cancer, 58(6): 1185–1192.
    • Leporrier M., Chevret S., Cazin B., Boudjerra N., Feugier P., Desablens B., Rapp M.J., Jaubert J., Autrand C., Divine M., Dreyfus B., Maloum K., Travade P., Dighiero G., Binet J.L., Chas­tang C.; French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia (2001) Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood, 98(8): 2319–2325.
    • NCI Common Toxicity Criteria (1998) Version 2, 47 p.
    • O’Brien S.M., Kantarjian H.M., Cortes J., Beran M., Kol­ler C.A., Giles F.J., Lerner S., Keating M. (2001) Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 19(5): 1414–1420.
    • Rai K.R., Peterson B.L., Appelbaum F.R., Kolitz J., Elias L., Shepherd L., Hines J., Threatte G.A., Larson R.A., Cheson B.D., Schiffer C.A. (2000a) Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med., 343(24): 1750–1757.
    • Rai K.R., Peterson B.L., Appelbaum F.R., Kolitz J., Elias L., Shepherd L., Hines J., Threatte G.A., Larson R.A., Cheson B.D., Schiffer C.A. (2000b) Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med., 343(24): 1750–1757.
    • Spriano M., Chiurazzi F., Cassibba V. et al. (1998) Multicentric prospective randomised trial fludarabine versus chlorambucil and prednisonein previously untreated patients with active B-chro­nic lympocytic leukaemia (B-CLL): First interim report. Br. J. Haematol., 102: 191.

ФЛУДАРА В ТАБЛЕТКАХ, А ТАКОЖ КОМБІНАЦІЯ ФЛУДАРИ В ТАБЛЕТКАХ І ЦИКЛОФОСФАМІДУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ЛІМФОЛЕЙКОЗ. ПОПЕРЕДНІ РЕЗУЛЬТАТИ БАГАТОЦЕНТРОВОГО НЕРАНДОМІЗОВАНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ

Клименко В І, Крячок Ірина Анатоліївна, Бебешко Володимир Григорович, Базика Д А, Абраменко Ирина Викторовна, Хоменко Віктор Іванович, Матлан Володимир Львович, Третяк Н М, Зинченко В Н

Резюме. Наведено попередні результати вивчення ефективності й токсичності флударабіну (препарат Флудара) у таблетках і поєднаного застосування Флудари і циклофосфаміду в таблетках у рамках нерандомізованого багатоцентрового дослідження, яке проводиться в 16 гематологічних клініках України. У дослідження були включені 44 хворих на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) із вперше встановленим діагнозом або рефрактерністю до терапії, яку проводили раніше. Ефективність терапії оцінювали згідно з критеріями Національного інституту раку США за такими параметрами: повна ремісія (ПР), часткова ремісія (ЧР), стабілізація стану (СС), прогресування захворювання (ПЗ). Безпеку і токсичність терапії оцінювали згідно з критеріями токсичності Національного інституту раку США. Хворим призначали Флудару у монорежимі в дозі 40 мг/м2 площі тіла у таблетках у 1–5-й день (режим А) або комбінацію Флудари в дозі 30 мг/м2 у таблетках у 1–5-й день і циклофосфаміду в дозі 200 мг/м2 у таблетках у 1–5-й день (режим Б), курси повторювали кожні 28 днів. Позитивну відповідь на терапію зареєстровано у 32 хворих із 44 (відносна частота — 0,73), при цьому в 17 хворих досягнута ПР, у 15 — ЧР, у той час як у 12 хворих відзначали СС або ПЗ. Встановлено, що результативність лікування трохи вища в хворих, яким раніше не проводили терапії з приводу основного захворювання, порівняно з тими, у кого розвинулася рефрактерність до стандартної терапії. При використанні комбінованого режиму Флудара і циклофосфамід значно частіше (у 1,8 рази) досягається ПР порівняно з використанням Флудари в монорежимі. Ефективність терапії значно вища у хворих з ХЛЛ більш ранніх стадій. Токсичність терапії у хворих з ХЛЛ із використанням Флудари є допустимою, проявляється найчастіше мієлосупресією, на фоні якої розвиваються інфекційні ускладнення. Токсичність монорежиму і комбінованого режиму порівняна. До моменту проведення попереднього аналізу терапії у хворих з ХЛЛ із включенням Флудари в таблетках медіана загальної виживаності не досягнута. Медіана тривалості ремісії становила 15,3 міс, медіана безрецидивної виживаності — 23,5 міс. Терапія Флударою сприяє значному поліпшенню якості життя хворих з ХЛЛ.

Ключові слова:хронічний лімфолейкоз, флударабін, Флудара, циклофосфамід, ефективність, токсичність

>FLUDARA TABLETS AND COMBINATION OF FLUDARA TABLETS PLUS CYCLOPHOSPHAMIDE IN PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA. PRELIMINARY RESULTS OF MULTICENTER NON-RANDOMIZED STUDY

Klimenko V I, Kryachok I A, Bebeshko Vladimir G, Bazyka D A, Abramenko Irina V, Khomenko Victor I, Matlan Vladimir L, Tretyak N N, Zinchenko V N

Summary. Article represents the results of interim analysis on the efficacy and toxicity of fludarabine (preparation Fludara) tablets as well as combination of Fludara and cyclophosphamide tablets, obtained in the frame of non-randomized multicenter study, that has been conducted at 16 hematology clinics of Ukraine. 44 patients with de novo chronic lymphocytic leukemia (CLL) or refractory CLL were recruited into the study. Efficacy was assessed using the National Cancer Institute (NCI) criteria for complete remission (CR), partial remission (PR), stable disease (SD) or disease progression (DP). Safety monitoring included NCI toxicity grading for all adverse events. Patients received oral Fludara 40 mg/m2 on days 1 through 5 (regimen A) or combination of oral Fludara 30 mg/m2 on days 1 through 5 plus oral cyclophosphamide 200 mg/m2 on days 1 through 5 (regimen B), repeated every 28 days. 32 of 44 CLL patients responded to treatment (relative frequency — 0.73), among them CR was observed in 17 patients, PR — in 15 patients, while SD and DP were observed in 12 patients. Response rate was higher in treatment-naive patients in comparison with refractory patients. CR rate was 1.8 times higher in patients who received combination Fludara plus cyclophosphamide. Therapy was also more effective at the early stages of the disease. Toxic effects were tolerable with both regimens. The main toxicity were myelosuppression and infections. The overall median survival time among patients treated with oral Fludara not achieved at the moment. Median duration of response is 15.3 months, median progression free survival — 23.5 months. Fludara-based therapy much improves quality of life in CLL patients.

Key words: chronic lymphocytic leukemia, fludarabine, Fludara, cyclophosphamide, efficacy, toxicity