СИНДРОМ СЛАБКОЇ ВІДПОВІДІ ЯЄЧНИКІВ У ЦИКЛАХ ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ЗАПЛІДНЕННЯ

ВСТУП

Серед пацієнток, що проходять лікування в клі­ніках екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) частка пацієнток зі слабкою (поганою) відповіддю яєч­ників на стимуляцію суперовуляції — «поганих відповідачів» (ПВ) [«low», «poor», «bad» responders, «non»-responders] — становить 9–24% (Keay S.D. et al., 1997). J.E. Garcia та співавтори (1983) вперше описали випадок низького рівня естрадіолу (нижче 300 пг/мл), малої кількості фолікулів, ще меншої кількості отриманих та запліднених яйцеклітин та малої кількості ембріонів для переносу у пацієнтки — ПВ. У таких пацієнток нижчий, ніж у «нормальних відповідачів», рівень настання вагітності. Дотепер не існує чітко сформульованої дефініції ПВ. Було запропоновано багато критеріїв для ви­значення цієї патології. Найбільш важливими з них є кількість фолікулів та отриманих ооцитів після стандартного протоколу стимуляції гонадотропінами (ГТ). Кількість, яка пропонується як гранична, у різних авторів становить від 3 до 5 домінантних фолікулів на день призначення тригерної дози хо­ріонічного гонадотропіну (ХГТ) (Land J. et al., 1996; Fridstrom M. et al., 1997; Raga F. et al., 1999) та від 3 до 5 отриманих яйцеклітин (Chong A. et al., 1986; Rombauts L. et al., 1998; Surrey E.S. et al., 1998). Іншим критерієм, який широко використовують для ви­значення ПВ, є піковий рівень естрадіолу. Більшість авторів піковий рівень естрадіолу від <300 до <500 пг/мл розцінюють як ознаку поганої відповіді (Garcia J.E. et al., 1983; Brzyski R. et al., 1988; Karan­de V., Gleicher N., 1999; Raga F. et al., 1999). W. School­craft та співавтори (1997) вважають, що рівень естрадіолу нижчий 100 пг/мл після 5 днів стимуляції свідчить про погану відповідь яєчників. Більш логіч­ними, але не обов’язковими є такі ознаки ПВ, як хоча б один безрезультатний цикл ЕКЗ (Schachter M. et al., 2001), більша кількість використаних ампул ГТ (понад 44 ампули за умови 75 МО фолікулостимулювального гормону (ФСГ) в одній ампулі) (Sha­ker A. et al., 1992), висока (>300 МО в день) доза ГТ (Faber B.M. et al., 1998), пролонгована стимуляція (Toth T. et al., 1996). Фактично діагноз ПВ часто встановлюють після проведеного в стандартних дозах циклу стимуляції, коли не отримано або отримано мало фолікулів та/або яйцеклітин.

Етіологія синдрому слабкої відповіді яєчників достеменно не відома (Tarlatzis B.C. et al., 2003). Вважають, що зменшення резерву яєчників є принциповим і основним його чинником (Pellicer A. et al., 1998). Результати досліджень останніх років переконливо свідчать, що слабка відповідь є ознакою передчасного старіння яєчників (Beckers N.G. et al., 2002; De Boer E.J. et al., 2002; Nikolaou D. et al., 2002). Можливо, в патогенезі відіграють певну роль зменшення кількості або дефекти рецепторів до ФСГ (Zeleznik A.J. et al., 1981), дефекти сигнальної трансдукції після зв’язування ГТ з рецептором (Hernan­dez E.R. et al., 1992), наявність у фолікулярній рідині спеціального інгібітора зв’язування з ФСГ-рецептором (Lee D.W. et al., 1993), недостатня судинна локальна система для поширення ФСГ в яєчнику (Pellicer A. et al., 1994), наявність аутоантитіл до гранульозних клітин яєчників (Pellicer A. et al., 1998), зниження активності GnSAF (gonadotropin surge-attenuated factor) (Martinez F. et al., 2002).

Але, незважаючи на велику кількість досліджень, багато аспектів проблеми залишаються нез’ясованими. Практично не досліджений зв’язок гінекологічних захворювань, в тому числі й аденоміозу та ендометріозу, з характером відповіді яєчників на стимуляцію в циклах ЕКЗ. Наявність генетичних, аутоімунних, гормональних та метаболічних особливостей у хворих на ендометріз та аденоміоз може бути спільним фактором патогенезу як самого за­хворювання, так і порушень функціонування яєчників як однієї з причин безпліддя.

Для покращання відповіді яєчників у ПВ пропонують різні режими стимуляції, результати за­стосування яких узагальнені в систематичному огля­ді B.C. Tarlatzis та співавторів (2003) і наведені нижче з посиланнями на першоджерела.

Одним із основних та майже обов’язковим компонентом лікувальної тактики є підвищення дози ГТ. Більшість авторів погоджується, що мінімальна денна доза ГТ має становити 300 МО (Hofmann G.E. et al., 1989; Karande V. et al., 1990; Van Hooff M.H. et al., 1993; Land J. et al., 1996; Moreno C. et al., 1998; Rombauts L. et al., 1998; Bassil S. et al., 1999; Battaglia C. et al., 1999; Raga F. et al., 1999; Bar-Hava I. et al., 2000; Cedrin-Durnerin I. et al., 2000; De Placido G. et al., 2000; Feldman B. et al., 2001). З появою на фармацевтичному ринку препаратів рекомбінантних ГТ — рекомбінантного ФСГ (рФСГ), рЛГ(лютеїнізуючого гормону) — з’явились публікації, у яких використання рФСГ для стимуляції асоціюється з покращанням результативності програм ЕКЗ (Out H. et al., 1996; Daya S., Gunby J., 2002). І хоча ці дослідження не стосувались ПВ, але, враховуючи концепцію про покращання якості ооцитів та ембріонів завдяки рФСГ порівняно з менопаузальними ГТ, були проведені спроби використання рФСГ у ПВ. F. Raga та співавтори (1999) у невеликій групі (15 пацієнткам виконували стимулювання рФСГ і 15 — високо­очищеним ФСГ) в проспективному рандомізованому дослідженні отримали кращі результати в програмах, де використовували рФСГ: більшу кількість ооцитів (7,2 порівняно з 5,6), вищу частоту вагітності (33 і 6% відповідно) та нижчий рівень виведення з циклу (13 та 40%). Схожі результати оприлюднили також G. De Placido та співавтори (2000), які в проспективному дослідженні з історичним контролем оцінювали ефективність рФСГ та високоочищеним ФСГ у ПВ в 56 циклах (28 циклів у кожній групі). Автори відзначили більшу кількість ооцитів (2,4 порівняно з 1,7) та достовірно вищу частоту настання вагітності (15,3 та 0%). Але в роботах інших авторів такі оптимістичні прогнози щодо використання рФСГ у ПВ не підтвердились (Tarlatzis B.C. et al., 2003).

В основу модифікацій протоколів з використанням аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону (аГТРГ) покладено такі принципи: використання ефекту первинної стимуляції гіпофізу — «сплеск»-ефект — та мінімізація дози аГТРГ. Гіпофізарний «сплеск»-ефект — це активізація як синтезу, так і вивільнення гіпофізом із депо ГТ, що виникає на початку введення аГТРГ. Існують різні модифікації та комбінації цих режимів стимуляції. «Сплеск»-протоколи потребують введення аГТРГ в ранній фолікулярній фазі з мінімальним розривом від початку стимуляції ГТ (Howles C.M. et al., 1987; Mar­cus S.F. et al., 1993). Ці протоколи мають дві теоретичні переваги порівняно з класичним довгим лютеїновим протоколом: менш виражена супресія яєчників та посилення стимульованого аГТРГ ендогенного вивільнення ГТ введенням екзогенних ГТ. І хоча ці протоколи широко використовують, їх реальна ефективність залишається недостатньою. Так, у проспективному дослідженні з історичним контролем C.M. Howles та співавтори (1987) використовували ультракороткий протокол, за яким 7 пацієнткам призначали бусерелін в дозі 0,5 мг на добу тільки в перші 3 дні менструального циклу. Були досягнуті хороші результати: 0% виведення з циклу, частота настання вагітності — 42,9%. Такий самий протокол використовували в дослідженні S. Padilla та співавторів (1996), які отримали такі результати: виведення з циклу — 11,3%, частота настання вагітності — 29%. T. Toth та співавтори (1996) ретроспективно досліджували ефективність «сплеск»- та тривалого лютеїнового протоколів і визначили переваги першого: частота настання вагітності — 20,4 та 11,7% відповідно. Але деякі автори не відзначають ніякого покращання результативності стимуляції внаслідок застосування «сплеск»-протоколів. У проспективному дослідженні з історичним контролем V. Karande та співавтори (1997) проводили стимуляцію 80 ПВ за класичним коротким фолікулярним протоколом із введенням лейпрореліну (у США зареєстрований як leuprolide ace­tate) у дозі 0,5 мг на добу з 2-го дня циклу та людського менопаузального ГТ (human menopausal gona­do­trophin/hMG)] в дозі 450–600 МО на добу з 3-го дня циклу. Автори відзначали збільшення кількості отриманих фолікулів (10 на цикл), але без покращання результативності програми: залишались високий рівень виведення з циклу (23,4%) та низька частота настання вагітності (13,4%). І все ж більшість дослідників, що використовували стандартні короткі фолікулінові протоколи, відзначали деяке покращання результативності стимуляції (Tarlatzis B.C. et al., 2003).

Теоретичне підгрунтя зниження дози аГТРГ пов’язують зі зниженням впливу аГТРГ на яєчникові рецептори та уникненням синдрому супресії яєчників. Мінімізація дози аГТРГ передбачена як у тривалому лютеїновому, так і в короткому фолікуліновому протоколах. Покращання результативності відзначали у проспективному нерандомізованому дослідженні з історичним контролем E.S. Surrey та співавтори (1998). У ньому 34 пацієнткам зі слабкою відповіддю яєчників і відсутністю вагітності в попередніх циклах ЕКЗ (із стимуляцією за класичним тривалим лютеїновим протоколом) проводили стимуляцію в «сплеск»-режимі зі зниженою дозою аГТРГ (призначали лейпрорелін в дозі 80 мкг на добу з 3-го дня циклу). Вражаючі результати були досягнуті при застосуванні мікродозового лейпрорелінового протоколу в проспективному дослідженні з історичним контролем W. Schoolcraft та співавторів (1997), де 32 ПВ до лікування приймали комбіновані пероральні контрацептиви (КПК), з 3‑го дня після припинення застосування КПК — лейпрорелін в дозі 80 мкг на добу та соматотропний гормон (СТГ) (growth hormone /GH) в дозі 4 МО на добу, а з 5-го дня після прийому КПК — ГТ у високих дозах (450 МО очищеного ФСГ). Виведення з циклу в цій групі відзначено у 12,5% пацієнток, було отримано в середньому 10,9 ооцитів, а частота настання вагітності була дуже обнадійливою — 50%. Ще нижчі дози аГТРГ були використані у дослідженні R.T. Scott та D. Navot (1994) — 40 мкг лейпрореліну на добу з 3-го дня циклу з подальшим введенням ФСГ з 5-го дня циклу. Автори відзначали високий піковий рівень естрадіолу та більшу кіль­кість отриманих ооцитів. На жаль, результати використання мікродозових протоколів не збіглися з такими в дослідженнях інших авторів. Так, у ретроспективному дослідженні M.P. Leondires та співавторів (1999) порівнювали ефективність мікродозового «сплеск»-режиму і тривалого лютеїнового протоколу. Автори відзначили вищий рівень виведення з циклу (22,5 порівняно з 8,2%, р=0,032), нижчу частоту настання вагітності (47,3 порівняно з 60%, статистично не значущо) та знижену кількість отриманих яйцеклітин (13,3 та 16,5 відповідно, статистично не значущо) у пацієнток, яких лікували з використанням мікродозового «сплеск»-протоколу.

Для зниження негативного впливу аГТРГ на яєчникові рецептори та ступеня супресії яєчників використовують «стоп аГТРГ»-протоколи (Latouche J. et al., 1989; Kowalik A. et al., 1998). аГТРГ в низьких дозах починають вводити в середині лютеїнової фази та припиняють з початком циклу або в ранній фолікуліновій фазі. Але результативність цих протоколів також сумнівна. Результати двох проспективних рандомізованих досліджень не підтвердили статистично значущого підвищення частоти настання вагітності. Так, в одному з них на 78 циклах ЕКЗ порівнювали результати застосування стандарт­ного тривалого лютеїнового протоколу та «стоп аГТРГ»-протоколу (Dirnfeld M. et al., 1999). аГТРГ (бусерелін в дозі 1 мг на добу інтраназально або трипторелін в дозі 0,1 мг на добу підшкірно) призначали з 21-го дня циклу і припиняли введення в день досягнення гіпофізарної супресії. Одночасно починали стимуляцію яєчників менопаузальними ГТ в дозі від 225 до 375 МО на добу. Ніякого поліп­шення результатів не було досягнуто, кількість фолікулів не змінилася, значного підвищення частоти вагітності не відзначали. Подібні результати отримали інші дослідники (Garcia-Velasco J.A. et al., 2000). Автори використовували лейпрорелін (в дозі 1 мг на добу підшкірно) з 21-го дня циклу, припиняли його введення в 1-й день циклу і починали введення менопаузальних ГТ в дозі 375–450 МО на добу. Відзначали статистично значуще збільшення кількості отриманих ооцитів (8,7 порівняно з 5,3 на цикл), але статистично значущої різниці у частоті виведення з циклу (5,7 та 2,8%) та настання вагітності (18,7 та 14,3% відповідно) не було досягнуто.

В інших дослідженнях доводили переваги «стоп агоніст»-протоколів. Так, B.M. Faber та співавтори (1998) в проспективному дослідженні з історичним контролем на 224 циклах вивчали ефективність низькодозового лютеїнового протоколу (початок введення лейпрореліну в дозі 0,5 мг з 21-го дня циклу, припинення — з початком місячних з подальшим введенням ФСГ в дозі 450–600 МО на добу та зниженням дози за 2 дні до призначення тригерної дози ХГТ). Відзначали низький рівень виведення з циклу (12,5%), велику кількість ооцитів (11,1 на цикл) та високу частоту вагітності — 32%. Інша група дослідників (Pu-Tsui W. et al., 2002) у проспективному нерандомізованому дослідженні вивчала результативність 52 циклів ЕКЗ з використанням «стоп агоніст»-протоколу (лейпрорелін в дозі 0,5 мг з 21-го дня циклу до 2-го дня наступного циклу з подальшою стимуляцією менопаузальними ГТ та очищеним ФСГ в дозі 300–450 МО). У пацієнток зафіксовано хорошу відповідь на стимуляцію (7,5 ооци­тів на цикл) та високу частоту вагітності (20,5% на перенесення). Подібний протокол використовувала інша група дослідників (Karande V., Gleicher N., 1999) в проспективному аналізі з історичним контролем 82 циклів ЕКЗ. Була досягнута висока частота вагітності (31,6%), але і рівень виведення з циклу залишався високим (33,3%). Позитивний ефект застосування таких протоколів під­тверджено також у роботах інших авторів (Feld­berg D. et al., 1994; Olivennes F. et al., 1996; Pinkas H. et al., 2000; Schachter M. et al., 2001).

Відносно недавно з’явились препарати — антагоністи ГТРГ (антГТРГ). Мета їх застосування — за­побігання виникненню спонтанного ЛГ-піку. Переваги їх застосування — відсутність супресії яєчників, що призвело б до використання всієї наявної когорти фолікулів (Kenigsberg D. et al., 1984), та короткий режим стимуляції.

Всього три проспективних рандомізованих до­слідження було проведено з цього приводу. В одному з них порівнювали протокол з використанням антГТРГ (естрогенгестагенні препарати в попередньому циклі, 300 МО менопаузальних та 300 МО рекомбінантних ГТ на добу, цетрорелікс 0,25 мг на добу) та «сплеск»-протоколів (Akman M.A. et al., 2001). У кожній групі аналізували 24 цикли. Дещо кращі результати відзначали при застосуванні «сплеск»-протоколу. Так, в групі з антГТРГ зафіксовано достовірно меншу кількість ооцитів (4,5 порівняно з 5,5, р=0,032), але статистично значущої різниці у частоті виведення з циклу та настанні вагіт­ності не було (25 та 20,8%; 22,2 та 26,3% відповідно). В двох інших дослідженнях (одне — рандомізоване, одне — з історичним контролем) виявлено переваги протоколів антГТРГ, але статистично не значущі. Пацієнткам 1-ї групи (Craft I. et al., 1999) призначали кломіфен (100 мг на добу) з 2-го по 5-й дні циклу в комбінації з ГТ (в середньому 375 МО на добу) та цетрорелікс в дозі 0,25 мг — з 6-го дня стимуляції в 24 циклах у ПВ. Порівняно з попередніми дослідженнями із застосуванням агоністів у цих пацієнток використали менше ампул ГТ, отримали більшу кількість ооцитів (6,4 порівняно з 4,7), підвищилась частота вагітності (23,5 та 10% відповідно). Але різниця між групами не досягла рівня статистичної значущості. M.A. Akman та співавтори (2000) опублікували відомості про те, що використання антГТРГ в комбінації з ГТ у високих дозах (300 МО менопаузальних ГТ та 300 МО рекомбінантних ГТ з 2-го дня циклу) у ПВ порівняно з їх попереднім лікуванням лише ГТ дає можливість знизити рівень виведення з циклу (20 порівняно з 25%) та підвищити частоту вагітності (20 порівняно з 6,25%). Але ці відмінності не були статистично значущими.

Існують протоколи, в яких до основних компонентів додають агенти, що можуть прямо або опосередковано підвищити відповідь яєчників на стимуляцію. Так, гіпотеза, що СТГ стимулює яєчниковий стероїдогенез та покращує відповідь яєчників на ФСГ, була висловлена в 1986 р. (Jia N. et al., 1986). Вважаю, що ця дія СТГ опосередкується через інсуліноподібний фактор росту (insulin-like growth fac­tor/IGF-1), який діє в синергізмі з ФСГ, збільшуючи його вплив на гранульозні клітини (Adashi E., Ro­han R., 1993). В основному СТГ призначають у дозі 4–12 МО починаючи з дня стимуляції яєчників ГТ. У деяких протоколах використовували СТГ-рилізинг-гормон (СТГ-РГ) (growth hormone-releasing fac­tor/GHRF) (Howles C.M. et al., 1999) або інгібітор ацетилхолінестерази піридостигмін (Chung-Hoon K. et al., 1999), що підвищує ендогенну концентрацію СТГ. Загалом були опубліковані результати 9 проспективних досліджень. У 7 з них значущої різниці клінічних результатів не отримано (Hugues J.N. et al., 1991; Shaker A. et al., 1992; Levy et al., 1993; Hug­hes S.M. et al., 1994; Dor J. et al.,1995; Suikkari et al., 1996; Howles C.M. et al, 1999). Обнадійливі результати були отримані в невеликому проспективному дослідженні з історичним контролем (Ibrahim Z.H. et al., 1991), в якому у 10 пацієнток відзначали збіль­шення кількості ооцитів (7,5 та 3,5%) та високу частоту настання вагітності (60%). K. Chung-Hoon та співавтори (1999) в рандомізованому сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у 70 ПВ вивчали результативність лікування за тривалим лютеїновим протоколом з використанням піридостиг­міну (в дозі 120 мг на добу) або плацебо впродовж стимуляції менопаузальними ГТ/ФСГ в дозі 300 МО на добу. Порівняно з плацебо відзначали достовірне зменшення кількості використаних ампул ГТ, більшу кількість отриманих ооцитів (5,9 і 3,7) та підвищення (але статистично не значуще) частоти настання вагітності (25,7 та 11,4%).

Існує гіпотеза, що дексаметазон може прямо впливати на розвиток фолікулів та дозрівання ооци­тів через свою ізоформу (11-βHSD) в гранульозних клітинах (Smith M.P. et al., 2000) або опосередковано через підвищення СТГ в сироватці крові та IGF‑1 в інтрафолікулярній рідині (Tarlatzis B.C. et al., 2003). Результати подібних досліджень у ПВ досі не опубліковані. В одному подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому проспективному дослідженні 290 циклів у «нормальних відповідачів» (віком до 41 року) дексаметазон призначали у тривалому лютеїновому протоколі в дозі 1 мг на добу до дня аспірації ооцитів (Keay S.D. et al., 2001). Автори відзначали достовірне зниження рівня виведення з циклу (2,8 порівняно з 12,4%).

З метою покращання результативності програм ЕКЗ використовують також КПК у попередньому циклі. Вважають, що вони знижують рівень ендогенних ГТ та одночасно завдяки естрогеновому компоненту генерують та сенситизують більше ест­рогенових рецепторів. Результати кількох проспективних і рандомізованих досліджень свідчать, що використання КПК до лікувального циклу ЕКЗ дозволяє покращити показники відповіді яєчників та збільшити вірогідність настання вагітності (Biljan M. et al., 1998). Покращання результативності не відзначали у разі використання лише гестагенів (Shaller A. et al., 1995). Але у ці дослідження не включали ПВ. В одному ретроспективному дослідженні (Lind­heim S. et al., 1996) підтверджено, що комбінація попереднього призначення КПК з довгим лютеїновим протоколом сприяє зниженню рівня виведення з циклу та підвищенню частоти настання вагітності у пацієнток з поганою відповіддю яєчників.

Деякі автори запропонували використовувати у ПВ натуральні цикли. Так, S. Bassil та співавтори (1999) в проспективному дослідженні з історичним контролем відзначили покращання результативності натуральних циклів ЕКЗ порівняно зі стимульованими, і хоча кількість отриманих ооцитів була менша (0,9 порівняно з 1,5), рівень виведення з циклу (18,8 та 48%) був значно нижчим, а частота настання вагітності (18,8 порівняно з 0%) — вища. В іншому проспективному дослідженні з історичним контролем (Feldman B. et al., 2001) відзначали однакову результативність натуральних та стимульованих циклів: хоча б один ооцит був отриманий в 82% циклів, частота доношеної вагітності становила 9%. Схожі результати були отримані у проспективному дослідженні без контролю (44 цикли), в якому брали участь жінки віком понад 44 роки (потенційні ПВ) (Bar-Hava I. et al., 2000). Ооцити були отримані у 48,5%, частота вагітності становила 2,08% на цикл.

Крім зміни протоколів стимуляції використовують деякі інші методики покращання результативності програм ЕКЗ у ПВ. Так, методику ICSI, враховуючи вищу частоту запліднення при її застосуванні (Van Steirteghem A.C. et al., 1993), пропонували для ПВ C. Moreno та співавтори (1998). І хоча дослід­ники не відзначали покращання результативності програм, теоретично позитивний ефект у пацієнток зі слабкою відповіддю яєчників може бути досягнутий.

Отже, незважаючи на велику кількість запропонованих протоколів, їх ефективність недостатня і потребує подальшого дослідження. Практично не вивчений зв’язок наявності гінекологічних захворювань, в тому числі й аденоміозу та ендометріозу, з характером відповіді яєчників на стимуляцію в циклах ЕКЗ, не визначена ефективність різних методів стимуляції суперовуляції у цих пацієнток.

Мета нашої роботи — визначення частоти слабкої відповіді яєчників та ефективності модифікованих протоколів стимуляції у пацієнток з аденоміо­зом.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

На базі клініки «Ісіда–IVF» проведено ЕКЗ 136 па­цієнткам віком від 22 до 50 років (в середньому — 32,3±0,58 року) з аденоміозом та безпліддям (загальна група). З них у 88 (64,7%) пацієнток виявлено тільки внутрішній ендометріоз, у 48 (35,3%) — зовнішньо-внутрішній.

Для програми ЕКЗ використовували стандартний тривалий лютеїновий протокол з аГТРГ бусереліном (Супрефакт, «Hoechst», Німеччина), що призначали в дозі 0,5 мг на добу з 19–24-го дня менструального циклу впродовж 11–12 днів та в дозі 0,2 мг до дня введення тригерної дози ХГТ. Стимуляцію суперовуляції проводили з 3-го дня від початку менструації з використанням ГТ (фолітропін-альфа — Гонал-Ф, «Serono International», Швейцарія), урофолітропін — Метродин ВЧ, «Serono», Іта­лія, менотропін — Пергонал, «Lab. Serono», Швей­царія), що містять 75 МО ФСГ. У більшості пацієнток використовували урофолітропін, у 10 — фолітропін-альфа, у 6 — менотропін. Критеріями призначення тригерної дози ХГТ були розміри фолікулів від 16 до 22 мм. У 1-му циклі стимуляції було використано в середньому 33,3±2,70 ампули ГТ. Упродовж циклу контролювали рівень естрадіолу (Е₂) в крові, кількість фолікулів, ооцитів, ембріонів. Рівень естрадіолу визначали часозалежним імуно­флюорометричним методом (Victor, IPS–224), за­міри проводили в день досягнення десенситизації гіпофізу (перед початком стимуляції), після 3, 7 днів стимуляції та в день призначення тригерної дози ХГТ. Кількість фолікулів оцінювали за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД), що проводили на апараті HDI-1500 (ATL) з інтравагінальним датчиком із частотою 7,5–9 МГц. Кількість яйце­клітин визначали в день пункції фолікулів після обстеження під мікроскопом фолікулярної рідини в умовах ембріологічної лабораторії. Кількість ем­бріо­нів визначали на 2–5-й дні після забору яйце­клітин у дні перенесення ембріонів (за їх наявності) в матку.

Пацієнтку вважали ПВ, якщо у неї за умови стандартного протоколу стимуляції було отримано менше 4 фолікулів та/або ооцитів та/або менше 2 ембріонів, придатних для внесення в матку. Після 1 стандартного циклу ЕКЗ всім пацієнткам зі слабкою відповіддю змінювали схеми стимуляції.

Враховуючи дані літератури та власний досвід, ми розробили 2 схеми стимуляції для ПВ. Використовували 2 типи коротких протоколів: із застосуванням аГТРГ та комбінації аГТРГ та антГТРГ.

Протокол № 1. У попередньому циклі при­значали КПК (в більшості випадків — Логест, «Schering», Німеччина) по 1 таблетці з 5-го по 26-й дні менструального циклу. аГТРГ бурселін (Супрефакт) призначали з 2-го дня циклу в дозі 0,3 мг на добу впродовж 3 днів, а надалі — по 0,1 мг до призначання тригерної дози ХГТ. Стимуляцію фолікулогенезу проводили рФСГ — фолітропіном-альфа (Гонал-Ф) та менопаузальним ГТ — менотропіном (Пергонал) в дозі 450 МО на добу з 3-го дня менструального циклу впродовж 5 днів, після чого дозу ГТ коригували залежно від кількості фолікулів у когорті. Якщо за даними УЗД відзначали більше 4 фолікулів у яєчнику, дозу ГТ не змінювали. Якщо виявляли менше 4 фолікулів — дозу знижували до 3–4 ампул (225–300 МО) ГТ на добу. Одночасно зі стимуляцією призначали дексаметазон в дозі 1 мг на добу.

Протокол № 2. В попередньому циклі призначали КПК (Логест, «Schering», Німеччина) по 1 таблетці з 5-го по 26-й дні циклу. аГТРГ бурселін (Супрефакт) призначали впродовж 2, 3- та 4-го днів менструального циклу в дозі 0,3 мг на добу. Стимуляцію фолікулогенезу рФСГ — фолітропіном-альфа (Гонал-Ф) та менопаузальним ГТ — менотропіном (Пергонал) в дозі 450 МО на добу починали з 3‑го дня менструального циклу впродовж 5 днів, після чого дозу ГТ коригували залежно від кількості фо­лікулів у когорті. Коли розмір лідируючого фолікула досягав 14 мм, призначали антГТРГ — цетрорелікс (Цетротид, «Serono Europ», Великобританія) в дозі 0,25 мг на добу. Одночасно зі стимуляцією призначали дексаметазон в дозі 1 мг на добу.

Статистичний аналіз здійснювали методами варіаційної статистики. Різницю між показниками вважали статистично значущою при величині мі­німального (досягнутого) рівня значущості р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Серед 136 хворих з аденоміозом, яким провели цикл ЕКЗ у клініці «Ісіда–IVF» протягом 2002–2003 рр. у 48 був констатований синдром слабкої відповіді яєчників на стимуляцію суперовуляції, що становило 35,3%, з них у 19 (39,6%) пацієнток виявлено внутрішній ендометріоз, у 29 (60,4%) — зовнішньо-внутрішній.

Результати визначення рівня естрадіолу у па­цієнток загальної групи та підгрупи ПВ наведені в табл. 1.

Як бачимо, результати першого вимірювання естрадіолу в загальній групі хворих на аденоміоз та у хворих із слабкою відповіддю яєчників не відрізняються, але вже після 3 днів стимуляції у ПВ зафіксовано достовірно нижчий рівень естрадіолу. У 90% пацієнток — ПВ рівень естрадіолу не перевищував 0,3 нмоль/мл. Згодом ця різниця ще збільшилася, досягаючи піку на день призначення тригерної дози ХГТ. Таким чином, прогнозувати слабку відповідь яєчників можна вже після 3 днів стимуляції суперовуляції.

Кількість фолікулів у обстежених жінок з адено­міозом порівняно з такою у ПВ наведена в табл. 2.

Статистично значуща різниця кількості фолікулів у пацієнток загальної групи та підгрупи ПВ не є неочікуваною, адже ми виділяли підгрупу ПВ за ознаками слабкої відповіді яєчників на стимуляцію. Отже в загальній групі хворих на аденоміоз кількість фолікулів перебуває у межах стандартів (4–20 фолікулів) і лежить в середній зоні. Різниці від­повіді лівого та правого яєчників ні в загальній гру­пі, ні в підгрупі ПВ не відзначили.

Кількість і якість ооцитів та ембріонів наведені в табл. 3 і 4.

Таким чином, у загальній групі хворих на аденоміоз та в підгрупі ПВ значно відрізняється кіль­кість як зрілих, так і незрілих ооцитів. Недостовірна різниця кількості ембріонів на перенесення в за­гальній групі та підгрупі ПВ пояснюється тим, що у «нормальних відповідачів», як правило, більше 3 ембріонів не переносили, решту кріоконсервували.

Результативність циклів ЕКЗ у пацієнток наведена в табл. 5.

Як бачимо, статистично значущо відрізняється частота настання вагітності, незважаючи на те, що кількість ембріонів на перенесення була практично однакова. Це свідчить про те, що крім зменшення кількості яйцеклітин та ембріонів у ПВ порушується якість ембріонів та їх імплантаційний потенціал.

Повторні цикли ЕКЗ з використанням модифікованих протоколів були проведені 28 пацієнткам з підгрупи ПВ. Параметри цих циклів порівняно з такими стандартного протоколу у тих самих пацієн­ток наведені в табл. 6.

Таким чином, використання модифікованих протоколів дозволило отримати статистично значущу більшу кількість фолікулів, яйцеклітин, якісних ембріонів та частоту вагітності в підгрупі ПВ.

Розподіл протоколів залежно від віку ПВ наведений в табл. 7.

Результативність модифікованих протоколів стимуляції оцінювали за такими критеріями, як кіль­кість отриманих ооцитів, кількість та якість отриманих ембріонів, частота виведення з циклу та настання вагітності. Результати наведені в табл. 8, 9.

На основі наведених даних можна зробити висновок, що у пацієнток зі зниженим резервом яєчників при застосуванні протоколів № 1 та 2 не відзначали достовірної різниці в кількості ооцитів та ембріонів. Але у пацієнток молодшого віку відзначали вищу частоту настання вагітності при використанні протоколу № 1, хоча у зв’язку з малою кіль­кістю пацієнток показники можуть бути спричинені випадковістю. У жінок старшого віку не відзначали різниці між двома протоколами в частоті настання вагітності. В цілому показники частоти вагітності при застосуванні обох протоколів у жінок молодшого віку вищі, але різниця не досягає рівня статистичної значущості.

ВИСНОВКИ

У ¹/₃ пацієнток з аденоміозом (а особливо у разі наявності зовнішнього ендометріозу) можна очікувати слабкої відповіді на стимуляцію суперовуляції в циклах ЕКЗ, що свідчить про зниження функціонального резерву яєчників.

Ознакою поганого прогнозу стимуляції є низький рівень естрадіолу (нижче 0,3 нмоль/мл) після 3 днів стимуляції.

У пацієнток з поганою відповіддю яєчників від­значали значно нижчу частоту настання вагітності, що спричинялося поганою якістю та імплантаційним потенціалом ембріонів.

Модифікація протоколів стимуляції може покращити прогноз настання вагітності у ПВ (з 6,2 до 14,2%).

У ПВ молодшого віку перевагу потрібно надавати короткому лютеїновому протоколу з використанням аГТРГ у низьких дозах та ГТ у високих дозах.

ЛІТЕРАТУРА

• • Adashi E., Rohan R. (1993) Intraovarian regulation. Peptidergic signalling systems. Trends Endocrinol. Metab., 3: 243–248.
  • Akman M.A., Erden H.F., Tosun S.B., Bayazit N., Aksoy E., Bahceci M. (2000) Addition of GnRH antagonist in cycles of poor responders undergoing IVF. Hum. Reprod, 15: 2145–2147.
  • Akman M.A., Erden H.F., Tosun S.B., Bayazit N., Aksoy E., Bahceci M. (2001) Comparison of agonistic flare-up-protocol and antagonistic multiple dose protocol in ovarian stimulation of poor responders: results of a prospective randomized trial. Hum. Reprod., 16: 868–870.
  • Bar-Hava I., Ferber A., Ashkenazi J., Dicker D., Ben-Ra­fael Z., Orvieto R. (2000) Natural cycle IVF in women aged over 44 years. Gynecol. Endocrinol., 14: 248–252.
  • Bassil S., Godin P.A., Donnez J. (1999) Outcome of IVF through natural cycles in poor responders. Hum. Reprod., 14: 1262–1265.
  • Battaglia C., Salvatori M., Maxia N., Petraglia F., Facchinot­ti F., Volpe A. (1999) Adjuvant L-arginine treatment for in-vitro fertilization in poor responder patients. Hum. Reprod., 14: 1690–1697.
  • Beckers N.G., Macklon N.S., Eijkemans M.J., Fauser B.C. (2002) Women with regular menstrual cycles and a poor response to ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization exhibit follicular phase characteristics suggestive of ovarian aging. Fertil. Steril., 78: 291–297.
  • Biljan M., Mahutte N., Dean N., Hemmings R., Bissonnet­te F., Tan S. (1998) Effects of pretreatment with an oral contraceptive on the time required to achieve pituitary suppression with gonadotropin-releasing hormone analogues and on subsequent pregnancy rates. Fertil. Steril., 70: 1063–1069.
  • Brzyski R., Muasher S., Droesch K., Simonetti S., Jones G., Rosenwaks Z. (1988) Follicular atresia associated with concurrent initiation of gonadotropin releasing hormone agonist and follicle-stimulating hormone for oocytes recruitment. Fertil. Steril., 50: 917–921.
  • Cedrin-Durnerin I., Bstandig B., Herve F., Wolf J.-P., Uzan M., Hugues J.-N. (2000) A comparative study of high fixed-dose and decremental-dose regimens of gonadotropins in a minidose gonadotropin-releasing hormone agonist flare protocol for poor responders. Fertil. Steril.,73: 1055–1056.
  • Chong A., Rafael R., Forte C. (1986) Influence of weight in the induction of ovulation with human menopausal gonadotropin and human chorionic gonadotropin. Fertil. Steril., 46: 599–603.
  • Chung-Hoon K., Hee-Dong C., Yoon-Seok C. (1999) Pyridostigmine cotreatment for controlled ovarian hyperstimulation in low responders undergoing in vitro fertilization–embryo transfer. Fertil. Steril., 71: 652–657.
  • Craft I., Gorgy A., Hill J., Menon D., Podsiadly B. (1999) Will GnRH antagonists provide new hope for patients considered difficult responders’ to GnRH agonist protocols? Hum. Reprod., 14: 2959–2962.
  • Daya S., Gunby J. (2002) Recombinant versus urinary follicle stimulating hormone for ovarian stimulation in assisted reproduction cycles (Cochrane Review). Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD002810.
  • De Boer E.J., Tonkelaar I., te Velde E.R., Burger C.W., Klip H., van Leeuwen F.E. (2002) A low number of retrieved oocy­tes at in vitro fertilization treatment is predictive of early menopause. Fertil. Steril., 77: 978–985.
  • De Placido G., Alviggi C., Mollo A., Strina I., Varricchio M.T., Molis M. (2000) Recombinant follicle stimulating hormone is effective in poor responders to highly purified follicle stimulating hormone. Hum. Reprod., 15: 17–20.
  • Dirnfeld M., Fruchter O., Yshai D., Lissak A., Ahdut A., Abramovici H. (1999) Cessation of gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRH-a) upon down-regulation versus conventional long GnRH-a protocol in poor responders undergoing in vitro fertilization. Fertil. Steril., 72: 406–411.
  • Dor J., Seidman D.S., Amudai E., Bider D., Levran D., Mashi­ach S. (1995) Adjuvant growth hormone therapy in poor respon­ders to in-vitro fertilization: a prospective randomized placebo-controlled double-blind study. Hum. Reprod., 10: 40–43.
  • Faber B.M., Mayer J., Cox B., Jones D., Toner J.P., Oehninger S., Muasher S.J. (1998) Cessation of gonadotropin-relea­sing hormone agonist therapy combined with high-dose gonado­tropin stimulation yields favorable pregnancy results in low respon­ders. Fertil. Steril., 69: 826–830.
  • Feldberg D., Farhi J., Ashkenazi J., Dicker D., Shalev J., Ben-Rafael Z. (1994) Minidose gonadotropin releasing hormone agonist is the treatment of choice in poor responders with high FSH levels. Fertil. Steril., 62: 343–346.
  • Feldman B., Seidman D.S., Levron J., Bider D., Shulman A., Shine S., Dor J. (2001) IVF following natural cycles in poor responders. Gynecol. Endocrinol., 15: 328–334.
  • Fridstrom M., Akerlof E., Sjoblom P., Hillensjo T. (1997) Serum levels of luteinizing and follicle-stimulating hormones in normal and poor-responding patients undergoing ovarian stimulation with urofollitropin after pituitary down regulation. Gynecol. Endocrinol., 11: 25–28.
  • Garcia J.E., Jones G.S., Acosta A.A., Wright G. (1983) HMG/HCG follicular maturation for oocytes aspiration: phase II. Fertil. Steril., 39: 174–179.
  • Garcia-Velasco J.A., Isaza V., Requena A., Martinez-Sala­zar F.J., Landazabal A., Remohi J., Pellicer A., Simon C. (2000) High doses of gonadotrophins combined with stop versus non-stop protocol of GnRH analogue administration in low responder IVF patients: a prospective, randomized, controlled trial. Hum. Reprod., 15: 2292–2296.
  • Hernandez E.R., Hurwitz A., Vera A., Pellicer A., Adashi E.Y., LeRoith D., Roberts C.T. Jr. (1992) Expression of the genes encoding the IGFs and their receptors in the human ovary. J. Clin. Endocrinol. Metab., 74: 419–425.
  • Hofmann G.E., Toner J.P., Muasher S.J., Jones G.S. (1989) High-dose follicle-stimulating hormone (FSH) ovarian stimulation in low-responder patients for in vitro fertilization. J. In Vitro Fert. Embryo Transf., 6: 285–289.
  • Howles C.M., Loumaye E., Germond M., Yates R., Brins­den P., Healey D., Bonaventura L.M., Strowitski T. (1999) Does growth hormone releasing factor assist follicular development in poor responder patients undergoing ovarian stimulation for IVF? Hum. Reprod., 14: 1939–1943.
  • Howles C.M., Macnamee M.C, Edwards R.G. (1987) Short term use of an LHRH agonist to treat poor responders entering an IVF programme. Hum. Reprod., 2: 655–656.
  • Hughes S.M., Huang Z.H., Morris I.D., Matson P.L., Buck P., Lieberman B.A. (1994) A double-blind cross-over controlled study to evaluate the effect of human bio-synthetic growth hormone on ovarian stimulation in previous poor responders to in-vitro fertilization. Hum. Reprod., 9: 13–18.
  • Hugues J.N., Torresani T., Herve F., Martin-Pont B., Tamboise A., Santarelli J. (1991) Interest of growth hormone-releasing hormone administration for improvement of ovarian responsiveness to gonadotropins in poor responder women. Fertil. Steril., 55: 945–951.
  • Ibrahim Z.H., Matson P.L., Buck P., Lieberman B.A. (1991) The use of biosynthetic human growth hormone to augment ovulation induction with buserelin acetate/human menopausal gonadotropin in women with a poor ovarian response. Fertil. Steril., 55: 202–204.
  • Jia N., Kalmijn J., Hseuh A. (1986) Growth hormone enhances FSH induced differentiation of cultured rat granulosa cells. Endocrinology, 118: 1401–1409.
  • Karande V., Gleicher N. (1999) A rational approach to the ma­nagement of low responders in IVF. Hum. Reprod., 14: 1744–1749.
  • Karande V., Jones G., Veeck L., Muasher S. (1990) High-dose follicle-stimulating hormone stimulation at the onset of the menstrual cycle does not improve the in vitro fertilization outcome in low-responder patients. Fertil. Steril., 53: 486–489.
  • Karande V., Morris R., Rinehart J., Miller C., Rao R., Gleicher N. (1997) Limited success using the «flare» protocol in poor responders in cycles with low basal follicle-stimulating hormone levels during in vitro fertilization. Fertil. Steril., 67(5): 900–903.
  • Keay S.D., Lenton E.A., Cooke I.D., Hull M.G.R., Jen­kins J.M. (2001) Low-dose dexamethasone augments the ovarian response to exogenous gonadotrophins leading to a reduction in cycle cancellation rate in a standard IVF programme. Hum. Reprod., 16: 1861–1865.
  • Keay S.D., Liversedge N.H., Mathur R.S., Jenkins J.M. (1997) Assisted conception following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation. Br. J. Obstet. Gynaecol., 104: 521–527.
  • Kenigsberg D., Littman B.A., Williams R.F., Hodgen G.D. (1984) Medical hypophysectomy II: Variability of ovarian response to gonadotrophin therapy. Fertil. Steril., 42: 116–126.
  • Kowalik A., Barmat L., Damario M., Liu H.C., Davis O., Rosenwaks Z. (1998) Ovarian estradiol production in vivo. Inhibitory effect of leuprolide acetate. J. Reprod. Med., 43: 413–417.
  • Land J., Yarmolinskaya M., Dumoulin J., Evers J. (1996) High-dose human menopausal gonadotropin stimulation in poor respon­ders does not improve in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril., 65: 961–965.
  • Latouche J., Crumeyrolle-Arias M., Jordan D., Kopp N., Augendre-Ferrante B., Cedard L., Haour F. (1989) GnRH receptors in human granulosa cells. Anatomical localization and characte­rization by autoradiographic study. Endocrinology, 125: 1739–1741.
  • Lee D.W., Grasso P., Dattatreyamurty B., Deziel M.R., Reic­hert L.E. (1993) Purification of a high molecular weight FSH-receptor binding inhibitor, from human follicular fluid. J. Clin. Endocrinol. Metab., 77: 160–168.
  • Leondires M.P., Escalpes M., Segars J.H., Scott R.T., Miller B.T. (1999) Microdose follicular phase gonadotropin-releasing hormone ago­nists (GnRH-a) compared with luteal phase GnRH‑a for ovarian stimulation at in vitro fertilization. Fertil. Steril., 72: 1018–1023.
  • Lindheim S., Barad D., Witt B., Ditkoff E., Sauer M. (1996) Short-term gonadotrophin suppression with oral contraceptives benefits poor responders prior to controlled ovarian hyperstimulation. J. Assist. Reprod. Genet., 16: 745–747.
  • Marcus S.F., Brinsden P.R., Macnamee M., Rainsbury P.A., Elder K.T., Edwards R.G. (1993) Comparative trial between an ultra-short and long protocol of luteinizing hormone-releasing hormone agonist for ovarian stimulation in in-vitro fertilization. Hum. Reprod., 8(2): 238–243.
  • Martinez F., Barri P.N., Coroleu B., Tur R., Sorsa-Leslie T., Harris W.J., Groome N.P., Knight P.G., Fowler P.A. (2002) Women with poor response to IVF have lowered circulating gonadotrophin surge-attenuating factor (GnSAF) bioactivity during spontaneous and stimulated cycles. Hum. Reprod., 17: 634–640.
  • Moreno C., Ruiz A., Simon C., Pellicer A., Remohi J. (1998) ICSI as a routine indication in low responder patients. Hum. Reprod., 13: 2126–2129.
  • Nikolaou D., Lavery S., Turner C., Margara R., Trew G. (2002) Is there a link between an extremely poor response to ovarian hyperstimulation and early ovarian failure? Hum. Reprod., 17: 1106–1111.
  • Olivennes F., Righini C., Fanchin R., Torrisi C., Hazout A., Glissant M., Fernandez H., Frydman F. (1996) A protocol using a low dose of gonadotrophin-releasing hormone agonist might be the best protocol for patients with high FSH concentrations on day-3. Hum. Reprod., 11: 1169–1172.
  • Out H., Mannaerts B., Driessen S., Bennink H. (1996) Recombinant follicle stimulating hormone (rFSH; Puregon) in assisted reproduction: more oocytes, more pregnancies. Results from five comparative studies. Hum. Reprod. Update, 2: 162–167.
  • Padilla S., Dugan K., Maruschak V., Shalika S., Smith R. (1996) Use of the flare-up protocol with high dose follicle stimulating hormone and human menopausal gonadotropins for in vitro fertilization in poor responders. Fertil. Steril., 65: 796–799.
  • Pellicer A., Ardiles G., Neuspiller F., Remohi J., Simon C., Bonilla-Musoles F. (1998) Evaluation of the ovarian reserve in young low responders with normal basal FSH levels using 3-D ultrasound. Fertil. Steril., 70: 671–675.
  • Pellicer A., Ballester M.J., Serrano M.D., Mir A., Serra-Ser­ra V., Remohi J., Bonilla-Musoles, F.M. (1994) Aetiological factors involved in the low response to gonadotrophins in infertile wo­men with normal basal FSH levels. Hum. Reprod., 9: 906–911.
  • Pinkas H., Orvieto R., Avrech O.M., Rufas O., Ferber A., Ben-Rafael Z., Fisch B. (2000) Gonadotropin stimulation following GnRH-a priming for poor responders in in vitro fertilization-embryo transfer programs. Gynecol. Endocrinol, 14: 11–14.
  • Pu-Tsui W., Kuo-Kuang L.R., Jin-Tsung S., Jen-Wan H., Ming-Huei L., Yu-Ming H. (2002) Cessation of low dose gonado­tropin-releasing hormone agonist therapy combined followed by high-dose gonadotropin stimulation yields a favorable ovarian response in poor responders. J. Assist. Reprod. Genet., 19: 1–6.
  • Raga F., Bonilla-Musoles F., Casan E.M., Bonilla F. (1999) Recombinant follicle stimulating hormone stimulation in poor responders with normal basal concentrations of follicle stimulating hormone and oestradiol: improved reproductive outcome. Hum. Reprod., 14: 1431–1434.
  • Rombauts L., Suikkari A., MacLachlan V., Trounson, A., Healy D. (1998) Recruitment of follicles by recombinant human follicle-stimulating hormone commencing in the luteal phase of the ovarian cycle. Fertil. Steril., 69: 665–669.
  • Schachter M., Friedler S., Raziel A., Strassburger D., Bern O., Ron-El R. (2001) Improvement of IVF outcome in poor respon­ders by discontinuation of GnRH analogue during the gonadotropin stimulation phase — a function of improved embryo quality. J. Assist. Reprod. Genet., 18: 197–204.
  • Schoolcraft W., Schlenker T., Gee M., Stevens J., Wagley L. (1997) Improved controlled ovarian hyperstimulation in poor responder in vitro fertilization patients with microdose follicle-sti­mulateing hormone flare, growth hormone protocol. Fertil. Ste­ril., 67: 93–97.
  • Scott R.T., Navot D. (1994) Enhancement of ovarian responsiveness with microdoses of gonadotropin-releasing hormone agonists during ovulation induction for in vitro fertilization. Fertil. Ste­ril., 61: 880–885.
  • Shaker A., Yates R., Flemming R., Coutts J., Jamieson M. (1992) Absence of effect of adjuvant growth hormone therapy on follicular responses to exogenous gonadotrophins in women: normal and poor responders. Fertil. Steril., 58: 919–923.
  • Shaller A., Pittrof R., Zaidi J., Bekir J., Kyei-Mensah A., Tan S. (1995) Administration of progestogens to hasten pituitary desensitization after the use of gonadotropin-releasing hormone ago­nist in in vitro fertilization in a prospective randomized study. Fertil. Steril., 64: 791–795.
  • Smith M.P., Mathur R.S., Keay S.D., Hall L., Hull M.G., Jenkins J.M. (2000) Periovulatory human oocytes, cumulus cells and ovarian leucocytes express type-I but not type-II 11b-HSD RNA. Fertil. Steril., 73: 825–830.
  • Surrey E.S., Bower J.A., Hill D.M., Ramsey J., Surrey M.W. (1998) Clinical and endocrine effects of a microdose GnRH agonist flare regimen administered to poor responders who are undergoing in vitro fertilization. Fertil. Steril., 69: 419–424.
  • Tarlatzis B.C., Zepiridis L., Grimbizis G., Bontis J. (2003) Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review. Hum. Reprod. Update, 9(1): 61–76.
  • Toth T., Awwad J., Veeck L., Jones H., Muasher S. (1996) Suppression and flare regimens of gonadotropin-releasing hormone agonist: use in women with different basal gonadotropin values in an in vitro fertilization program. J. Reprod. Med., 41: 321–326.
  • Van Hooff M.H., Alberda A.T., Huisman G.J., Zeilmaker G.H., Leerentveld R.A. (1993) Doubling the human menopausal gonado­trophin dose in the course of an in-vitro fertilization treatment cycle in low responders: a randomized study. Hum. Reprod., 8: 369–373.
  • Van Steirteghem A.C., Nagy Z., Joris H., Liu J., Staessen C., Smitz J., Wisanto A., Devroey P. (1993) High fertilization and implantation rates after ICSI. Hum. Reprod., 8: 1061–1066.
  • Zeleznik A.J., Schuler H.M., Reichter L.E. (1981) Gonado­trophin binding sites in the rhesus monkey ovary; role of the vasculature in the selective distribution of HCG to the preovulatory follicle. Endocrinology, 109: 356–362.

>СИНДРОМ СЛАБОГО ОТВЕТА ЯИЧНИКОВ В ЦИКЛАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК С АДЕНОМИОЗОМ

Судома Ирина Александровна

Резюме. АКТУАЛЬНОСТЬ. В клиниках екстракорпорального оплодотворения (ЭКО) пациенток со слабым ответом яичников на стимуляцию суперовуляции — «плохих ответчиков» (ПО) — выявляют с частотой 9–24%. Связь гинекологических заболеваний, в том числе и аденомиоза, с характером ответа яичников на стимуляцию в циклах ЭКО практически не исследована. Кроме того, недостаточно изучена эффективность разных методов стимуляции суперовуляции у этих больных. ЦЕЛЬ. Определение частоты слабого ответа яичников и эффективности модифицированных протоколов стимуляции у пациенток с аденомиозом. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ. 136 пациенткам с аденомиозом и бесплодием проведено лечение методом ЭКО на базе клиники «Исида–IVF». Из них у 88 (64,7%) пациенток обнаружен внутренний эндометриоз, а у 48 (35,3%) — наружно-внутренний эндометриоз. После одного стандартного цикла ЭКО всем ПО были изменены схемы стимуляции. Использовали 2 типа коротких протоколов: с применением аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГТРГ) и комбинации аГТРГ и антагониста ГТРГ (антГТРГ). РЕЗУЛЬТАТЫ. Из 136 больных с аденомиозом, которые прошли цикл ЭКО в клинике «Исида–IVF» в течение 2002–2003 гг., у 48 (35,3%) пациенток констатирован синдром слабого ответа яичников на стимуляцию суперовуляции, из них у 19 (39,6%) женщин был внутренний эндометриоз, а у 29 (60,4%) — наружно-внутренний эндометриоз. Результативность циклов ЭКО (количество беременностей на цикл) у пациенток в целом составила 22,1%, у ПО — 6,2%. Результативность циклов ЭКО на основании модифицированных протоколов у 28 пациентов из подгруппы ПО была 14,2%. ВЫВОДЫ. У 1/3 пациенток с аденомиозом (а особенно в случае наличия наружного эндометриоза) можно ожидать слабый ответ яичников на стимуляцию суперовуляции в циклах ЭКО, что свидетельствует о снижении функционального резерва яичников. У ПО отмечают существенное снижение частоты наступления беременности, что обусловлено плохим качеством и имплантационным потенциалом эмбрионов. Модификация протоколов стимуляции может улучшить прогноз наступления беременности у ПО.

Ключевые слова: аденомиоз, экстракорпоральное оплодотворение, «плохие ответчики».

>POOR OVARIAN RESPONSE SYNDROME IN IN VITRO FERTILIZATION CYCLES IN PATIENTS WITH ADENOMYOSIS

Sudoma I A

Summary. BACKGROUND. Among the patients of in-vitro fertilization (IVF) clinics the prevalence of low ovarian response to controlled ovarian hyperstimulation (poor responders/PR) is 9 to 24%. The impact of gynecological disorders, such as adenomyosis and endometriosis, on ovarian response in IVF cycles is not investigated enough. Besides, the effectiveness of different stimulation protocols is not clear yet. OBJECTIVES. The aim of this study was to establish how often the poor response occurs in adenomyosis patients and to investigate the effectiveness of modified stimulation protocols in them. SUBJECTS AND METHODS. We observed 136 patients with adenomyosis and infertility, which were treated with IVF in «Isida–IVF» clinic. Among them, in 88 (64.7%) cases the internal endometriosis was present and in 48 (35.3%) the external-internal endometriosis was established. After one routine IVF cycle the stimulation protocols were modified in PR. Two types of short protocols with gonadotropin releasing hormone agonists (a-GnRH) and combined a-GnRH with GnRH antagonists (ant-GnRH) were used. RESULTS. From 136 patients with adenomyosis, which had IVF cycles in «Isida–IVF» during 2002–2003 the poor ovarian response was seen in 48 (35.3%) cases (19 (39.6%) women with internal endometriosis and 29 (60.4%) with external-internal endometriosis). The pregnancy rate (per cycle) was 22.1% in all the patients and 6.2% in PR. The efficacy of IVF cycles on the modified protocols in 28 PR was 14.2%. CONCLUSIONS. In patients with adenomyosis (especially in combination with external endometriosis) the poor ovarian response could be expected in one third of IVF cycles, which testify to the decreased ovarian reserve. In PR the pregnancy rate is lower due to the bad quality and implantation potential of embryos. Modifications of the stimulation protocols can improve the prognosis of the pregnancy coming in PR.

Key words: adenomyosis, in vitro fertilization, poor responders