Восстановительное лечение пациентов с неврологическими формами болезни Вильсона — Коновалова

Введение

Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК) — одно из немногих наследственных заболеваний, которое поддается лечению. В последние годы различные аспекты БВК вновь привлекают внимание исследователей. С одной стороны, показано, что при ранней диагностике есть возможность успешной модификации течения заболевания и длительного сохранения активного образа жизни пациента. С другой стороны, полиморфизм патологии затрудняет диагностику, что часто приводит к запаздыванию ее на несколько лет, а следовательно, и к отсутствию в этот период патогенетически обоснованной терапии.

БВК — это тяжелое хроническое, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с генетически обусловленным нарушением метаболизма меди. Эта болезнь была впервые описана S.A.K. Wilson в 1912 г. как смертельная неврологическая патология, сопровождаемая хроническим поражением печени. Развитие заболевания определяет ген ATP7B, расположенный на длинном плече 13-й хромосомы и кодирует трансмембранный белок АТФазу P-типа, который встраивает молекулу меди в апоцерулоплазмин и осуществляет выделение меди в желчь (Крайнова Т.А., Ефремова Л.М., 2000; Tsivkovskii R. et al., 2002; Aoki T., 2005; Roberts E.A. et al., 2008).

Среднестатистический рацион питания человека обеспечивает избыточное поступление меди в организм (2–5 мг/сут), в то время как суточная потребность составляет ≈0,9 мг. Адсорбированная энтероцитами двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тонкой кишки медь по системе воротной вены поступает в печень; избыток меди выводится из организма с желчью.

Важным звеном в системе обмена меди является церулоплазмин. Этот мультифункциональный белок синтезируется главным образом в печени и служит переносчиком меди. В норме 90% циркулирующей в кровотоке меди связывается с церулоплазмином (холоцерулоплазмин). Генетический дефект АТФазы приводит к тому, что свободная, не связанная с церулоплазмином медь после «переполнения» буферных систем печени поступает в кровоток и избыточно накапливается в головном мозгу, в особенно большом количестве — в базальных ганглиях (Kusuda Y. et al., 2000; Морозов С.Г. и соавт., 2001; Сухарева Г.В., 2005; Полещук В.В. и соавт., 2012).

По мере накопления меди в структурах головного мозга преневрологическая (абдоминальная) стадия заболевания переходит в неврологическую с развитием различных неврологических и психопатологических симптомов и синдромов. У 70–85% больных появляются кольца Кайзера — Флейшера.

Клиническая картина БВК характеризуется большим полиморфизмом в отношении как соматических, так и неврологических проявлений. Этот полиморфизм затрудняет раннюю диагностику заболевания, а следовательно, и целенаправленную эффективную терапию.

С учетом того что поступление меди с пищей в несколько раз превышает потребности организма, при БВК основные лечебные мероприятия должны быть направлены на ограничение поступления меди в организм и на ускоренное ее выведение для предотвращения накопления и осаждения свободной токсической меди в печени, мозгу и почках.

Когда в 1948 г. была обоснована роль меди в патогенезе БВК, J.N. Cumings (1948) предположил, что такой хелато­образователь, как димеркаптопропанол (он же британский антилюизит — БАЛ), может быть использован для лечения этого заболевания. В 1951 г. B. Denny-Brown и H. Porter подтвердили эффективность внутримышечного введения БАЛ при лечении БВК.

В 1956 г. J.M. Walshe предложил в качестве хелатирующего агента для удаления меди из организма пеницилламин. Данный препарат оказался более эффективен и менее токсичен, чем БАЛ. Помимо того, пеницилламин применялся в форме таблетированного перорального средства и не требовал инъекционного введения.

Данный препарат представляет собой тиоловое соединение, содержащее сульф­гидрильные группы, образующие комплексы с тяжелыми металлами (в том числе с медью), что и обеспечивает связывание и выведение избытков меди из организма. Препарат образует с ионами меди хелаты — стойкие комплексные соединения, растворимые в воде и выводимые с мочой.

За >55 лет в мире накоплен большой опыт применения пеницилламина в лечении пациентов с БВК. Продемонстрированы как значительная эффективность, так и нередкое развитие осложнений при его применении.

K.F. Lowette и соавторы (2010) на основании собственного опыта ведения 24 пациентов с БВК в течение >15 лет пришли к выводу, что пеницилламин является препаратом выбора для длительного (пожизненного) лечения БВК.

В работах G.J. Brewer и соавторов (1987; 2006) отмечено, что при применении пеницилламина в начальной терапии неврологических форм БВК риск неврологического ухудшения составляет ≈50%. W. Stremmel и соавторами (1991) описан собственный опыт применения пеницилламина при лечении 51 пациента с БВК с развитием нежелательных эффектов вышеуказанного препарата у 25% больных. Сходные результаты получены и другими авторами: по данным U. Merle и соавторов (2007), ухудшение состояния пациентов при лечении пеницилламином отмечено в 24% случаев. A. Czlonkowska и соавторы (1996) указывают, что из-за ухудшения состояния пришлось отменить пеницилламин у 44% пациентов с БВК. О.Ю. Рахимова (2005) описывает тубулоинтерстициальный нефрит лекарственного генеза у 6,4% лиц с БВК, принимавших пеницилламин.

J.M. Walshe и M. Yealland в 1993 г. сообщили о том, что у 30 (22%) из 137 пациентов с БВК после начала лечения пеницилламином усилилась тяжесть неврологической симптоматики, после чего эти больные были переведены на лечение триентином. В 1969 г. этот препарат был предложен как альтернатива пеницилламину.

Триентин также относится к хелаторным препаратам. Он несколько менее эффективен, чем пеницилламин, и поэтому часто применяется при непереносимости последнего. При лечении триентином нежелательные эффекты развиваются реже, однако, к сожалению, данный препарат в Украине не зарегистрирован.

Существует еще один подход к терапии БВК: ограничить поступление меди в организм, например с помощью препаратов цинка. Цинк снижает всасывание меди из желудочно-кишечного тракта, индуцируя металлотионеин (эндогенный хелатор), который связывает медь в клетках кишечного эпителия и гепатоцитах. Таким образом, поступившая с пищей медь не адсорбируется и выводится с калом (Brewer G.J. et al., 1987; Koizumi M. et al., 1998; Roberts E.A et al., 2008).

Препараты цинка действуют несколько слабее и медленнее, но при этом мягче тиоловых соединений, и обладают минимальной токсичностью (Anderson L.A. et al., 1998; Marcellini M. et al., 2005; Четкина Т.С., 2011).

В последнее время опубликовано немало работ, анализирующих результаты применения препаратов цинка для лечения БВК. T.U. Hoogenraad (2006), подводя итоги лечения 50 пациентов с БВК солями цинка под контролем содержания свободной меди в плазме крови и моче, отметил, что сульфат цинка является малотоксичным и очень эффективным препаратом для терапии БВК. M. Marcellini и соавторы (2005) по результатам терапии 22 детей (50% в возрасте <6 лет) в течение 10 лет пришли к выводу, что цинк является препаратом выбора при лечении пациентов детского возраста с пресимптоматической БВК. A. Zaman (2009) проанализировал результаты терапии 17 лиц с БВК, из них у 7 диагностированы нарушения функции печени, у 5 — неврологические нарушения, еще у 5 — комбинированные нарушения функции печени и мозга. При монотерапии цинком у участников исследования отмечены лишь незначительные нежелательные эффекты лечения (со стороны желудочно-кишечного тракта у 6 больных); препараты цинка эффективны в качестве терапии первой линии у пациентов с преимущественно неврологической симптоматикой. N. Shimizu и соавторы (2010) по результатам лечения 37 пациентов с БВК также пришли к выводу, что ацетат цинка является эффективным и безопасным методом лечения вышеуказанной патологии.

В настоящее время обсуждается применение комбинированной терапии препаратами цинка в сочетании с хелаторами — в этом случае не только блокируется всасывание меди в кишечнике, но и потенцируется удаление ее излишков из организма (Li M. et al., 2003; Pellecchia M.T. et al., 2003; Roberts E.A. et al., 2008; Полещук В.В. и соавт., 2012).

S. Sinha и A.B. Taly (2007), проанализировав результаты длительного лечения 45 больных, отметили, что сульфат цинка является эффективным препаратом поддерживающей терапии в комбинации с хелаторами. К аналогичным выводам пришли также H. Chang и соавторы (2013) по итогам 18-летнего лечения 89 пациентов с БВК пеницилламином в низкой дозе и сульфатом цинка — в высокой дозе. Об успешном применении препаратов цинка в качестве превентивной терапии у пациентов с доклинической БВК, а также в начале лечения неврологической стадии болезни и в поддерживающей терапии после курса хелаторов сообщают в своих работах и другие авторы (Brewer G.J., 2001).

Однако пока у мировой медицинской общественности не сформировалось единого мнения о преимуществах и недостатках препаратов цинка по сравнению с хелаторами. K.H. Weiss и соавторы (2011), проанализировав результаты лечения 288 пациентов с БВК, получили неожиданные данные о том, что терапию препаратами цинка прекращали из-за осложнений и неэффективности чаще, чем терапию хелаторами. Причины этого авторами не указаны. K.H. Weiss и соавторы констатируют, что при комбинированной терапии хелаторами и препаратами цинка также довольно часто развиваются нежелательные эффекты. В заключение авторы отмечают, что при комбинированном лечении препаратами цинка с хелаторами на протяжении всей жизни затруднительно придерживаться назначений врача, и монотерапия цинком может рассматриваться в качестве альтернативного варианта при бессимптомном течении БВК или нерезко выраженной неврологической форме.

Новым эффективным препаратом, который в настоящее время применяется для лечения БВК в некоторых зарубежных клиниках, является тетратиомолибдат аммония. Этот препарат действует на оба основных звена обмена меди, снижая адсорбцию меди в кишечнике и прочно связывая свободную токсическую медь крови с альбуминами, переводя ее в неактивную, нетоксическую форму, которая выводится с мочой (Lorincz M.T., 2010).

Обсуждается вопрос о показаниях и противопоказаниях применения такого радикального метода лечения БВК, как пересадка печени. Многие исследователи полагают, что ортотопическая трансплантация печени показана при БВК пациентам с острой или прогрессирующей печеночной недостаточностью, не поддающейся консервативному лечению (Kassam N. et al., 1998; Eghtesad B. et al., 1999; Emre S. et al., 2001; Четкина Т.С., 2011).

В некоторых работах трансплантация печени рекомендуется и пациентам с БВК, у которых отсутствует печеночная недостаточность, но неэффективна медикаментозная терапия психоневрологических проявлений болезни (Schumacher G. et al., 1997; Bax R.T. et al., 1998; Eghtesad B. et al., 1999; Sorbello O. et al., 2011). Свои рекомендации эти авторы обосновывают тем, что у больных после пересадки печени отмечается улучшение психоневрологического статуса. Однако в работах не приведен катамнез этих больных, не указано, сколько месяцев или лет они прожили после пересадки печени и какое дальнейшее качество жизни этих больных.

В то же время некоторые авторы полагают, что хотя пересадка печени может быть необходима и может спасти жизнь некоторым пациентам с декомпенсированной болезнью печени, пересадка печени является неадекватным методом лечения отравления медью при БВК (Hoogen­raad T.U., 2006).

Таким образом, и в настоящее время нет единого мнения о том, когда и какой препарат предпочтительнее применять пациентам с той или иной формой БВК.

Объект и методы исследования

Обследование и лечение в клинике ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» (Харьков) прошли 78 пациентов (38 женщин, 40 мужчин) с БВК, из них 20 наблюдались в динамике в течение 1 года–5 лет.

Диагноз БВК устанавливали или подтверждали на основании снижения уровня церулоплазмина в плазме крови <20 мг/дл и повышения экскреции меди с мочой >100 мкг/сут, а также наличия колец Кайзера — Флейшера. У отдельных больных диагноз подтвержден с помощью ДНК-диагностики, также учтены такие относительно специфические для БВК неврологические симптомы, как тремор по типу биения крыльев и мимические гримасы по типу псевдоулыбки (risus sardonicus).

На момент госпитализации возраст больных составил 5–55 лет, в среднем — 27,1±5,5 года. Возраст пациентов на момент дебюта заболевания составил 1–40 лет, в среднем — 21,2±3,1 года.

Время от появления первых симптомов заболевания до установления окончательного диагноза, а следовательно, до начала этиопатогенетической терапии, составило в среднем 2,5 года и колебалось в пределах 0–7 лет. В зависимости от клинических проявлений до обращения в ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» больные получали лечение в различного профиля медицинских учреждениях с разными диагнозами. Первично диагноз БВК был определен у 34 (43,6%) пациентов. У некоторых больных на протяжении нескольких лет основной диагноз менялся 3–4 раза.

Помимо контроля обмена меди и изучения в динамике неврологического и психологического статуса, участникам исследования проведена магнитно-резонансная (МР) томография, MP-спектроскопия головного мозга, спиральная компьютерная томография (СКТ) органов брюшной полости. С помощью ультразвукового исследования (УЗИ) изучены гемодинамика головного мозга и печени. Функциональное состояние печени оценивали с помощью таких показателей, как общий билирубин (прямой, непрямой), аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (AсАT), щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ).

Результаты и их обсуждение

Анализ клинической картины выявил полиморфную неврологическую симптоматику с преобладанием поражения экстрапирамидной системы. В зависимости от ведущих неврологических симптомов больные были распределены согласно классификации Н.В. Коновалова следующим образом: дрожательно-ригидная форма — 26 (33,3%) пациентов, дрожательная — у 25 (32,1%), аритмогиперкинетическая — у 11 (14,1%), экстрапирамидно-корковая — у 11 (14,1%), абдоминальная — у 5 (6,4%) больных.

БВК требует постоянной пожизненной коррекции лечебных и реабилитационных мероприятий на всех этапах течения. Терапия БВК различается на пресимптомном и симптомном этапе, в свою очередь во время последнего проводят начальную и поддерживающую терапию.

На основании анализа результатов собственных исследований мы полагаем, что препаратом выбора в начале лечения неврологических форм БВК должен быть хелатор (пеницилламин, триентин). Однако необходимо учитывать, что в первые недели и месяцы лечебный купрурический эффект выражен максимально, экскреция меди с мочой может возрастать в ≥10 раз, что довольно часто приводит к резкому ухудшению состояния больных. Вероятно, это можно обьяснить тем, что пеницилламин вызывает усиленный выброс депонированной в печени свободной токсической меди в кровь и, следовательно, в головной мозг поступает избыточное количество ионов меди.

Возможно, этим объясняется и тот факт, что часть пациентов, поступивших в клинику Института неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины с диагнозом БВК и жалобами на ухудшение неврологического статуса, ранее уже получали пеницилламин в максимальной дозе (1,5–2 г/сут).

Для сведения к минимуму обострения в начале лечения пеницилламином нами использовался метод титрования низкими дозами хелатора под контролем выделения меди с мочой. Пациентам со впервые установленным диагнозом БВК на первом этапе пеницилламин начинали титровать с 62,5 мг/сут с постепенным добавлением по 62,5 мг/сут каждые 5–7 дней до достижения максимальной дозы в 500–750 мг/сут под постоянным контролем суточной экскреции меди с мочой. Суточную дозу пеницилламина разбивали на несколько приемов (например по 125 мг утром и вечером). Пеницилламин больным было предложено запивать 300–400 мл деминерализованной или слабоминерализованной водой, в которой отсутствуют ионы меди или содержится минимальное ее количество.

С учетом того что пеницилламин обладает выраженным токсическим влиянием, мы на пресимптомном этапе лечения (в основном родственников лиц с БВК) пациентов с уровнем церулоплазмина в пламзе крови <20 мг/дл применяли монотерапию препаратами цинка (цинка сульфат по 124 мг 3–4 раза в сутки).

На этапе поддерживающей терапии, на наш взгляд, лучше применять комбинированное лечение пеницилламином в невысоких дозах (до 500–750 мг/сут) в сочетании с солями цинка (цинка сульфат по 124 мг 3–4 раза в сутки) с последующим переходом на монотерапию препаратами цинка. При плохой переносимости пеницилламина лучше сразу переходить на монотерапию препаратами цинка. По нашему опыту, признаками непереносимости пеницилламина являются: резкое повышение температуры до 40–41 °С в первые дни лечения, выраженный болевой синдром, катастрофическое ухудшение неврологической симптоматики в первые дни и недели приема препарата.

В процессе терапии с применением пеницилламина необходимо не только постоянно контролировать уровень церулоплазмина и меди в плазме крови, суточную экскрецию меди с мочой, но и проводить клинический анализ крови, коагу­лограмму, ревмопробы, печеночные и почечные пробы.

При выборе стратегии лечения перед врачом всегда стоит вопрос: «Как отреагирует организм больного на токсическое влияние хелатора пеницилламина, особенно в первые дни и недели начала приема, и насколько эффективны для пациента соли цинка? К сожалению, до настоящего времени маркеров, позволяющих прогнозировать ответ на терапию БВК, нет. Поэтому для снижения риска развития патологической реакции организма на пеницилламин необходимо при первом приеме применять минимальную дозу (начиная титровать с 62,5 мг/сут) с постепенным ее повышением до 500–750 мг/сут. При этом доктор обязан обращать пристальное внимание на состояние больного на момент начала терапии с целью предупредить возможные осложнения на начальном этапе. Наш многолетний опыт ведения пациентов с БВК показал, что у больных, которые на протяжении многих лет принимали пеницилламин, развиваются различные побочные реакции на препарат: снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов; различные остеопоротические и дегенеративные изменения со стороны опорно-двигательного аппарата, особенно со стороны суставов (в частности бедренного и коленного). Нами отмечено, что длительный прием пеницилламина, особенно в высоких дозах (1,5–2 г/сут), приводил к интенсивному вымыванию кальция из костей и как следствие — к патологическим переломам у некоторых больных. Вымывание кальция подтверждалось данными лабораторных исследований по определению уровня биохимических маркеров в плазме крови: паратгормон, кальций, маркер резорбции костной ткани — С-концевые телопептиды коллагена I типа (b-CrossLaps).

Помимо лечебных мероприятий, направленных на снижение адсорбции меди из кишечника, необходимым условием нормализации обмена меди является снижение поступления меди с пищей. Поэтому рацион пациентов с БВК не должен содержать таких продуктов с высоким содержанием меди, как печень, орехи, шоколад, икра, морепродукты, кофе и др.

При БВК расстройство обмена меди вызывает нейродегенеративный процесс с целым каскадом других метаболических нарушений, поэтому лечебные и реабилитационные мероприятия должны быть направлены не только на нормализацию обмена меди, но и на протекцию мозга и печени, а также на нормализацию других нарушенных функций.

С учетом того что пеницилламин является антагонистом витамина В₆, те больные, которые принимают этот хелатор, должны получать также комплекс витаминов группы B. При применении нейропротекторов, особенно в терапии пациентов с выраженными гиперкинезами и в состоянии психомоторного возбуждения, следует учитывать потенциальное стимулирующее влияние некоторых препаратов. Помимо того, в комплекс лечебных мероприятий мы включали гепатопротекторы и детоксиканты (адеметионин, L-орнитин-L-аспартат, аргинин). Для улучшения функции кишечника применяли сироп лактулозы.

Согласно результатам наших исследований, при БВК развиваются как структурные, так и функциональные нарушения в системе церебральной гемодинамики, поэтому в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий необходимо включать и вазоактивные препараты (мельдоний, гемодериват телячьей крови), венотоники (препараты диосмина). Для улучшения детоксикации больным рекомендованы энтеросорбенты, метаболики (препараты янтарной кислоты) и антиоксиданты (токоферола ацетат).

С учетом того что многие больные, получающие терапию пеницилламином, предъявляют жалобы на болевые ощущения в области суставов, в таком случае им рекомендовано принимать хондропротекторы (хондроитин сульфат, диацереин), а также препараты кальция.

15 (19,2%) пациентам с БВК с выраженной неврологической симптоматикой и циррозом печени, у которых медикаментозная терапия была неэффективной, проведено по 5 сеансов плазмафереза, после чего эффективность медьэлиминирующей терапии повысилась.

4 (5,1%) больным с дрожательно-­ригидной формой БВК и выраженными нарушениями функций печени проведена трансплантация эмбриональных клеток печени и нервной ткани. После трансплантации у всех 4 пациентов отмечалось некоторое улучшение функции печени, несколько уменьшился тремор рук и улучшилась речь.

У 1 (1,3%) женщины с дрожательно-ригидной формой БВК развилось фульминантное течение вильсоновского цирроза печени. В связи с этим ей была произведена ортотопическая трансплантация трупной печени. В послеоперационный период состояние пациентки несколько улучшилось. Такие показатели функционального состояния печени, как уровни АлАТ, АсАТ и ГГТ в плазме крови, нормализовались, равно как и уровень церулоплазмина. Однако со стороны неврологического статуса улучшения не наступило. С помощью медикаментозной терапии удалось уменьшить выраженность болезненных судорог в конечностях, несколько улучшить походку и достичь некоторого улучшения психоэмоционального состояния. Однако через год после трансплантации печени больная умерла.

Анализ эффективности проведенного лечения 78 лиц с БВК показал, что у 51 (65,4%) пациента наступило улучшение со стороны неврологического статуса: значительно уменьшились тремор и гиперкинезы, улучшилась походка, нормализовался мышечный тонус, улучшилась речь и когнитивные функции. Согласно международной шкале оценки (МШО) для БВК тяжесть состояния больных в результате лечения снизилась на 10–25 баллов (из 56 возможных). Однако нормализации неврологического статуса не зафиксировано ни у одного больного.

По данным УЗИ, отмечено улучшение гемодинамики головного мозга. Также выявлена положительная динамика при лечении и в отношении печеночной гемодинамики, однако структурные изменения печени нивелировались лишь у 3 (3,8%) больных. Уровень печеночных энзимов и билирубина в плазме крови нормализовался у 40 (51,3%) пациентов.

У 22 (28,2%) участников исследования на фоне проводимого лечения достигнута стабилизация течения БВК без видимого улучшения со стороны неврологического статуса. У 5 (6,4%) больных, несмотря на проводимую терапию, болезнь продолжила медленно прогрессировать: ухудшились когнитивные функции, речь (вплоть до полного отсутствия), походка, акт глотания, увеличилась амплитуда гиперкинезов, нарастал мышечный тонус, усиливалась выраженность психоорганического синдрома.

Выводы

Восстановительное лечение пациентов с неврологической стадией БВК необходимо проводить в течение всей жизни с учетом формы и стадии болезни, а также клинической картины и данных лабораторных исследований.

Хелаторы пеницилламин и триентин являются препаратами выбора в начале лечения неврологической стадии БВК, при этом начинать применение пеницилламина следует с низких доз и под контролем выделения меди с мочой. На этапе поддерживающей терапии лучше применять комбинированное лечение пеницилламином в невысокой дозе и солями цинка (цинка сульфат). При лечении пеницилламином необходимо дополнять терапию витаминами группы В.

Соли цинка можно считать препаратом выбора при пресимптомной стадии болезни, а также на этапе поддерживающей терапии как монопрепарат или в комбинации с пеницилламином. С учетом того что лечение БВК пожизненное, весьма важным является доступная стоимость препаратов цинка.

Трансплантация печени при БВК показана лишь пациентам с острой или прогрессирующей печеночной недостаточностью, которая не поддается консервативному лечению.

На протяжении всей жизни из рациона лиц с БВК следует исключить продукты с высоким содержанием меди.

В зависимости от клинической картины и данных лабораторных исследований, желательно 1–2 раза в год проводить курсовую терапию с применением нейропротекторов, гепатопротекторов, энтеросорбентов, антигипоксантов, метаболиков, вазоактивных и антиоксидантных препаратов, а также лечебно-реабилитационные мероприятия.

Список использованной литературы

• Крайнова Т.А., Ефремова Л.М. (2000) Церулоплазмин. Биологические свойства и клиническое применение. НГМА, Нижний Новгород, НГМА, 32 с.
• Морозов С.Г., Усанова М.П., Полещук В.В. и др. (2001) Аутоантитела к белкам нервной ткани при гепатолентикулярной дегенерации. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 10: 37–39.
• Полещук В.В., Федотова Е.Ю., Иванова-Смоленская И.А. (2012) Случай гепатолентикулярной дегенерации с дебютом неврологической формы после 45 лет. Нервные болезни, 2: 40–44.
• Рахимова О.Ю. (2005) Варианты поражения почек при болезни Вильсона — Коновалова. Дис. … канд. мед. наук, 14.00.05 — внутренние болезни, Московская медицинская академия, Москва, 107 с.
• Сухарева Г.В. (2005) Гепатолентикулярная дегенерация. В кн.: Л.Б. Лазебник (ред.). Избранные главы клинической гастроэнтерологии. Анахарсис, Москва: 199–209.
• Четкина Т.С. (2011) Болезнь Вильсона у детей: диагностика, течение и прогноз. Дис. … канд. мед. наук, 14.01.08 — педиатрия, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, 27 с.
• Anderson L.A., Hakojarvi S.L., Boudreaux S.K. (1998) Zinc acetate treatment in Wilson’s disease. Ann. Pharmacother., 32(1): 78–87.
• Aoki T. (2005) Genetic disorders of copper transport — diagnosis and new treatment for the patients of Wilson’s disease. No To Hattatsu, 37(2): 99–109.
• Bax R.T., Hässler A., Luck W. et al. (1998) Cerebral manifestation of Wilson’s disease successfully treated with liver transplantation. Neurology, 51(3): 863–865.
• Brewer G.J., Askari F., Lorincz M.T. et al. (2006) Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate: IV. Comparison of tetrathiomolybdate and trientine in a double-blind study of treatment of the neurologic presentation of Wilson disease. Arch. Neurol., 63(4): 521–527.
• Brewer G.J., Terry C.A., Aisen A.M., Hill G.M. (1987) Worsening of neurologic syndrome in patients with Wilson’s disease with initial penicillamine therapy. Arch. Neurol., 44(5): 490–493.
• Brewer G.J. (2001). Wilson’s disease, a clinician’s guide to recognition, diagnosis, and management. KluwerAcademic, 190 p.
• Chang H., Xu A., Chen Z. et al. (2013) Long-term effects of a combination of D-penicillamine and zinc salts in the treatment of Wilson’s disease in children. Exp. Ther. Med., 5(4): 1129–1132.
• Cumings J.N. (1948) The copper and iron content of brain and liver in the normal and in hepato-lenticular degeneration. Brain, 71(Pt. 4): 410–415.
• Czlonkowska A., Gajda J., Rodo M. (1996) Effects of long-term treatment in Wilson’s disease with D-penicillamine and zinc sulphate. J. Neurol., 243(3): 269–273.
• Denny-Brown D., Porter H. (1951) The effect of BAL (2,3-dimercaptopropanol) on hepatolenticular degeneration (Wilson’s disease). N. Engl. J. Med., 245(24): 917–925.
• Eghtesad B., Nezakatgoo N., Geraci L.C. et al. (1999) Liver transplantation for Wilson’s disease: a single-center experience. Liver Transpl. Surg., 5(6): 467–474.
• Emre S., Atillasoy E.O., Ozdemir S. et al. (2001) Orthotopic liver transplantation for Wilson’s disease: a single-center experience. Transplantation, 72(7): 1232–1236.
• Hoogenraad T.U. (2006) Paradigm shift in treatment of Wilson’s disease: zinc therapy now treatment of choice. Brain Dev., 28(3): 141–146.
• Kassam N., Witt N., Kneteman N, Bain V.G. (1998) Liver transplantation for neuropsychiatric Wilson disease. Can. J. Gastroenterol., 12(1): 65–68.
• Koizumi M., Fujii J., Suzuki K. et al. (1998) A marked increase in free copper levels in the plasma and liver of LEC rats: an animal model for Wilson disease and liver cancer. Free Radic. Res., 28(5): 441–450.
• Kusuda Y., Hamaguchi K., Mori T. et al. (2000) Novel mutations of the ATP7B gene in Japanese patients with Wilson disease. J. Hum. Genet., 45(2): 86–91.
• Li M., Zhang Y.H., Qin J. (2003) Treatment of Wilson’s disease with penicillamine and zinc salts: a follow-up study. Zhonghua Er Ke Za Zhi, 41(2): 119–122.
• Lorincz M.T. (2010) Neurologic Wilson’s disease. Ann. N. Y. Acad. Sci, 1184: 173–187.
• Lowette K.F., Desmet K., Witters P. et al. (2010) Wilson’s disease: long-term follow-up of a cohort of 24 patients treated with D-penicillamine. Eur. J. Gastroenterol Hepatol., 22(5): 564–571.
• Marcellini M., Di Ciommo V., Callea F. et al. (2005) Treatment of Wilson’s disease with zinc from the time of diagnosis in pediatric patients: a single-hospital, 10-year follow-up study. J. Lab. Clin. Med., 145(3): 139–143.
• Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. (2007) Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut, 56(1): 115–120.
• Pellecchia M.T., Criscuolo C., Longo K. et al. (2003) Clinical presentation and treatment of Wilson’s disease: a single-centre experience. Eur. Neurol., 50(1): 48–52.
• Roberts E.A., Schilsky M.L.; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) (2008) Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology, 47(6): 2089–2111.
• Schumacher G., Platz K.P., Mueller A.R. et al. (1997) Liver transplantation: treatment of choice for hepatic and neurological manifestation of Wilson’s disease. Clin. Transplant., 11(3): 217–224.
• Shimizu N., Fujiwara J., Ohnishi S. et al. (2010) Effects of long-term zinc treatment in Japanese patients with Wilson disease: efficacy, stability, and copper metabolism. Transl. Res., 156(6): 350–357.
• Sinha S., Taly A.B. (2008) Withdrawal of penicillamine from zinc sulphate-penicillamine maintenance therapy in Wilson’s disease: promising, safe and cheap. J. Neurol. Sci, 264(1-2): 129–132.
• Sorbello O., Riccio D., Sini M. et al. (2011) Resolved psychosis after liver transplantation in a patient with Wilson’s disease. Clin. Pract. Epidemiol. Ment. Health., 7: 182–184.
• Stremmel W., Meyerrose K.W., Niederau C. et al. (1991) Wilson disease: clinical presentation, treatment, and survival. Ann. Intern. Med., 115(9): 720–726.
• Tsivkovskii R., Eisses J.F., Kaplan J.H., Lutsenko S. (2002) Functional properties of the copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson’s disease protein) expressed in insect cells. J. Biol. Chem., 277(2): 976–983.
• Walshe J.M. (1956) Penicillamine, a new oral therapy for Wilson’s disease. Am. J. Med., 21(4): 487–495.
• Walshe J.M., Yealland M. (1993) Chelation treatment of neurological Wilson’s disease. Q. J. Med., 86(3): 197–204.
• Weiss K.H., Gotthardt D.N., Klemm D. et al. (2011) Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease. Gastroenterology, 140(4): 1189–1198.
• Zaman A. (2009) Zinc monotherapy in Symptomatic Wilson disease. NEJM (http://www.jwatch.org/jg201001080000002/2010/01/08/zinc-monotherapy-symptomatic-wilson-disease).

Адрес для переписки:
Волошин-Гапонов Иван Константинович
61068, Харьков, ул. Академика Павлова, 46
ГУ «Институт неврологии, психиатрии
и наркологии НАМН Украины»
E-mail: [email protected]