Синергизм противовирусного и иммуномодулирующего эффектов: Иммустат и Мефенаминовая кислота-Дарница

Введение

С наступлением холодного времени года вопросы профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) приобретают повышенную актуальность. Поэтому особый интерес представляет недавно завершившееся клиническое исследование, согласно которому комбинированная терапия препаратами Иммустат и Мефенаминовая кислота-Дарница по сравнению с монотерапией Иммустатом уменьшает продолжительность заболевания и обеспечивает более быструю нормализацию иммунологических показателей, в том числе уровня интерферона. Полученные данные позволяют рассматривать вышеназванную комбинацию как обладающую высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности в лечении ОРВИ.

Согласно данным государственной статистической отчетности в Украине ежегодно регистрируется свыше 7–9 млн случаев ОРВИ, из них гриппа — от 21% (в 1999 г.) до 1% (в 2006 г.) (Медико-демографічна ситуація та організація медичної допомоги населенню, 2010). Учитывая такую высокую распространенность ОРВИ, их профилактика имеет очень большое медико-социальное значение. Но, несмотря на многочисленность предлагаемых средств и способов профилактики, эффективность только некоторых из них подтверждается данными доказательной медицины (Moyad M.A., 2009). Так, советуют поощрять частое мытье рук с мылом и обработку их гелем с 65% этиловым алкоголем, тогда как от применения мыла с антисептиками — воздерживаться. Также подтверждено данными исследований и имеет приемлемое соотношение стоимость/эффективность полоскание горла и использование солевого раствора в форме спрея для носа. В некоторых случаях может оказаться полезным употребление витаминов С и D (Douglas R.M. et al., 2004; Cannell J.J. et al., 2006). Частота и выраженность приступов кашля у детей умеренно уменьшаются, по сравнению с применением декстрометорфана и плацебо, при употреблении меда (гречишного, за полчаса до сна) (Paul I.M. et al., 2007). В то же время витамин Е, препараты цинка и эхинацеи могут вызывать проблемы с безопасностью при длительном применении (Moyad M.A., 2009).

В лечении ОРВИ ведущая роль в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Так, авторы недавнего мета-анализа рекомендуют НПВП для уменьшения дискомфорта и выраженности боли при ОРВИ (Kim S.Y. et al., 2009). Они же отмечают необходимость дальнейшего изучения эффекта НПВП в отношении уменьшения выраженности симптомов со стороны дыхательных путей, таких как кашель и насморк. Что касается антигистаминных средств, их комбинаций с деконгестантами и гвайфеназина, то в отношении кашля они не более эффективны, чем плацебо, и только декстрометорфан оказывает некоторое положительное действие (Schroeder K., Fahey T., 2007).

Поэтому разработка схем рационального лечения и профилактики ОРВИ является очень актуальной задачей. Уменьшение выраженности симптомов, ускорение выздоровления и предупреждение развития осложнений — основные цели лечения ОРВИ. Как отмечено выше, если не рассматривать средства с прямой противовирусной активностью, симптоматический эффект оказывают НПВП и некоторые противокашлевые препараты. Перспективным представляется также сочетание НПВП и средств с иммуномодулирующим и противовирусным действием (Gwaltney J.M. Jr. et al., 2002; Eccles R. et al., 2010). Насколько можно судить по количеству имеющихся публикаций, в странах Западной Европы и США очень редко исследуют лекарственные средства с противовирусным и иммуномодулирующим действием (за исключением ингибиторов нейраминидазы при гриппе) в лечении различных ОРВИ. Напротив, в Украине и Российской Федерации ряд препаратов с таким действием разрешен к медицинскому применению. Среди них самым изученным является Арбидол, оказывающий противовирусное (в отношении вирусов гриппа и других ОРВИ), мягкое иммуномодулирующее, интерферониндуцирующее и антиоксидантное действие. Для применения в комплексном лечении и профилактике ОРВИ большой интерес вызывает также мефенаминовая кислота, обладающая, как и другие НПВП, противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим свойствами. При этом нет данных о ее повышенной гепатотоксичности, в отличие от «золотого стандарта среди НПВП» — парацетамола (Flapan D., 2009).

Мефенаминовая кислота является производным антраниловой кислоты, сходной по химической структуре с салициловой кислотой (Ловягин А.Н., 2004). Она обладает четко выраженной анальгезирующей, жаропонижающей и противовоспалительной активностью. Анальгезирующая активность мефенаминовой кислоты равноценна таковой бутадиона и превосходит салицилаты, а по антипиретическому действию равна этим препаратам (Ловягин А.Н., 2004). По способности угнетать биосинтез простагландинов мефенаминовая кислота занимает промежуточное место между бутадионом и индометацином (Чекман І.С., 2010).

Механизм противовоспалительного действия мефенаминовой кислоты обусловлен способностью угнетать синтез медиаторов воспаления (простагландинов, серотонина, кининов и др.), снижать активность лизосомальных ферментов, принимающих участие в воспалительной реакции. Мефенаминовая кислота стабилизирует белковые ультраструктуры и мембраны клеток, уменьшает проницаемость сосудов, угнетает синтез мукополисахаридов, тормозит пролиферацию клеток в очаге воспаления, повышает резистентность клеток и стимулирует заживление ран. Жаропонижающие свойства мефенаминовой кислоты связаны с ее способностью тормозить синтез простагландинов и одновременно влиять на центр терморегуляции в головном мозгу. В механизме обезболивающего действия мефенаминовой кислоты, наряду с влиянием на центральные механизмы болевой чувствительности, существенную роль играет местное влияние на очаг воспаления и способность тормозить образование в нем альгогенов (кининов, гистамина, серотонина).

В отличие от большинства других НПВП, мефенаминовая кислота стимулирует выработку в организме интерферона — противовирусного фактора белковой природы. Кроме того, мефенаминовая кислота способствует повышению функциональной активности Т-лимфоцитов, а также нормализации соотношения клеток CD4 (Т-хелперов) и CD8 (Т-супрессоров) (Кузнецова А.В., 2007). Применение мефенаминовой кислоты в комплексной терапии осложнений гриппа и ОРВИ способствует уменьшению длительности симптомов и более редкому развитию затяжных форм заболевания (Trinus E.K. et al., 1988). Также мефенаминовая кислота более эффективно, чем лева­мизол и ремантадин, предупреждает развитие послегриппозных осложнений (Frolov A.F. et al, 1984).

Как свидетельствуют результаты исследований, Иммустат (этиловый ефир 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилтиометил­индол-3-карбоновой кислоты гидрохлорида моногидрат) — противовирусное средство с иммуномодулирующим действием, с доказанной эффективностью в отношении вирусов гриппа А (в том числе вызвавшего пандемию в 2009 г. типа H1N1), В (Leneva I.A. et al., 2010). Прямым аналогом по действующему веществу является препарат Арбидол. Иммустат активен в отношении других этиологических агентов ОРВИ (респираторно-сенци­тиальных, рино-, коксаки- и аденовирусов) (Shi L. et al., 2007). Это противовирусное средство имеет оригинальный механизм действия, который изучался в России, США, Великобритании, Австралии, Франции, Китае и других странах (http://www.arbidol.ru/page_53.html). Иммустат оказывает прямой противовирусный эффект, благодаря чему устраняет причину заболевания — выступает средством этиотропной терапии. Иммустат действует на ранних стадиях репродукции вируса, а именно на этапе проникновения вируса в клетку. Препарат ингибирует вирусоспецифический процесс слияния липидной оболочки вируса с мембранами клетки за счет взаимодействия с гемагглютинином вируса, повышая стойкость последнего к конформационным изменениям. Иммустат стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, индуцирует синтез эндогенного интерферона, усиливает фагоцитарную активность макрофагов. При применении препарата снижается частота развития ОРВИ, их осложнений (Shuster A.M. et al., 2004), а также случаев обострения хронических заболеваний.

Терапевтическая эффективность Иммустата при вирусных инфекциях проявляется в уменьшении выраженности общей интоксикации и других симптомов заболеваний, уменьшении их продолжительности (Kolobukhina L.V. et al., 2008). Согласно результатам одного из исследований продолжительность заболевания ОРВИ у принимавших это лекарственное средство уменьшалась в среднем на 24 ч (с 96 до 72 ч); выраженность симптомов уменьшалась в статистически значимой степени (Wang M.Z. et al., 2004). Авторы другого исследования отметили эффективность препарата в отношении профилактики и лечения ОРВИ у пациентов с вторичным иммунодефицитом, в частности, при рецидивирующей инфекции вирусом простого герпеса и хроническом бронхите. На фоне приема этого противовирусного и иммуномодулирующего средства сохранялись в пределах нормы иммунологические параметры у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на сердце (Glushkov R.G. et al., 2009).

На базе кафедры инфекционных заболеваний и эпидемиологии Луганского государственного медицинского университета проведено постмаркетинговое исследование по изучению возможности синергизма противовирусного и иммуномодулирующего действия препаратов Иммустата и Мефенаминовой кислоты-Дарница производства ЗАО Фармацевтическая фирма «Дарница» (Отчет о проведении клинического исследования, ФФ Дарница, 2010).

Объекты и методы исследования

Согласно дизайну клинического исследования больные были распределены на две группы — основную и контрольную по 30 человек в каждой. Основная группа включала 17 (56,67%) мужчин и 13 (43,33%) женщин, контрольная группа 14 (46,66%) и 16 (53,33%) соответственно, болеющих ОРВИ со средней степенью тяжести инфекционного процесса. Возраст испытуемых находился в диапазоне от 19 до 63 лет. При этом средний возраст пациентов основной группы составлял 42,2 года, контрольной — 44,5 года. В обеих группах преобладали испытуемые в возрасте 31 года–50 лет. Оценка распределения пациентов в группах по возрастным категориям приведена в табл. 1.

Таблица 1

Распределение пациентов клинических групп по возрастным категориям

Пациенты основной группы получали комбинацию препаратов Мефенаминовая кислота Дарница по 500 мг 3 раза в сутки после еды, на протяжении 5 дней и Иммустат по 0,2 г 4 раза в сутки в течение 5 дней; контрольной — Иммустат в качестве монотерапии по 0,2 г 4 раза в сутки в течение 5 дней. Пациенты, участвующие в исследовании, могли также получать препараты, постоянно применяемые для лечения сопутствующих заболеваний в установленной дозе, за исключением средств, которые могли повлиять на результат исследования.

Следует отметить, что группы пациентов статистически достоверно не отличались по полу, возрасту, данным анамнеза, выраженности симптомов заболевания, показателям объективного обследования, а также лабораторным (в том числе иммунологическим показателям).

Результаты и их обсуждение

В результате проведенных исследований установлено, что до начала лечения характер основных жалоб и данных объективного исследования у наблюдавшихся больных соответствовал типичной клинической картине ОРВИ. У пациентов обеих групп наблюдалось наличие синдрома инфекционного то­ксикоза (интоксикации) (слабость, недомогание, головная боль, снижение или полное отсутс­твие аппетита, повышение температуры тела в пределах 38,5–39,0 °С); при осмотре — бледность или гиперемия кожных покровов, местных изменений в носоглотке (наличие отделяемого из полости носа, ощущение зуда и жжения в носу), ротоглотке (гиперемия и гипертрофия миндалин); лимфоаденопатия; при аускультации легких — жесткое дыхание.

Данные лабораторных исследований в обеих группах свидетельствовали о наличии воспалительного процесса (лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, повышение СОЭ). Отмечалось также повышение концентрации аминотрансфераз и креатинина, соответствующее о средней степени тяжести эндогенной интоксикации. Результаты лабораторных исследований (общий анализ мочи) свидетельствовали об отсутствии изменений со стороны почек.

Проведение иммунологического исследования до начала лечения позволило установить наличие у больных ОРВИ обеих групп — основной и контрольной — Т-лимфопении (снижение популяции CD3+-клеток) уменьшение количества циркулирующих Т- хелпе­ров/индук­торов (СD4+), снижение иммунорегуляторного индекса CD4/СD8, что в целом можно охарактеризовать как относительный Т- супрессорный вариант вторичного иммунодефицита. Таким образом, до начала лечения у больных обеих групп отмечали нарушения со стороны клеточного звена иммунитета и снижение активности – интерферона по сравнению с нормой (826,5±12,3 МЕ/мл).

Оценка эффективности в группах испытуемых

В состояниях пациентов до лечения (визит 1) и после лечения (визит 6) между группами выявлены статистически значимые отличия по таким параметрам субъективных жалоб и данных объективного осмотра, как головная боль, ощущение зуда и жжения в носу, бледность кожных покровов, гиперемия и гипертрофия небных миндалин. При этом в контрольной группе указанные явления были более выражены.

Также в основной группе в более ранние сроки происходило устранение клинических проявлений заболевания. Наиболее выраженные отличия в основной и контрольной группе наблюдались по таким показателям, как повышение температуры тела (в среднем 2,4 и 4,2 дня соответственно), головная боль (в среднем 3,9 и 2,4 дня соответственно), миалгия (в среднем 3,7 и 2,3 дня соответственно), что, вероятно, обусловлено действием мефенаминовой кислоты как НПВП.

Следует отметить, что в обеих группах не было пациентов с затяжным течением ОРВИ, а также за период наблюдения не наблюдалось рецидивов заболевания.

По такому показателю, как доля пациентов с отсутствием клинических признаков ОРВИ после 5 дней лечения, основная и контрольная группы не отличались в статистически значимой степени, и количество таких пациентов в группах составило 4 и 8 соответственно. Сохранившиеся к 5-му дню лечения симптомы (общая слабость, кашель, риноррея) имели незначительную выраженность, и в последующие дни произошла их постепенная редукция.

На 3-й день терапии исследуемыми препаратами повторно произведено иммунологическое исследование по показателям: CD3, CD4, CD8, CD4/СD8, – интерферон. Результаты анализа этих показателей приведены в табл. 2. При этом более выраженным в статистически значимой степени у пациентов основной группы по сравнению с контрольной было повышение показателей CD3, CD4 и – интерферона.

Таблица 2

Различия иммунологических показателей в основной и контрольной группах во время 1-го и 4-го визитов

*р<0,05.

Поскольку одним из критериев эффективности было статистически значимое повышение уровня активности – интерферона в сыворотке крови на 3-й день лечения, была рассчитана доля пациентов в группах, у которых выполнялось это условие.

Оценка общей эффективности препаратов была проведена при помощи интег­ральной переменной, которая включала два показателя:

• Отсутствие клинических признаков заболевания к окончанию курса лечения (5-й день), при отсутствии осложнений на протяжении периода наблюдения (6–19-й день).
• Статистически значимое повышение уровня активности -интерферона в сыворотке крови на 3-й день лечения.

Согласно величине интегральной переменной критерию «препарат эффективен» соответствовали 19 (63,33%) испытуемых основной группы и 10 (33,33%) — контрольной, причем отличие было статистически значимым (р=0,0388) (табл. 3).

Таблица 3

Оценка эффективности терапии в группах испытуемых

*р<0,05.

Установлено также, что при применении комбинированной терапии отмечается нормализация функциональных проб печени, а именно активности аминотрансфераз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ), которая в острый период инфекции умеренно повышается у части больных.

За время проведения клинического исследования не зарегистрировано побочных реакций, которые можно было бы связать с назначением исследуемых препаратов. При осмотре и опросе больных основной и контрольной групп не выявлено каких-либо жалоб, неожидаемых побочных реакций, осложнений или явлений непереносимости сравниваемых препаратов при их применении в течение 5 дней. Пациенты не предъявляли жалоб и не испытывали каких-либо неприятных ощущений, которые можно было бы связать с действием изучаемых препаратов. У всех больных как основной, так и контрольной групп, при применении препаратов, аллергической и местно-раздражающей реакций кожных покровов не наблюдалось. Сравниваемые препараты не оказали отрицательного влияния на артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и температуру тела: по завершению клинического исследования у больных обеих групп не отмечено негативных изменений этих показателей сравнительно с исходным уровнем до лечения. ЧСС и АД имели тенденцию к уменьшению, температура тела нормализовалась. Лабораторные показатели не претерпели негативных изменений ни в одном случае, у большинства испытуемых снизились уровень лейкоцитов в крови и СОЭ, что свидетельствует об уменьшении выраженности воспалительной реакции. Не отмечено ни одного случая обострения имевшихся хронических заболеваний. Таким образом, переносимость исследуемых препаратов была оценена как хорошая у всех испытуемых основной и контрольной групп.

Выводы

По результатам данного исследования были сделаны следующие выводы.

Использование комбинации препаратов Иммустат и Мефенаминовая кислота-Дарница производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» для лечения больных ОРВИ обеспечивает нормализацию общего состояния и самочувствия больных, устранение как общетоксического синдрома, так и местных воспалительных проявлений в ротоглотке. По сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими монотерапию Иммустатом, комбинированная терапия обеспечила более быстрое устранение патологических проявлений заболевания. К примеру, длительность такого симптома, как повышенная температура тела, составляла в основной и контрольной группах 2,4 и 4,2 дня соответственно; а головной боли — 2,4 и 3,9 соответственно. При этом у больных не зарегистрировано побочных реакций, которые можно связать с приемом исследуемых препаратов.

Применение комбинации препаратов Иммустат и Мефенаминовой кислоты-Дарница спо­собствует нормализации основных иммунологических показателей, характеризующих состояние клеточного иммунитета (CD3 и CD4), а также активности α-интерферона. Динамика нормализации иммунологических показателей при комбинированном лечении более быстрая по сравнению с монотерапией Иммустатом.

При применении комбинированной терапии отмечается нормализация функциональных проб печени, а именно активности аминотрансфераз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ), которая в острый период инфекции умеренно повышается у части больных. Вероятно, это действие исследуемой комбинации препаратов связано с уменьшением выраженности синдрома инфекционной и «метаболической» интоксикации, в связи с чем улучшается функциональное состояние печени.

Полученные данные свидетельствуют о том, что исследуемая комбинация препаратов Иммустат и Мефенаминовая кислота-Дарница превосходит по эффективности монотерапию препаратом Иммустат при лечении ОРВИ.

Таким образом, применение препаратов Иммустат и Мефенаминовая кислота-Дарница в комплексной терапии ОРВИ:

• обеспечивает быстрое устранение симптомов заболевания на фоне хорошей переносимости, то есть практического отсутствия побочных реакций;
• вызывает активный интерфероногенез, что, наряду с улучшением показателей клеточного иммунитета, позволяет достичь более быстрого выздоровления;
• способно снизить риск развития осложнений ОРВИ и частоту развития ОРВИ в период повышенной заболеваемости/эпидемии.

Литература

Арбидол. Обзор исследований (http://www.arbidol.ru/page_53.html).

Кузнецова Л.В. (2007) Эффективность комплексного применения Мефенаминовой кислоты у больных хроническим бронхитом. Семейная медицина, 4: 37–42.
Ловягин А.Н. (2004) Современный фармацевтический справочник, БАО, Донецк, 1088 с.
Медико-демографічна ситуація та організація медичної допомоги населенню (2010) Підсумки діяльності системи охорони здоров’я України у 2009 році. Міністерство охорони здоров’я України. Київ, 2010.
Чекман І.С. (2010) Грип та гострі респіраторні вірусні захворювання: фармакологічний аспект. Сучасні інфекції, 1: 20–29.
Cannell J.J., Vieth R., Umhau J.C. et al. (2006) Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect.,134: 1129–1140.
Douglas R.M., Hemila H., D’Souza R. et al. (2004) Vitamin C for preventing and treating the common cold. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD000980.pub2.
Eccles R., Meier C., Jawad M. et al. (2010) Efficacy and safety of an antiviral Iota-Carrageenan nasal spray: a randomized, double-blind, placebo-controlled exploratory study in volunteers with early symptoms of the common cold. Respir. Res., 11: 108.
Flapan D. (2009) Topical Diclofenac Labeling Updated to Match Oral Agents’ Hepatotoxicity Warnings. 2009. Medscape Medical News, available (http://www.medscape.com/viewarticle/713451).
Frolov A.F., Vovk A.D., Diadon S.T. et al. (1984) Use of interferon inducers in treating viral diseases. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol., (8): 58–62.
Glushkov R.G., Gus’kova T.A., Krylova LIu. et al. (1999) Mechanisms of arbidole’s immunomodulating action. Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. (3): 36–40.
Gwaltney J.M. Jr., Winther B., Patrie J.T. et al. (2002) Combined antiviral-antimediator treatment for the common cold. J. Infect. Dis.,186(2): 147–154.
Kim S.Y., Chang Y.J., Cho H.M. et al. (2009) Non-steroidal anti-inflammatory drugs for the common cold. Cochrane Database Syst. Rev. (3): CD006362.
Kolobukhina L.V., Malinovskaia V.V., Gatich R.Z. et al. (2008) Evaluation of the efficacy of wiferon and arbidol in adult influenza. Vopr. Virusol., 53(1): 31–33.
Leneva I.A., Fediakina I.T., Eropkin MIu. et al. (2010) Study of the antiviral activity of Russian anti-influenza agents in cell culture and animal models. Vopr. Virusol., 55(3): 19–27.
Moyad M.A. (2009) Conventional and alternative medical advice for cold and flu prevention: what should be recommended and what should be avoided? Urol. Nurs., 29(6): 455–458.
Paul I.M., Beiler J., McMonagle A. et al. (2007) Effect of honey, dextromethorphan, and no treatment on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Arch. Pediatr. Adolesc. Med.,161(12): 1140–1146.
Schroeder K., Fahey T. (2004) Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst. Rev., (4): CD001831.
Shi L., Xiong H., He J. et al. (2007) Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo. Arch Virol. 152(8): 1447–1455.
Shuster A.M., Shumilov V.I., Shevtsov V.A. et al. (2004) Arbidol used in the prophylaxis of acute respiratory viral infections and their complications in servicemen. Voen. Med. Zh., 325(9): 44–45, 80.
Trinus E.K., Frolov A.F., Rudenko A.A. et al. (1988) Mefenamic acid in the treatment of acute pneumonia in influenza and acute respiratory diseases. Vrach. Delo, (1): 105–108.
Wang M.Z., Cai B.Q., Li L.Y. et al. (2004) Efficacy and safety of arbidol in treatment of naturally acquired influenza. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao., 26(3): 289–293.