ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВАЦИЯ И СЕРДЕЧНАЯ КАХЕКСИЯ У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. НОВЫЙ ОБЪЕКТ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА?

ВВЕДЕНИЕ

В течение последних десятилетий перспективы предотвращения и ограничения прогрессирования сердечной недостаточности (СН) в основном связывают с нейрогуморальной блокадой. Успешность терапевтических стратегий, основанных на применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов бета-адренорецепторов и антагонистов рецепторов к ангиотензину II являются достаточным основанием для такого подхода. Оптимистические прогнозы исследователей можно объяснить также достаточно полным совпадением патофизиологических представлений об эволюции СН и терапевтической концепции. Вместе с тем в последние годы возрос интерес к провоспалительным цитокинам, существенно эволюирующим при СН. Результаты многих экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют, что цитокины могут играть важную роль в патогенезе СН (Bachetti T. et al., 2004). Цель обзора — обобщение основных сведений, касающихся влияния иммуновоспалительной активации на эволюцию дисфункции миокарда и формирование сердечной кахексии, а также оценка перспектив антицитокиновой стратегии лечения при СН.

ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВАЦИЯ И СН

Иммунная активация, являющаяся результатом взаимодействия T-клеток с антигенами II класса, продукции цитокинов и аутоантител к различным компонентам клеточных мембран и рецепторов, а также нарушения субпопуляций циркулирующих лимфоцитов (Limas C.J., 1996), рассматривается в качестве одного из ключевых патогенетических механизмов формирования тяжелой застойной СН и сердечной кахексии (Hwang S. et al., 1993; Marri­ot J.B., 1996; Anker S.D., Rauchhaus M., 1999). При проведении пункционной прижизненной биопсии миокарда у пациентов с терминальной СН были обнаружены лимфоцитарно-моноцитарные инфильт­раты, сопряженные с экспрессированными по периферии молекулами клеточной адгезии, обеспечивающие процесс трансэндотелиальной миграции и обусловливающие формирование дисфункции эндотелия артерий (Ebnet K., Vestweber D., 1999; Fab­bri M. et al., 1999). Вместе с тем полагают, что этиология СН может оказывать некоторое влияние на интенсивность провоспалительной активации. Так, возникновение нарушений иммунного ответа с формированием Т-клеточной активации и продукции аутоантител к ряду рецепторных субъединиц у пациентов с СН, развившейся вследствие инфаркта миокарда, установлено достаточно давно. Однако нарушения кооперации циркулирующих Т-лимфоцитов у больных с СН ишемической этиологии до недавнего времени оспаривали. Не до конца выяснены механизмы, приводящие к сердечной кахексии у пациентов с неишемической кардиопатией. В целом возможность ограничения интенсивности провоспалительной активации у больных с тяжелой СН с помощью фармакологических вмешательств чрезвычайно обнадеживающая, поскольку до настоящего времени не существует какой-либо эффективной стратегии лечения сердечной кахексии. Последняя фактически является инкурабельной стадией терминальной СН, при которой единственно реальной возможностью улучшения прогноза является трансплантация сердца.

РОЛЬ ТКЛЕТОЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С СЕРДЕЧНОЙ КАХЕКСИЕЙ

Установлено, что независимо от этиологии СН, иммунная активация поддерживается целым рядом механизмов, среди которых наиболее важными являются неконтролируемая продукция цитокинов, повышение концентрации аутоантител в плазме крови и качественные нарушения популяции циркулирующих лимфоцитов (Das S.K. et al., 1972; Hol­zinger C. et al., 1995; Kapadia S.R., 1999). При этом лимфопения является независимым негативным фактором выживаемости у пациентов с СН (Om­men S.R. et al., 1998). Возможными причинами, обусловливающими качественные нарушения в популяции циркулирующих лимфоцитов, являются снижение их абсолютной продукции с перераспределением из зон регионарного кровотока, а также ускорение клеточного апоптоза. И хотя в целом отсутствуют реальные доказательства того факта, что качественные нарушения в субпопуляциях лимфоцитов могут иметь важное значение в формировании лимфопении, предполагается, что механизмы, посредством которых оба фактора могут негативно влиять на развитие СН, являются весьма сходными. Так, согласно цитометрическому анализу центральную роль в инициации качественных и количественных нарушений в субпопуляции лимфоцитов может играть так называемый спонтанный («spon­taneous») апоптоз, непосредственно индуцированный целым рядом таких неспецифических стимулов, как ангио­тензин II, вазопрессин, интерлейкин (ИЛ)-2, С‑реактивный белок и т.п. (Chao D.T., Korsmeyer S.J., 1998; Ommen S.R. et al., 1998). Эти факторы реализуют свое влияние опосредованно через не-Fas-зависимый процесс отрицательной, или понижающей, модуляции (down-modulation) экспрессии гена Bcl-2, который рассматривается в качестве основной молекулы в реализации антиапоптозной защиты (Strasser A. et al., 1996; Van Pa­rijs L. et al., 1996; Chao D.T., Korsmeyer S.J., 1998). Ранее было установлено, что у пациентов с тяжелой СН плазменный пул ИЛ-2 и ангиотензина II не только существенно выше, чем у здоровых и больных с мягкой и умеренной СН (Marriot J.B., 1996), но и непосредственно связан с индукцией спонтанного апоптоза лимфоцитов несмотря на продолжающуюся индукцию различными факторами роста (Salmon M. et al., 1994). Предполагают, что формирующийся дисбаланс между проапоптотическими и промитотическими факторами и является одной из основных причин неконтролируемой провоспалительной активации на фоне лимфопении.

Установлено, что у пациентов с тяжелой СН циркулирующие лимфоциты избыточно экспрессируют CD95/Fas-антиген. Эта молекула является специфическим лигандом для связывания семейства факторов некроза опухоли (ФНО), которые способны ретранслировать сигналы, инициирующие и активирующие процессы клеточной смерти (Brun­ner T. et al., 1995; Ju S.T. et al., 1995), частично не зависимые от экспрессии гена Bcl-2 (Strasser A. et al., 1996; Van Parijs L. et al., 1996). Повышение экспрессии рецептора CD95/Fas может способствовать трансдукции сигнала на циркулирующий лимфоцит и приводить к инициации апоптоза (Suda T. et al., 1993; Suda T., Nagata S., 1994). Необходимо отметить, что у больных с тяжелой СН перекрестное связывание ФНО крови с Fas-рецептором изолированных Т-лимфоцитов здоровых лиц per se непо­средственно индуцирует процессы клеточной смерти­ (Miyawaki T. et al., 1992). Таким образом, сыворотка крови больных с СН оказывает цитотоксическое действие в отношении Т-лимфоцитов здоровых лиц (Trauth B.C. et al., 1989; Dhein J. et al., 1992). Предполагается, что повышение чувствительности CD95-лимфоцитов является следствием антигенной стимуляции Т-клеток (Wessel­borg S. et al., 1993).

Существуют данные о том, что описанные нарушения функционального состояния лимфоцитов, касающиеся повышения индекса апоптоза, отрицательной модуляции экспрессии гена Bcl-2, повышения экспрессии Fas-рецепторов, не являются специфическими для пациентов с тяжелой СН. Подобные изменения описаны при различных заболеваниях, сопровождающихся Т-клеточной дисфункцией: СПИД, системная красная волчанка, иммунодефицит после аллогенной трансплантации костного мозга, идиопатическая CD4⁺-лимфоцитопения, синдром Omenn (Estaquier J. et al., 1996; Ka­neko H. et al., 1996; Laurence J. et al., 1996; Brugnoni D. et al., 1997; 1999).

Перераспределение Т-клеток с экспрессированными маркерами активации (CD45RO) из периферической циркуляции в ткани гистологически подтверждается наличием T-клеточных инфильтратов не только в сердце, но и в скелетных мышцах больных с тяжелой СН (Holzinger C. et al., 1995). A. Boz­kurt и соавторы (2001) выявили относительное преобладание CD4-популяции лимфоцитов у больных с СН, развившейся вследствие дилатационной кардиомиопатии. Подобные изменения паттерна лимфоцитов ранее были обнаружены только у больных с вирусным миокардитом. L. Agnoletti и соавторы (2004) установили, что концентрация лимфоцитов в плазме крови у больных с тяжелой СН независимо от ее этиологии была существенно ниже, чем у здоровых лиц (p<0,01). При этом не обнаружено зависимости между этиологией СН и величиной относительного преобладания CD4- перед CD8‑лим­фоцитами у обследованных больных.

Установлено, что провоспалительные цитокины у больных с СН могут обусловливать прогрессирующую редукцию контрактильных свойств миокарда (Hegewisch S. et al., 1990) и трансгенную индукцию гипертрофии сердечной мышцы посредством инициации экспрессии проонкогенов в миокардио­цитах (c-mis, c-cys и др.) (Kunisada K. et al., 1996). Кроме того, кардиомиоциты и миоциты скелетных мышц могут экспрессировать специфические молекулы B7-1, которые являются мишенью для инфильтрации лимфоцитов (Seko Y. et al., 1998), что в конечном счете приводит к уменьшению пула функ­ционирующих миоцитов. Миграция лимфоцитов в интерстиций приводит к инфильтрации интимы артерий и субэндокарда, что опосредует формирование дисфункции эндотелия. Исследователи полагают, что эти процессы ассоциируются с генерализованной активацией апоптоза Т-клеток в субинтиме артерий, локальным повышением пула провоспалительных цитокинов и эндоперикисей, а также ответственны за возникновение системной артериопатии и миопатии, непосредственно лежащих в основе манифестации кахексии. При этом между плазменным пулом ФНО-α, количеством лимфоцитов в периферической крови и массой тела больных с тяжелой СН установлена прямая корреляционная взаимосвязь (Agnoletti L. et al., 1999).

Таким образом, функциональный статус лимфоцитов может непосредственно влиять на эволюцию СН. Увеличение популяции CD4 или CD8 является результатом неспецифических иммунологических коопераций и может детерминировать формирование генерализованной Т-клеточной дисфункции (Ulich T.R. et al., 1989)

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ АКТИВАЦИЕЙ МОНОЦИТОВ И ПЕРСИСТЕНЦИЕЙ АНТИГЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛОЙ СН

Установлено, что изменение паттерна субпопуляций лимфоцитов и их кооперации способствует избыточной продукции цитокинов моноцитами. Среди последних наибольшее клиническое значение имеют ФНО и семейство интерлейкинов. ФНО — один из наиболее мощных пролиферативных и провоспалительных медиаторов, модулирующий экспрессию адгезивных молекул, стимулирующий продукцию моноцитами цитокинов и металлопротеаз, инициирующий процессы апоптоза. Рецепторы к ФНО верифицируются на мембранах клеток различных типов, в том числе макрофагов, моноцитов, Т- и В-лимфоцитов, гранулоцитов и тучных клеток (Black R.A., 2002; Hehlgans T., Mon­nel D.N., 2002). Предполагается, что ФНО является непосредственным индуктором продукции ИЛ-6, одного из мощных активаторов межклеточной кооперации и апоптоза (Aukrust P. et al., 1999). Установлено, что повышение функционального класса (ФК) СН преимущественно сопровождается увеличением плазменного пула циркулирующих ИЛ-6 и солюбилизированных рецепторов ФНО (Plenz G. et al., 2001), тогда как пул растворимых рецепторов ИЛ-6 у больных с дисфункцией левого желудочка не отличается от такового у здоровых лиц (Dibbs Z. et al., 1999). При этом этиология СН не влияет на скорость повышения уровня провоспалительных цитокинов в крови пациентов (Orus J. et al., 2000). Установлено, что концентрация ФНО и ИЛ-6 в плазме крови у больных с СН не только тесно коррелирует с тяжестью СН, но и является независимым фактором неблагоприятного прогноза (Rauch­haus M. et al., 2000).

В исследованиях in vitro установлена диссоциация между темпом продукции провоспалительных цитокинов лимфоцитами и моноцитами, что, вероятно, может иметь клиническое значение для пациентов с тяжелой СН. Так, уровень спонтанной продукции ФНО-α моноцитами был значительно выше, чем лимфоцитами. При этом избыточная продукция ФНО-α моноцитами приводит к выраженной и длительной дилатации мезентериальных вен, что способствует бактериальной транслокации, высвобождению эндотоксинов и длительной персистенции солюбилизированных рецепторов эндотоксинов sCD14 в плазме крови больных с СН. S.D. Anker и соавторы (1997) полагают, что именно этот механизм является инициальным моментом в формировании иммунологических нарушений при СН. L. Agnoletti и соавторы (1999) и M. Valgimigli и соавторы (2003), изучая иммунологические механизмы эволюции СН, пришли к заключению о том, что персистенция солюбилизированных рецепторов эндотоксинов, поступающих из толстого кишечника при активации венозного стаза в сосудах брыжейки, не только является наиболее мощным триггером спонтанного апоптоза лимфоцитов и моноцитов, но и в большей мере, чем нейрогуморальная активация, обусловливает прогрессирование заболевания и манифестацию сердечной кахе­ксии. Вместе с тем, не все исследователи согласны с таким выводом. Так, L. Agnoletti и соавторы (2004) убеждены, что иммунологические нарушения являются скорее одной из возможных причин прогрессирования тяжелой СН, клиническое значение которых, вероятно, потребует более детальных разъяснений в будущем. При этом не стоит забывать и о том, что большинство исследований были выполнены с участием пациентов с тяжелой, в основном терминальной, инкурабельной СН, тогда как взаимоотношения между степенью иммунологических нарушений и ФК СН требуют дальнейшего уточнения.

В этом аспекте несомненный интерес представляет работа D. Hasper и соавторов (1998), посвященная оценке уровня некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α₁) и адгезивных молекул (sVCAM-1, sE-, sL- и sP-селектин) у больных с СН II–III ФК, а также у пациентов с кардиогенным шоком. Анализ полученных результатов свидетельствует, что повышение уровня провоспалительных цитокинов и растворимых адгезивных молекул может быть обнаружено у больных с кардиогенным шоком, тогда как в подгруппе пациентов с СН II–III ФК без кардиогенного шока в анамнезе титр адгезивных молекул и ФНО-α₁ был низким. Исследователи считают, что причиной элевации содержания провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул является системная гипоксия и воспалительный синдром, манифестирующийся в конечных стадиях СН при глубоком дефекте микроциркуляции. Кроме того, авторы пришли к заключению о том, что повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8, адгезивных молекул при кардиогенном шоке вполне может быть сопо­ставимо с интенсивностью системного воспаления, отмечаемого при других шоковых состояниях, обу­словленных политравмой и сепсисом. Вместе с тем, субнормальная детекция ФНО-α₁ в крови больных с легкой и умеренной дисфункцией левого желудочка также не является редкостью (Ferrari R. et al., 1995). Помимо этого, имеются все основания считать, что высокий титр ФНО-α₁ и ряда других цитокинов (ИЛ‑6 и ИЛ-8) достоверно ухудшает прогноз больных с СН (Tsuta­moto T. et al., 1998).

Таким образом, роль провоспалительной активации как инициального триггера формирования сердечной кахексии недостаточно четко определена. Требуются более детальные исследования, позволяющие установить реальное влияние этого фактора на клинические исходы у больных с тяжелой СН и, в частности, на риск формирования сердечной кахексии.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНОЙ КАХЕКСИИ В СВЕТЕ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕОРИИ

Установлено, что плазменный пул ФНО и ИЛ-6 негативно коррелирует с массой тела больного, которая, в свою очередь, является независимым фактором риска неблагоприятного прогноза (Tsutamo­to T. et al., 1998). В целом патогенез сердечной кахексии состоит не только из иммунологически опосредованного апоптоза миоцитов сердечной и скелетных мышц, но при этом не исключается ишемический характер возникающих изменений (An­ker S.D. et al., 1998). Так, с одной стороны, уменьшение пула функционирующих кардиомиоцитов приводит к прогрессирующему снижению контрактильности и гемодинамической производитель­ности сердца, а с другой — в результате формирующейся артериопатии — увеличивается межартерио­лярное расстояние и снижается плотность капиллярной сети (Rosenkranz-Weiss P. et al., 1994). Это приводит к локальной ишемии, индукции внутриклеточного ацидоза и шунтирования субстратов окисления в направлении гликолиза. При этом скорость деградации свободных жирных кислот в системе β-окисления обусловлена темпами трансмембранного обмена протонов (Bachetti T. et al., 1998). Последний зависит от интенсивности поступления акцепторов электронов, то есть кислорода, что огра­ничено прогрессирующей иммунологически опосредованной артериопатией (Recchia F.A. et al., 2002). В результате общий потенциал эффективного энергообеспечения контрактильного и структурного компонентов миоцитов значительно снижается, что приводит к манифестации миопатии, элевации ряда факторов (лептина), модулирующих пищевое поведение и темпы деградации свободных жирных кислот из депо, и уменьшению массы тела больного (Mann D.L., 2002). Формирующийся порочный круг, ассоциированный с уменьшением количества функционирующих кардиомиоцитов, генерализованной иммунологически опосредованной артерио­патией и периферической миопатией, сопряженный с тяжелыми метаболическими нарушениями в периферических тканях, является морфологическим субстратом сердечной кахексии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ
И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ, ПОСВЯЩЕННЫЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ
У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛОЙ СН
И СЕРДЕЧНОЙ КАХЕКСИЕЙ

Во многих исследованиях, проведенных на экспериментальной модели СН, подтверждена успешность антицитокиновой терапии. Так, впервые B. Boz­kurt и соавторы (1998) продемонстрировали возможность применения антагонистов ФНО в лечении СН, развившейся вследствие дилатационной кардиомиопатии, с целью повышения контрактильных качеств левого желудочка. Позднее было установлено, что применение протеинов, связывающих растворимые рецепторы ФНО, оказывает благоприятный эффект в отношении восстановления конфигурации полости левого желудочка у мышей с тяжелой СН (Kubota T. et al., 2000; Li Y.Y. et al., 2000). В дальнейшем была детально изучена эффективность моноклональных антител к ФНО-α в исследованиях на трансгенных мышах с СН (Ka­dokami T. et al., 2001а). Однако, несмотря на обнадеживающие результаты первых исследований, посвященных модуляции уровня ФНО, общая эффективность подобной стратегии лечения оценивается неоднозначно. Так, T. Kadokami и соавторы (2001в) индуцировали экспрессию ФНО-α у мышей путем введения липополисахаридной субстанции. После применения антагониста экспрессии цитокинов (AdTNFR1) было установлено, что плазменный пул ИЛ-2β и ФНО-α существенно уменьшался, тогда как концентрация других цитокинов — ИЛ-6 и моноцитарного хемотаксического протеина-1 (monocyte chemotactic protein (MCP)-1) — не изменялась. В ряде других исследований попытки контролировать плазменный пул ИЛ-6 путем длительного применения моноклональных антител также оказались малоэффективными (Ba­tail­le R. et al., 1995; Haddad E. et al., 2001). Тем не менее, на основании этих результатов были запланированы клинические исследования, цель которых — тестирование гипотезы о возможности улучшения клинического статуса и отдаленных исходов у пациентов с тяжелой СН на фоне антицитокиновой терапии, в основном с использованием антител или антагонистов к ФНО-α. Дальнейшие усилия были направлены на клонирование ДНК, кодирующей образование семейства солюбилизированных цитокиновых рецепторов, которые выступают в роли внутриклеточных сигнальных систем и ингибируют биологическую активность цитокинов (Economides A.N. et al., 2003). Именно на них и возлагали особые надежды, поскольку предполагалось, что клинический результат применения солю­билизированных цитокиновых рецепторов основывается на достижении сбалансированности агонистических и антагонистических эффектов при связывании молекулы рецептора с его солюбилизированной субъединицей на мембране клетки (Ader­ka D. et al., 1992; Fernandez-Botran R., 2000). Результатом такого взаимодействия должно стать уменьшение пула не только ИЛ-2β и ФНО-α, но и ИЛ-6. Как терапевтически агенты солюбилизированные цитокиновые рецепторы должны иметь серьезные преимущества перед моноклональными антителами. С другой стороны, короткий период полужизни, относительно большая молекулярная масса и, вероятно, связанное с этим большое количество побочных и нежелательных эффектов, а также высокая стоимость выглядят менее привлекательными качествами препаратов нового класса (Bachetti T. et al., 2004).

Предварительные результаты первой фазы клинических испытаний этанерцепта (etanercept) — препарата, инактивирующего плазменный ФНО-α, были представлены в 1998 г. (Deswal A. et al., 1998). Отмечена хорошая переносимость, устойчивая редукция препаратом плазменного пула ФНО. Во второй фазе в условиях рандомизированного исследования этанерцепт изучали у 47 пациентов с СН III–IV ФК по классификации NYHA (New York Heart Association). Анализ полученных результатов свидетельствует о благоприятном эффекте препарата в отношении гемодинамической производительности сердца и уменьшении его размеров (Bozkurt B. et al., 1999). Два последующих рандомизированных исследования — RENAISSANCE (проводившееся в Северной Америке) и RECOVER (проводившееся в Европе и Австралии), — посвященные этанерцепту, должны были окончательно подтвердить перспективность антицитокиновой терапии. В оба исследования были включены 900 пациентов с СН II–IV ФК по классификации NYHA; критериями включения также были дистанция 6-минутной ходьбы менее 375 м и фракция выброса левого желудочка менее 30%. В качестве поддерживающей терапии использовали иАПФ и блокаторы бета-адренорецепторов. Предполагалось оценить влияние этанерцепта на выживаемость, частоту госпитализации и клинический статус у больных с СН. Исследование было досрочно прекращено этическим комитетом экспертов, поскольку по результатам промежуточного анализа выявлено повышение риска смерти в группе больных, леченных этанерцептом. Полный отчет о клинических испытаниях так и не был опубликован. Такой же исход зафиксирован и в исследовании ATTACH, в котором из­учали инфликсимаб (infliximab), представляющий собой химерные моноклональные антитела к ФНО‑α (Krum H., 2002). В этом испытании принимали участие больные с СН III–IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 35%. Сопутствующая терапия — такая же, как и в RENAISSANCE и RECOVER. В качестве конечных точек использовали клинический статус, концентрацию биохимических провоспалительных маркеров, кардиогемодинамические показатели, качест­во жизни, а также частоту смерти и госпитализации, связанную с прогрессированием СН. Через 28 нед лечения существенных различий между группами больных в отношении комбинированных клинических точек не обнаружено. Вместе с тем, зарегистрировано незначительное повышение частоты смерти и госпитализаций в группе инфликсимаба.

Каковы же основные причины, повлекшие за собой столь существенные различия в результатах экспериментальных и клинических исследований, посвященных антицитокиновой терапии? По мнению A.M. Feldman и соавторов (2003), этому можно дать следующие объяснения. Во-первых, отбор пациентов в клинические исследования не был строгим. Во-вторых, до сих пор отсутствуют рацио­нальные объяснения патофизиологической роли избыточной экспрессии (overexpression) ФНО-α, фармакодинамике и фармакокинетике антагонистов и антител к ФНО. В-третьих, недостаточно данных о возрастном и генетическом полиморфизме ФНО. В-четвертых, недостаточно сведений о взаимодействии рутинно применяемых лекарственных средств, используемых для лечения СН, и антицитокинов. Вероятнее всего, наши знания о патогене­тической роли цитокиновой сети при СН ограничены. Поэтому терапия, основанная на недостаточных фундаментальных представлениях, оказалась неэффективной и с клинической точки зрения. Не исключена и возможность того, что элевация провоспалительных цитокинов представляет собой естественный способ ограничения избыточной антигенной стимуляции, негативная роль которой в ухудшении прогноза у больных с СН уже четко установ­лена (Durffel W.V. et al., 1997; Chung E.S. et al., 2003).

В целом в свете цитокиновой модели прогрессирования тяжелой СН проблема фармакологического контроля эволюции сердечной кахексии не является неразрешимой. Вместе с тем, до настоящего времени не существует достаточного количества наблюдений, позволяющих корректно судить об эффективности антицитокиновой терапии. В связи с этим современные рекомендации пока огра­ничиваются упоминанием о необходимости эффективного предотвращения сердечной кахексии путем­ полноценной медикаментозной терапии и рутинных немедикаментозных вмешательств (Co­dy R.J., 1992; Committee on Evaluation and Manage­ment of Heart Failure, 1995).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Необходимо отметить, что будущие исследования должны, прежде всего, установить не столько перспективность антицитокиновой терапии вообще, а, скорее, более детально определить роль провоспалительных факторов в патогенезе СН. Хотя, без всякого сомнения, иммуновоспалительная модель прогрессирования СН обусловливает повышенный интерес к цитокиновой системе в качестве объекта для фармакологического вмешательства.

ЛИТЕРАТУРА

• • Aderka D., Engelmann H., Maor Y., et al. (1992) Stabilization of the bioactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors. J. Exp. Med., 175: 323–329.
  • Agnoletti L., Curello S., Bachetti T., et al. (1999) Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic. Role of tumor necrosis factor-α. Circulation, 100: 1983–1991.
  • Agnoletti L., Curello S., Malacarne F. (2004) Immune activation in severe heart failure. Does etiology play a role? Eur. Heart J. Suppl., 6 (Suppl. F): 22–29.
  • Anker S.D., Egerer K.R., Volk H.D., et al. (1997) Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart fai­lure. Am. J. Cardiol., 79(10): 1426–1430.
  • Anker S.D., Rauchhaus M. (1999) Insight into the pathoge­nesis of chronic heart failure: immune activation and cachexia. Curr. Opin. Cardiol., 14: 211–216.
  • Anker S.D., Volterrani M., Egerer K.R., et al. (1998) TNF as predictor of peak leg blood flow in chronic CHF. Q. J. Med., 91: 199–203.
  • Aukrust P., Ueland T., Lien E., et al. (1999) Cytokine network in congestive CHF secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol., 83: 376–382.
  • Bachetti T., Comini L., Curello S., et al. (1998) The nitric oxide pathway is modulated by cytokines and lipopolysaccharides in human endothelial cells (abstract). J. Mol. Cell. Cardiol., 30: 768A194.
  • Bachetti T., Comini L., Pasini E., Ferrari R. (2004) Anti-cytokine therapy in chronic heart failure: new approaches and unmet promises. Eur. Heart J. Suppl., 6(Suppl. F.): 16–21.
  • Bataille R., Barlogie B., Lu Z.Y., et al. (1995) Biologic effects of anti-interleukin-6 murine monoclonal antibody in advanced multiple myeloma. Blood, 86: 685–691.
  • Black R.A. (2002) Tumor necrosis factor-alfa converting enzyme. Int. J. Biochem., 1: 1–5.
  • Bozkurt A., Canatarough A., Cetiner S., et al. (2001) Lymphocyte subsets in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Anadolu. Kardiyol. Derg., 1(2): 98–100.
  • Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb Jr. F.J., et al. (1998) Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remo­deling in rats. Circulation, 97: 1382–1391.
  • Bozkurt B., Torre-Amione G., Soran O., et al. (1999) Results of a multidose phase I trial with tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (Etanercept) in patients with heart failure (abstract). J. Am. Coll. Cardiol., 33: 184A-SA.
  • Brugnoni D., Airo P., Pennacchio M., et al. (1999) Immune reconstitution after bone marrow transplantation for combined imunodeficiencies: down-modulation of Bcl-2 and high expression of CD95/Fas account for increased susceptibility to spontaneous and activation-induced lymphocyte cell death. Bone Marrow Transplant., 23: 451–457.
  • Brugnoni D., Airo P., Facchetti F., et al. (1997) In vitro cell death of activated lymphocytes in Omenn’s Syndrome. Eur. J. Immunol., 27: 2765–2773.
  • Brunner T., Mogil R.J., LaFace D., et al. (1995) Cell-autonomous Fas (CD95)/Fas-ligand interaction mediates activation-induced apoptosis in T-cell hybridomas. Nature, 373: 441–444.
  • Chao D.T., Korsmeyer S.J. (1998) BCL-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol., 16: 395–419.
  • Chung E.S., Packer M., Lo K.H., et al. (2003) Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF therapy against congestive heart failure (ATTACH) trial. Circulation, 107: 3133–3140.
  • Cody R.J. (1992) Management of refractory congestive heart failure. Am. J. Cardiol., 4: 141–149.
  • Committee on Evaluation and Management of Heart Failure (1995) Guidelines for the evaluation and management of heart failure. Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Evaluation and Management of Heart Failure). J. Am. Coll. Cardiol., 26(5): 1376–1398.
  • Das S.K., Cassidy J.T., Petty R.E. (1972) Antibodies against heart muscle and nuclear constituents in cardiomyopathy. Am. Heart J., 83: 159–166.
  • Deswal A., Seta Y., Blosch C.M., et al. (1998) A phase I trial of tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (TNPR:Fc) in patients with advanced CHF (abstract). Circulation, 96: 1323.
  • Dhein J., Daniel P.T., Trauth B., et al. (1992) Induction of apoptosis by monoclonal antibody anti-APO-1 class switch variants is dependent on cross-linking of APO-1 cell surface antigens. J. Immunol., 149: 3166–3173.
  • Dibbs Z., Thornby J., White B.G., et al. (1999) Natural variability of circulating levels of cytokines and cytokine receptors in patients with CHF. Implications for clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol., 33: 1935–1942.
  • Durffel W.V., Felix S.B., Wallukat G., et al. (1997) Short-term hemodynamic effects of immunoadsorption in dilated cardiomyo­pathy. Circulation, 95: 1994–1997.
  • Ebnet K., Vestweber D. (1999) Molecular mechanisms that control leukocyte extravasation: the selectins and the chemokines. Histochem. Cell Biol., 112: 1–23.
  • Economides A.N., Carpenter L.R., Rudge J.S., et al. (2003) Cytokine traps: multi-component, high-affinity blockers of cyto­kine action. Nat. Med., 9(1): 47–52.
  • Estaquier J., Tanaka M., Suda T., et al. (1996) Fas-mediated apoptosis of CD4+ and CD8+ T cells from human immunodeficiency virus-infected persons: differential in vitro preventive effect of cytokines and protease antagonists. Blood, 87: 4959–4966.
  • Fabbri M., Bianchi E., Fumagalli L., et al. (1999) Regulation of lymphocytee traffic by adhesion molecules. Inflamm. Res., 48: 239–246.
  • Feldman A.M., Kadokami T., Higuichi Y., et al. (2003) The role of anticytokine therapy in CHF: recent lessons from preclinical and clinical trials. Med. Clin. North. Am., 87: 419–440.
  • Fernandez-Botran R. (2000) Soluble cytokine receptors: novel immunotherapeutic agents. Expert Opin. Investig. Drugs, 9(3): 497–514.
  • Ferrari K., Bachetti T., Confortini R., et al. (1995). Tumor necrosis factor soluble receptor in patients with various degree of congestive heart failure. Circulation, 92: 1479–1486.
  • Haddad E., Paczesny S., Leblond V., et al. (2001) Treatment of B-lymphoproliferative disorder with a monoclonal anti-interleukin-6 antibody in 12 patients: a multicenter phase 1–2 clinical trial. Blood, 97: 1590–1597.
  • Hasper D., Hummel M., Kleber E.X., et al. (1998). Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur. Heart J., 19: 761–765.
  • Hegewisch S., Weh H.J., Hossfeld D.K. (1990) TNF-induced cardiomyopathy. Lancet, 335: 294–295.
  • Hehlgans T., Monnel D.N. (2002) The TNF–TNF receptor system. Biol. Chem., 383: 1581–1585.
  • Holzinger C., Schllammer A., Imhof M., et al. (1995) Phenotypic patterns of mononuclear cells in dilated cardiomyopathy. Circulation, 92: 2876–2885.
  • Hwang S., Harris T.J., Wilson N.W., et al. (1993) Immune function in patients with chronic stable congestive heart failure. Am. Heart J., 125: 1651–1658.
  • Ju S.T., Panka D.J., Cui H., et al. (1995) Fas (CD95)/FasL interactions required for programmed cell death after T-cell activation. Nature, 373: 444–448.
  • Kadokami T., Frye C., Lemster B., et al. (2001a) Anti-tumor necrosis factor-alpha antibody limits CHF in a transgenic model. Circulation, 104: 1094–1097.
  • Kadokami T., McTiernan C.F., Kubota T., et al. (2001b) Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccharide-induced myocardial cytokine expression. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 280: H2281–H91.
  • Kaneko H., Saito K., Hashimoto H., et al. (1996) Preferential elimination of CD28+ T cells in systemic lupus erythematosus (SLE) and the relation with activation-induced apoptosis. Clin. Exp. Immunol., 106: 218–229.
  • Kapadia S.R. (1999) Cytokines and heart failure. Cardiol. Rev., 7(4): 196–206.
  • Krum H. (2002) Tumor necrosis factor-α blockade as a therapeutic strategy in CHF (RENEWAL and ATTACH): unsuccessful, to be specific. J. Card. Fail., 8(6): 365–368.
  • Kubota T., Hounoutas G.S., Miyaglshima M., et al. (2000) Soluble tumor necrosis factor receptor abrogates myocardial inflammation but not hypertrophy in cytokine-induced cardiomyopathy. Circulation, 101: 2518–2525.
  • Kunisada K., Hirota H., Fujio Y., et al. (1996) Activation of JAK-STAT and MAP kinase by leukemia inhibitory factor through gpl30 in cardiac myocytes. Circulation, 94: 2626–2632.
  • Laurence J., Mitra D., Steiner M., et al. (1996) Apoptotic depletion of CD4+ T cells in idiopathic CD4+ T lymphocytopenia. J. Clin. Invest., 97: 672–680.
  • Li Y.Y., Feng Q., Kadokami T., et al. (2000) Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-tumor necrosis factor alpha therapy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 12746–12751.
  • Limas C.J. (1996) Autoimmunity in dilated cardiomyopathy and the major histocompatibility complex. Int. J. Cardiol., 54: 113–116.
  • Mann D.L. (2002) Inflammatory mediators and the failing heart. Past, Present and the foreseeable future. Circ. Res., 91: 988–998.
  • Marriot J.B. (1996) Abnormal cytokine profiles in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and their asymptomatic relatives. Heart, 75: 287–290.
  • Miyawaki T., Uehara T., Nibu R., et al. (1992) Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopu­lations in human peripheral blood. J. Immunol., 149: 3753–3758.
  • Ommen S.R., Hodge D.O., Rodeheffer R.J., et al. (1998) Predictive power of the relative lymphocyte concentration in patients with advanced heart failure. Circulation, 97: 19–22.
  • Orus J., Roig E., Perez-Villa F., et al. (2000) Prognostic value of serum cytokines in patients with congestive CHF. J. Heart Lung Transplant., 19: 419–425.
  • Plenz G., Song Z.F., Tjan T.D., et al. (2001) Activation of the cardiac interleukin-6 system in advanced heart failure. Eur. J. Heart Fail., 3: 415–421.
  • Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P., et al. (2000) Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation, 102: 3060–3067.
  • Recchia F.A., Osorio J.C., Chandler M.P., et al. (2002) Reduced synthesis of NO causes marked alterations in myocardial substrate metabolism in conscious dogs. Am. J. Physiol., 282: E197–E206.
  • Rosenkranz-Weiss P., Sess W.C., Milstien S., et al. (1994) Regulation of nitric oxide synthesis by proinflammatory cytokines in umbilical vein endothelial cells. J. Clin. Invest., 93: 2236–2243.
  • Salmon M., Pilling D., et al. (1994) The progressive differentiation of primed T cells is associated with an increasing susceptibi­lity to apoptosis. Eur. J. Immunol., 24: 892–899.
  • Seko Y., Takahashi N., Ishiyama S., et al. (1998) Expression of costimulatory molecules B7-1, B7-2, and CD40 in the heart of patients with acute myocarditis and dilated cardiomyopathy. Circulation, 97: 637–639.
  • Strasser A., Harris A.W., Huang D.C., et al. (1996) Bcl-2 and Fas/APO-1 regulate distinct pathways to lymphocyte apoptosis. EMBO J., 14: 6136–6147.
  • Suda T., Nagata S. (1994) Purification and characterization of the Fas-ligand that induces apoptosis. J. Exp. Med., 179: 873–879.
  • Suda T., Takahashi T., Golstein P., et al. (1993) Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family. Cell, 75(6): 1169–1178.
  • Trauth B.C., Klas C., Peters A.M., et al. (1989) Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis. Science, 245: 301–305.
  • Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A. (1998) Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 31(2): 391–398.
  • Ulich T.R., del Castillo J., Ni R.X., et al. (1989) Mechanisms of tumor necrosis alpha-induced lymphopenia, neutropenia and biphasic neutrophilia: a study of limphocyte recirculation and hematologic interaction of TNF-α with endogenous mediators of leukocyte trafficking. J. Leukoc. Biol., 45: 155–167.
  • Valgimigli M., Agnoletti L., Curello S., et al. (2003) Serum from patients with acute coronary syndromes displays a proapoptotic effect on human endothelial cells. A possible link to pan-coro­nary syndromes. Circulation, 107: 264–270.
  • Van Parijs L., Ibramighov A., Abbas A.K. (1996) The roles of costimulation and Fas in T cell apoptosis and peripheral tolerance. Immunity, 4: 321–328.
  • Wesselborg S., Janssen O., Kabelitz D. (1993) Induction of activation-driven death (apoptosis) in activated but not resting peripheral blood T cells. J. Immunol., 150: 4338–4345.

>ІМУНОЗАПАЛЬНА АКТИВАЦІЯ І СЕРЦЕВА КАХЕКСІЯ У ХВОРИХ З ТЯЖКОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ. НОВИЙ ОБ’ЄКТ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГІЧНОГО ВТРУЧАННЯ?

Березін Олександр Євгенійович

Резюме. Розглядається роль імунозапальної активації у розвитку тяжкої серцевої недостатності та серцевої кахексії. Обговорюється використання різних методів контролю надлишкової продукції прозапальних цитокінів з метою поліпшення прогнозу у пацієнтів з серцевою кахексією. Наводяться дані найбільш значимих клінічних випробувань, присвячених цьому питанню.

Ключові слова:серцева недостатність, імунозапальна активація, серцева кахексія, лікування

>IMMUNOINFLAMMATORY ACTIVATION AND CARDIAC CACHEXIA IN PATIENTS WITH SEVERE CONGESTIVE HEART FAILURE. A NEW OBJECT FOR PHARMACOLOGICAL INTERVENTION?

Berezin Alexander E

Summary. A role of immunoinflammatory activation in the formation of severe heart failure and appearance of cardiac cachexia is considered in the review article. Influence of various strategies directed to control overproduction of proinflammatory cytokines in order to improve prognosis in patients with cardiac cachexia is discussed. Data of the most important clinical trials in this field are cited.

Key words: heart failure, immunoinflammatory activation, cardiac cachexia, treatment