ВЕНОЗНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ В НЕВРОЛОГИИ И НЕЙРОХИРУРГИИ: ОЦЕНКА РИСКА, ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Венозная тромбоэмболическая болезнь, получившая международное название венозный тромбоэмболизм (ВТЭ), на основании патогенетического единства объединяет тромбоз глубоких вен (ТГВ) и такие его эмболические осложнения, как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). ВТЭ является одной их самых сложных и актуальных проблем современной клинической практики, что связано с высокой частотой обусловленных им случаев смерти и осложнений (Leizorovicz A., Mismetti P., 2004; Agnelli G., 2005; Kyrle P.A., Eichinger S., 2005). Пациенты неврологического и нейрохирургического профиля представляют группы наиболее высокого риска ВТЭ, который развивается у 20–70% при инсульте и у 15–40% больных после краниотомии, причем ТЭЛА регистрируют у 3–39% (Hillbom M. et al., 2002; Browd S.R. et al., 2004; Geerts W.H. et al., 2004). По сравнению с другими областями медицины и хирургии (ортопедия), профилактические мероприятия в клинике нервных болезней используют недостаточно.

Частота возникновения ВТЭ в Европе и Северной Америке составляет 160 случаев ТГВ и 70 случаев ТЭЛА в год на 100 000 жителей (Oger E., 2000; Heit J.A. et al., 2001). Чаще всего развивается ТГВ нижних конечностей, хотя может возникать и в сосудах других частей тела (венозные синусы головного мозга, вены верхних конечностей, сетчатки, кишечника). Появление надежных неинвазивных методов диагностики ТГВ и ТЭЛА (компрессионная венозная допплеросонография, дуплексное исследование, вентиляционно-перфузионная томография легких, уровень D-димера, магнитно-резонансная венография) значительно облегчило выявление ВТЭ. До­статочно надежным методом диагностики ТЭЛА является спиральная компьютерная томография. Последствия ВТЭ варьируют от полного растворения кровяных сгустков до моментальной смерти вследствие ТЭЛА, которая нередко бывает первым клиническим проявлением ВТЭ. Частота летальной ТЭЛА достигает 50 случаев на 100 000 населения ежегодно, легочной эмболизм считается причиной как минимум 10% случаев смерти в стационаре (Gold­haber S.Z., Elliott C.G., 2003; Geerts W.H. et al., 2004). Ранняя смерть среди пациентов пожилого возраста нехирургического профиля составляет при ТГВ 3,8%, при ТЭЛА — 38,9%, при ВТЭ в целом — 12% в течение 1 мес и 29–34% — в течение последующего года (Heit J.A. et al., 1999; Bosson J.L. et al., 2003). Так, в одном исследовании среди 51 645 больных стационара выявлена распространенность ТЭЛА около 1%, причем именно ТЭЛА была главной причиной или одной из причин смерти 37% пациентов (Stein P.D., Henry J.W., 1995). В менее тяжелых случаях ТГВ нижних конечностей (типичное клиническое проявление — эритематозно-цианотичный отек конечности, болезненный при пальпации), обусловливающий хроническую венозную недостаточность и язвообразование (75 случаев на 100 000 в год), служит причиной длительной нетрудоспособности и значительных больших экономических затрат (Bramlage P. et al., 2005).

Для первичной и вторичной профилактики ВТЭ применяют препараты с антитромботическим действием, которые в настоящее время представлены антиагрегантами, антикоагулянтами прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия, как правило, для парентерального применения необходимо использовать в острых и наиболее тяжелых ситуациях, в то время как непрямого действия для перорального использования и/или антиагреганты более широко применяют в амбулаторной практике. Препаратами выбора для краткосрочной профилактики при значительно возросшем риске возникновения ВТЭ уже многие годы являются низкомолекулярные гепарины (НМГ) или нефракционированный гепарин (НФГ) в низких дозах. Оптимальные средства для длительной профилактики, назначаемой после острого эпизода ВТЭ, — антагонисты витамина К (варфарин) и ингибиторы тромбина (Geerts W.H. et al., 2004).

Цель данной статьи — изучение риска развития, методов профилактики и лечения ВТЭ в неврологии и нейрохирургии на основе международного и собственного опыта.

ОЦЕНКА РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВТЭ

Все известные на сегодня факторы риска ВТЭ были обобщены Вирховым в его классической триаде: веностаз, гиперкоагуляция, повреждение интимы сосуда. Риск возникновения ВТЭ у отдельных больных определяется совокупностью первичных диспозиционных (общая предрасположенность) и вторичных экспозиционных (связанных с нынешним патологическим состоянием) факторов (Nicola­ides A.N. et al., 2001). Экспозиционные факторы риска возникновения ВТЭ включают характер заболевания и/или операции (риск ВТЭ высок при инсульте с грубым гемипарезом, остром инфаркте миокарда, состояниях после больших нейрохирургических операций с краниотомией и/или длительных операций, любых критических состояниях, требующих лечения в отделении интенсивной терапии и/или постановки центрального венозного катетера), общее состояние организма, степень и длительность иммобилизации (опасность ВТЭ пропорциональна сроку ограничения передвижения после 2–3 сут) (Geerts W.H. et al., 2001; Bramlage P. et al., 2005). При отсутствии профилактики частота ТГВ при тяжелом инсульте с гемиплегией составляет 45–56%, что значительно выше, чем у пациентов без неврологических заболеваний, находящихся в клинике внутренних болезней (около 17%) (Nicolaides A.N. et al., 2001). В большинстве случаев ТГВ развивается при парезе нижней конечности между 2-м и 7-м днем заболевания, ТЭЛА является причиной 5–10% всех летальных исходов в стационаре и 13–25% — в острый период инсульта (обычно между 2-й и 4-й неделями) (Kelly J. et al., 2001; Merli G.J., 2004). Недавно неврологи из Пекина представили данные о частоте ВТЭ и возможностях его профилактики у 488 пациентов с острым ишемическим инсультом (ОИИ). ТГВ парализованной конечности, выявленный с помощью ультразвуковых исследований обеих ног на 7–10-е сутки после ОИИ, выявлен у 28% пациентов в возрасте 70–79 лет, причем чаще у женщин (29,4%), чем у мужчин (18%), а соотношение проксимального и дистального ТГВ составило 1:2,5, бессимптомного и манифестного — 3:1. Применение НМГ позволило снизить частоту ТГВ на 40% (Sun K.K. et al., 2004). В настоящее время проводится прямое сравнение курса эноксапарина (в дозе 40 мг/сут) длительностью 10±4 дня и НФГ (5000 МЕ 2 раза в сутки) для профилактики ВТЭ у больных с ОИИ (Sherman D.G. et al., 2005). В большом проспективном исследовании у больных нейрохирургического профиля частота ВТЭ составляла 25%, у 7% процесс был симптоматическим, 1,5% больных умерли от ТЭЛА (Agnelli G. et al., 1998). Самый высокий риск ТГВ (28–43%) у пациентов со злокачественными опухолями, особенно у тех, которым проводят химиотерапию, далее следуют состояния после операции с краниотомией (25%) и черепно-мозговой травмы (20%) (Browd S.R. et al., 2004). При одном и том же виде операции в случае применения общей анестезии риск ВТЭ на 500% выше, чем при эпидуральной анестезии.

Наличие диспозиционных факторов риска повышает вероятность возникновения ВТЭ при экспозиционных. Главным предрасполагающим фактором является наличие эпизодов ВТЭ в анамнезе (перенесенный ТГВ повышает риск повторного эпизода ВТЭ в 5 раз, а ранее перенесенная ТЭЛА повышает вероятность развития ТЭЛА при инсульте или после большой нейрохирургической операции почти до 100%).

К основным диспозиционным факторам относят (Heit J.A. et al., 2001; Goldhaber S.Z., Elliott C.G., 2003; Bramlage P. et al., 2005):

• тромбофилические состояния (случаи ВТЭ в анамнезе, врожденную или приобретенную гиперкоагуляцию, включая антифосфолипидный синдром, дефицит антитромбина III, плазминогена, протеинов С и S, мутации фактора V (Leiden’а), гипергомоцистеинемию, высокую концентрацию факторов VIII, IX, XI, полиморфизм протромбина со склонностью к тромбозам, гиперфибриногенемию, волчаночный антикоагулянт и др.);

• возраст (риск повышается пропорционально возрасту, особенно после 50 лет);

• злокачественные новообразования;

• тяжелые инфекционные и воспалительные заболевания;

• варикоз вен нижних конечностей;

• язвенный колит и болезнь Крона;

• ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²);

• застойную сердечную недостаточность классов III и IV NYHA, нефротический синдром, хронические заболевания легких, сахарный диабет;

• гормональную контрацепцию и заместительную гормонотерапию при климаксе.

Выявление указанных клинических факторов позволяет дифференцировать пациентов в одну из 4 групп (с низким, умеренным, высоким и высочайшим риском ВТЭ) на основании их возраста, объема операции и сопутствующих факторов риска. Оценка риска у пациентов нейрохирургического профиля производится по тем же принципам, что и у прочих больных в периоперационный период (таблица) (Geerts W.H. et al., 2004). Оптимальным подходом является исходная стратификация риска (распределение пациента в одну из групп) и выполнение рекомендуемых для данной группы меро­приятий, поскольку полная оценка риска отдельного больного и его последующий мониторинг представляют собой крайне сложную задачу. Кроме того, эффективность такого индивидуального подхода не установлена.

На основании данных таблицы можно сделать 2 заключения.

• Во-первых, у большинства пациентов с тяжелым инсультом, особенно потребовавшим хирургического лечения, высочайший риск возникновения ВТЭ, им следует проводить комбинированную (медикаментозную и немедикаментозную) профилактику.

• Во-вторых, фатальные ТЭЛА у данного контингента отмечают достаточно редко, что затрудняет получение достоверных доказательств эффективности тех или иных методов предотвращения этого осложнения.

Исходя из этого, о результативности профилактических вмешательств в течение последних 15 лет принято судить по эффективности предупреждения ТГВ (симптоматического и бессимптомного), неразрывно связанного и предшествующего ТЭЛА (Hyers T.M., 2003). Профилактические вмешательства включают раннюю мобилизацию, пассивные и активные движения в конечностях, ношение эластичных чулок с компрессией 10–18 мм рт. ст., приподнимание ног для улучшения дренажа, устройства для интермиттирующей компрессии мышц ног и другие физические методы, однако эффективность каждого из перечисленных средств в виде монотерапии недостаточна, и у большинства пациентов ключевая роль отводится медикаментозной профилактике ВТЭ (Mazzone C. et al., 2004).

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВТЭ

Целью профилактики ТГВ, помимо предупреждения отсроченных осложнений, является снижение частоты случаев фатальной и нефатальной ТЭЛА как главного осложнения ТГВ (Merli G.J., 2004). В большинстве случаев ТЭЛА — следствие субклинических, преимущественно проксимальных ТГВ (Kelly J. et al., 2001). Даже массивная (вы­звавшая нестабильность гемодинамики) ТЭЛА, как правило, возникает совершенно неожиданно, практически лишая больных шансов на спасение. У 70–80% умерших вследствие ТЭЛА диагноз перед смертью даже не рассматривали (Geerts W.H. et al., 2004). При предположении ТГВ требуются малодоступные и дорогостоящие исследования для уточнения диагноза. В случае подтверждения диагноза ВТЭ необходимо сложное и потенциально опасное лечение.

Таким образом, отсутствие профилактики ТГВ или ее неэффективность влекут за собой увеличение сроков госпитализации, ухудшение исходов заболеваний, рост расходов на лечение по поводу ВТЭ и осложнений этого лечения, повышение опасности хронической венозной недостаточности (длительная окклюзия, пост­тромбофлебитический синдром, недостаточность клапанов) и повторных тромбозов в будущем. Успешная профилактика, напротив, дает возможность улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения и снизить его общую стоимость (Prandoni P. et al., 1996). Следует подчеркнуть, что адекватная базисная интенсивная терапия (нормоволемия, улучшение реологических свойств крови, коррекция нарушений физиологических параметров) также является важной составляющей комплексной профилактики ВТЭ.

Имеется тесная связь между бессимптомным ТГВ и последующей манифестацией ВТЭ, поэтому было сделано логичное допущение, что снижение частоты ТГВ закономерно приведет к таковому ТЭЛА (Mismetti P. et al., 2001). Многочисленные публикации последних десятилетий свидетельствуют, что первичная профилактика снижает риск ТГВ и ТЭЛА (Geerts W.H. et al., 2004). В большинстве проведенных исследований в качестве конечной точки принимали наличие проксимального ТГВ, подтвержденного венографией. Соотношение выявления симптоматического и бессимптомного ТГВ установлено в недавнем метаанализе 6 исследований, согласно которому достигнутое за счет НМГ снижение частоты верифицированного венографически ТГВ на 50% приводило к такому же уменьшению числа случаев клинически значимого ТГВ (Cohen A.T. et al., 2001). Однако по результатам другого метаанализа 4 крупных исследований не выявлено отличий между фондапаринуксом и эноксапарином в предупреждении симптоматических ТГВ и ТЭЛА, но число бессимптомных ТГВ было меньше в группе фондапаринукса (Turpie A.G. et al., 2002).

Особого внимания заслуживает вопрос длительности профилактики. Как свидетельствуют результаты исследований и анализ клинической практики, предупреждение ВТЭ редко продолжается более 1–2 нед. В то же время есть данные, свидетельствующие об активации системы свертывания крови в течение 4 нед после ортопедических операций (Arnesen H. et al., 2003). Риск возникновения ВТЭ остается значительным до 3 мес после протезирования тазобедренного сустава, причем максимум событий приходится на период после выписки из стационара (Bergqvist D. et al., 1996). В систематическом обзоре 6 исследований, в которых изучали продленную до 35 дней профилактику с помощью НМГ (чаще всего — эноксапарин), установлено отчетливое снижение частоты общего и проксимального ТГВ, уменьшение числа случаев симптоматического ВТЭ в период лечения (Hull R.D. et al., 2001). Согласно последним рекомендациям, профилактику ВТЭ у больных неврологического и нейрохирургического профиля с высоким риском следует проводить до полной мобилизации пациента, но не менее 10–14 дней (Geerts W.H. et al., 2004).

Антиагреганты

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозе 160–300 мг/сут, назначенная сразу после подтверждения диагноза ОИИ, снижает частоту повторного возникновения ОИИ, ТЭЛА (удается предотвратить 1 ТЭЛА на 1000 пациентов, принимающих лечение) и летальных исходов (Sandercock P. et al., 2003). Однако антиагреганты преимущественно предупреждают тромбообразование в артериях, а не венах. АСК не может быть рекомендована в качестве монотерапии для предупреждения ВТЭ, поскольку в части исследований не выявлена польза профилактического применения препарата, а в других работах продемонстрированы значительные преимущества иных методов предупреждения ВТЭ перед АСК (Geerts W.H. et al., 2004).

Клопидогрель является хорошей альтернативой АСК при ее непереносимости или недостаточной эффективности (включая развитие ОИИ на фоне приема АСК), он значительно более эффективен при поражении разных сосудистых бассейнов и после множественных ишемических событий (Ringleb P.A. et al., 2004). По антиагрегантному действию комбинация АСК и клопидогреля значительно превосходит как АСК, так и ее комбинацию с дипиридамолом замедленного высвобождения (Caplain H., 2005). Поскольку при агрегации тромбоцитов происходит активная секреция тромбина, имеются основания считать комбинацию АСК и клопидогреля потенциально эффективным средством профилактики ВТЭ, хотя эту гипотезу необходимо проверить в ходе сравнительных исследований.

НФГ

НФГ впервые применен в 1930-х годах, и его производные продолжают играть главную роль в профилактике и лечении ВТЭ (Bick R.L. et al., 2005). НФГ — совокупность разных по длине цепи гликозаминогликанов животного происхождения с молекулярной массой 4–30 кД. Длина цепи из 40–50 моносахаридов позволяет гепарину создавать трехкомпонентный комплекс с антитромбином III и тромбином, что обусловливает блокирование факторов Ха и IIa (тромбина) в соотношении 1:1. С профилактической целью НФГ обычно назначают в дозе 5000 МЕ 2–4 раза в сутки подкожно в течение 5–10 дней или дольше. При таком режиме контроль АЧТВ желателен, но не обязателен. В International Stroke Trial (IST) выявили резкое снижение частоты ТЭЛА в случае применения НФГ в течение 2 нед после инсульта. Эффект был достоверным только при средних (12 500 МЕ п/к 2 раза в сутки), но не низких (5000 МЕ п/к 2 раза в сутки) дозах (Inter­national Stroke Trial Collaborative Group, 1997). В метаанализе 7 исследований (15 095 больных) выявлено, что применение НФГ (или НМГ) достоверно снижает частоту ТГВ на 56%, а ТЭЛА — на 58% по сравнению с контролем (Mismetti P. et al., 2000). В ходе международного многоцентрового исследования установлено, что в абдоминальной хирургии частота ТЭЛА, выявленных при аутопсии, была в 8 раз ниже в случае применения НФГ, чем в случае отсутствия профилактики (An international multi­cent­re trial, 1975).

Использование антикоагулянтов (в том числе НФГ в низких дозах) при ОИИ позволяет достоверно снизить частоту фатальных и нефатальных ТЭЛА на 39% и предотвратить 4 случая ТЭЛА на 1000 пациентов, хотя положительное влияние на исход заболевания в целом не выявлено (Gubitz G. et al., 2004). Поскольку АСК рекомендована для всех пациентов с ОИИ, насущным является вопрос о пользе и безопасности ее сочетания с НФГ или НМГ. Результаты обзора Кокрановской библиотеки позволяют сделать вывод, что применение НФГ «поверх» АСК дает возможность достичь дополнительного сокращения ранней летальности, рецидивов ОИИ и частоты ВТЭ (Berge E., Sandercock P., 2002). Это нашло отражение в последней редакции Рекомендаций по антитромботической и тромболитической терапии при инсульте (2004 г.), согласно которой при ОИИ НМГ или НФГ назначается в комбинации с АСК с 1-х суток, а при геморрагическом инсульте — в виде монотерапии со 2-го дня заболевания. Терапия продолжается не менее 14 дней или до полной мобилизации пациента (Al­bers G.W. et al., 2004). Применение НФГ или НМГ с целью профилактики ВТЭ после ОИИ настоятельно рекомендуется Американской ассоциацией по изучению инсульта (Adams H. et al., 2003; 2005).

Что касается предупреждения ВТЭ у больных нейрохирургического профиля, проблема изучена не до конца, так как приходится постоянно оценивать пользу профилактики и риск возникновения кровотечений. В VI Консенсусе Американской коллегии торакальных хирургов (American College of Chest Physicians/АССР, 2001 г.) рекомендовали использовать в качестве стандартной профилактики устройства для интермиттирующей компрессии нижних конечностей в сочетании с эластичными чулками или без них. Вопрос о назначении НФГ или НМГ оставлен на усмотрение лечащего врача (Ha­as S., 2001).

В то же время, примерно у ¹/₃ пациентов нейрохирургического профиля развивается ВТЭ ­несмотря на применение физических методов профилактики. В 3-летнем проспективном исследовании был изучен риск возникновения и последствия кровотечений в послеоперационный период у 2823 пациентов, получавших надропарин начиная с 1-х суток после операции. Частота геморрагии, потребовавшей повторного вмешательства, составила 1,5%, летальных исходов не было. Симптоматический ВТЭ документирован у 0,25% больных, 1 больной умер вследствие ТЭЛА (Ger­lach R. et al., 2003).

S. Norwood и соавторы (2002) представили свои данные, свидетельствующие о безопасности и эффективности применения эноксапарина через 24 ч после госпитализации или окончания операции у 150 пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, осложненной внутричерепным кровоизлиянием (увеличение объема гематомы отмечено только при превышении дозы и введении препарата в первые 12 ч, зарегистрировано только 2 случая ТГВ и ни одного случая ТЭЛА).

В целом большинство экспертов пришли к за­ключению, что риск кровотечений при применении антикоагулянтов в низких дозах в периоперационный период очень незначителен, поэтому многие ведущие нейрохирургические клиники приняли правило дополнять механическую профилактику ТГВ фармакологической. Если принимается решение о медикаментозной профилактике ВТЭ с помощью НФГ, то, как правило, он назначается по 5000 МЕ 2 раза в сутки при массе тела < 90 кг и 3–4 раза при массе тела > 90–100 кг либо эноксапарин в дозе 30 мг 2 раза в сутки или 40 мг 1 раз в сутки начиная с 1–2-х суток после операции (Browd S.R. et al., 2004). НФГ в фиксированной дозе (5000 МЕ 2–3 раза в сутки) часто недостаточно эффективен, а в подобранной по уровню АЧТВ (в среднем 13 500 МЕ п/к 2 раза в сутки) — повышает риск кровотечений. Для сравнения эффективности НФГ и НМГ 150 пациентов после краниотомии были рандомизированы в группы НФГ (в дозе 5000 МЕ 2 раза в сутки п/к) и эноксапарина (в дозе 40 мг/сут п/к), назначенных дополнительно к механической профилактике. Согласно дуплексной венографии перед выпиской выявлены отличия частоты ТГВ (12 и 6,7% больных указанных групп) (Goldhaber S.Z. et al., 2002). В последней редакции Рекомендаций по антитромботической и тромболитической терапии всем пациентам нейрохирургического профиля с умеренным риском ВТЭ предлагается применять физические методы профилактики ТГВ в периоперационный период или вводить НМГ (40 мг эноксапарина) в 1-е сутки после операции (аль­тернатива — НФГ в низких дозах). Пациентам с высоким риском рекомендуется сочетание механической и медикаментозной профилактики (Geerts W.H. et al., 2004).

Основными недостатками НФГ являются:

• непредсказуемость индивидуальной реакции на препарат, что делает необходимым постоянный мониторинг уровня гипокоагуляции с коррекцией доз;

• короткое время полужизни (90 мин), что обу­словливает необходимость многократного введения;

• геморрагические осложнения;

• остеопороз;

• кожные аллергические реакции;

• алопеция;

• приапизм;

• тромбоцитопения (I и II тип) за счет связывания с фактором IV тромбоцитов.

Тромбоцитопения представляет собой уникальное гиперкоагуляционное состояние, манифестирующее локальными и диссеминированными внутрисосудистыми тромбозами в артериях и венах, связанными с деструкцией эндотелия и активацией циркулирующих тромбоцитов и факторов гемостаза. В то время как тромбоцитопения I типа, как правило, является легкой и преходящей, тромбоцитопения II типа (вызываемая выработкой антител к тромбоцитам) — опасное осложнение, выявляемое у 2–3% больных, получавших НФГ, обычно между 5-ми и 10-ми сутками лечения. При осложнениях необходимо прекратить введение гепарина и заменить его на гепариноиды (наиболее известен данапароид, получаемый из свиного кишечника, который назначают подкожно по 750 анти-Ха МЕ 2 раза в сутки не более 14 дней), прямые ингибиторы тромбина (лепирудин) или рекомбинантный гирудин (возможно также фондапаринукс). Все эти альтернативные антикоагулянты в нашей стране малодоступны. Большую проблему представляет также несоответствие НФГ различных производителей по составу и активности.

НМГ

Изучение и внедрение в практику НМГ и клопидогреля относят к важнейшим достижениям мировой ангиологии за последние десятилетия (Olin J.W. et al., 2004). НМГ являются фрагментами НФГ, полученными за счет деполимеризации до 13–22 моносахаридов с молекулярной массой 4–5 кД. Они ингибируют оба фактора — Ха и ІІа — в соотношении от 2:1 (дальтепарин) до 3,5–3,7:1 (надропарин и эноксапарин), таким образом оказывая большее влияние на фактор Ха, что выгодно отличает НМГ от НФГ. Фактор Ха, точка приложения которого находится на слиянии внутреннего и внешнего путей гемостаза, служит мощным стимулятором коагуляционного каскада. Вероятность передозировки и серьезных побочных действий очень низкая из-за его медленной фармакокинетики (Моисеев С.В., 2004). Кроме того, НМГ обладают более выраженным антитромботическим, чем антикоагулянтным действием, что объясняет меньший риск возникновения кровотечений при их применении (Hillbom M. et al., 2002).

НМГ используют для профилактики и лечения ВТЭ у разных пациентов, включая больных отделений интенсивной терапии. У последней категории пациентов для ускорения эффекта можно также вводить НМГ внутривенно (эноксапарин при остром коронарном синдроме вводят в дозе 30 мг в/в + одновременно 1 мг/кг массы тела п/к) (Greina­cher A., Janssen D., 2005).

Недавно впервые опубликован опыт применения эноксапарина в виде длительной в/в инфузии в Cleveland Clinic Foundation (США). Эноксапарин назначали с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, острого коронарного синдрома, антикоагуляции при мерцательной аритмии и др. в средней дозе 5,0–5,2 (1–9) мг/ч или 2 мг/кг в сутки в течение 4–6 (1–34) дней. Такой метод введения был столь же безопасен, как и п/к инъекции, но имел преимущества у больных с почечной недостаточностью (Kane-Gill S.L. et al., 2005). Дозирование НМГ при подкожном введении может зависеть или не зависеть от массы тела, а для в/в введения не до конца установлено. Например, профилактика с помощью надропарина проводится из расчета 40–60 анти-Ха МЕ/кг в сутки, лечение — 170 анти-Ха МЕ/кг. Для эноксапарина профилактическая доза составляет 4000 анти-Ха МЕ или 40 мг в сутки (данная фиксированная доза адекватна для большинства пациентов), лечебная — 200 анти-Ха МЕ или 2 мг/кг в сутки.

Каждый из представленных на рынке НМГ является уникальным продуктом, имеющим существенные особенности (White R.H., Ginsberg J.S., 2003). Официально рекомендован при большинстве клинических ситуаций и значительно шире других НМГ в мире используется эноксапарин, что связано с рядом его преимуществ (Dawes J., 1990; Collignon F. et al., 1995; Martineau P., Tawil N., 1998; Eikelboom J.W., Hankey G.J., 2002; Turpie A.G., Mason J.A., 2002; Тарабрин О.А. и соавт., 2003; Fareed J. et al., 2003; Hemker H.C. et al., 2005; Kyrle P.A., Eichinger S., 2005):

• очень хорошо изучен (количество опубликованных исследований по эноксапарину на порядок выше, чем по другим НМГ);

• наибольшее соотношение анти-Ха/анти-IIа активности;

• стабильный и предсказуемый эффект, что позволяет использовать фиксированные профилактические и стабильные лечебные дозы;

• практически полная биодоступность при п/к введении;

• наиболее продолжительное время действия, что дает возможность одно- или двукратного введения в течение суток;

• отсутствие необходимости контроля анти-Ха активности даже при высоких дозах, за исключением детского и старческого возраста, почечной недостаточности и тяжелого ожирения.

В 1999 г. были опубликованы результаты исследования MEDENOX (prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparine), в котором изучали эффективность 20 и 40 мг эноксапарина по сравнению с плацебо у 1102 «нехирургических» пациентов старше 40 лет с высоким риском возникновения ВТЭ. Проксимальный ТГВ или симптоматический ВТЭ в первые 3 нед лечения зарегистрирован у 2,2% больных, получавших эноксапарин, и у 6,5% — плацебо (р<0,05) (Samama M.M. et al., 1999). В 2000 г. опубликован метаанализ предыдущих исследований по применению НМГ для профилактики ВТЭ в нейрохирургии. Использование НМГ приводило к снижению относительного риска ВТЭ на 38% (необходимо лечить 9,2 пациента, чтобы предотвратить 1 случай ВТЭ). Риск симптоматического внутримозгового кровоизлияния составил 2,2–2,6% в группе НМГ и 0,8–2,6% — в контроле. Авторы считают, что за счет применения НМГ можно ожидать 1 геморрагическое осложнение на каждые 11 случаев предупрежденного тромбоза и 1 массивное нефатальное кровотечение на каждые 7 случаев предотвращенного проксимального ТГВ (Iorio A., Agnelli G., 2000). При прямом сопоставлении эффективности и безопасности НФГ и эноксапарина после ОИИ выявили, что эноксапарин (в дозе 40 мг в сутки п/к) был более эффективен в профилактике ВТЭ и одновременно более безопасен (реже вызывал геморрагическую трансформацию инфаркта мозга), чем НФГ (Hillbom M. et al., 2002). Показана возможность эффективной замены антикоагулянтов для перорального приема на НМГ у пациентов с протезами клапанов сердца и/или фибрилляцией предсердий, которым необходимо выполнять инвазивные процедуры или операции (Douketis J.D. et al., 2004; Van Dongen C.J. et al., 2004).

В большинстве профилактических исследований, в которых сравнивали НФГ и НМГ, выявили превосходство НМГ у пациентов с высоким риском как по эффективности, так и по безопасности (Merli G.J., 2004). Согласно данным, представленным в систематическом обзоре Кокрановского сотрудничества, при применении эноксапарина ТГВ отмечали у 13% больных с ОИИ, а при введении стандартного НФГ — у 22% (различия достоверны) (Counsell C., Sander­cock P., 2001). В нескольких метаанализах больших исследований также подтверждена более высокая эффективность НМГ по сравнению с НФГ в отношении профилактики ВТЭ (Hyers T.M., 2003). Кроме того, в метаанализе 9 исследований (4669 пациентов) было установлено, что НМГ вызывали достоверно меньше геморрагических осложнений по сравнению с НФГ (Mis­metti P. et al., 2000). Выбирая НМГ из представленных на рынке, предпочтение следует отдавать тем препаратам и схемам применения, эффективность которых наиболее доказана (например, эноксапарин в дозе 40 мг 1 раз в сутки не менее 14 дней) (Leizo­ro­vicz A., Mismetti P., 2004).

Побочное действие НМГ имеет те же формы, что и у НФГ, но наиболее тяжелые осложнения — кровотечения, тромбоцитопения, остеопороз — отмечают значительно реже (Bramlage P. et al., 2005; Gouin-Thibault I. et al., 2005). В настоящее время ведутся испытания гепаринов для перорального применения. Производные НФГ и НМГ и N-[8(2-гидроксибензоил) амино]каприлата натрия [sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino]caprylate (SNAC)] могут всасываться в желудочно-кишечном тракте, что исключает необходимость парентерального введения (Malkov D. et al., 2002).

Селективные ингибиторы фактора Ха

Прямые ингибиторы фактора Ха оказывают антикоагуляционное действие за счет избирательного блокирования циркулирующего и связанного с тромбом фактора Ха без участия антитромбина III. Естественные прямые ингибиторы фактора Ха — антистазин и антикоагулянт клещей — были воссозданы в рекомбинантной форме и послужили прототипами синтетических препаратов (Vla­suk G.P., 1993). Из 20 разрабатываемых прямых ингибиторов фактора Ха 4 находятся в фазе клинических испытаний, а относительно одного из них (высокоселективного конкурентного ингибитора DX-9065a, применявшегося подкожно и внутривенно) получены первые положительные результаты.

Фондапаринукс является первым представителем нового класса синтетических антикоагулянтов — непрямых антагонистов фактора Ха. Препарат, полученный путем сокращения длины цепи НМГ до участка из 5 моносахаридов, выполняющего наиболее важную функцию — подавление активности фактора Ха, был внедрен в клиническую практику в 2002 г. Высокое сродство фондапаринукса к антитромбину обусловливает прочное, но обратимое связывание молекулы препарата со специфическим центром антитромбина, что усиливает подавление активности фактора Ха без непосредственного влияния на тромбин. Препарат имеет 100% биодоступность, его можно вводить 1 раз в сутки п/к, его действие быстрое и стойкое, нет необходимости подбирать дозы и осуществлять лабораторный контроль. Преимуществом фондапаринукса также является отсутствие многих характерных для НФГ побочных действий. Однако частота геморрагических осложнений при применении фондапаринукса была выше, чем при использовании НМГ (Turpie A.G. et al., 2002).

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина избирательно связываются с ним и подавляют его каталитическую активность. Первый препарат этой группы — необратимый блокатор тромбина гирудин — был получен из медицинских пиявок (Hirudo medicina­lis). В настоящее время ряд прямых ингибиторов тромбина находится в стадии разработки или представлен на рынке, включая лепирудин (рекомбинантный гирудин), бивалирудин (полусинтетический препарат) и аргатробан (синтетический аналог аргинина, который блокирует активный центр тромбина за счет ионной связи). Дипептид мелагатран и его предшественник ксимелагатран (ximela­ga­tran) может применяться энтерально, быстро всасывается, его биодоступность составляет около 20%. Некоторые препараты данной группы исследовали в ходе клинических испытаний по профилактике ВТЭ. Так, в исследовании METHRO II установлена более высокая эффективность мелагатрана в дозе 3 мг п/к + ксимелагатран 24 мг 2 раза в сутки в предупреждении ТГВ по сравнению с 5000 анти-Ха МЕ дальтепарина (15,1 против 28,2%, р<0,0001) (Eriks­son B.I. et al., 2002). В исследовании METHRO III сопоставляли ту же схему применения мелагатрана/ксимелагатрана с эноксапарином в дозе 40 мг/сут. Частота ТГВ, подтвержденного венографией, ТЭЛА и внезапной смерти, была ниже в группе эноксапарина (31,0 против 27,3%, р=0,053) (Eriks­son B.I. et al., 2003).

ЛЕЧЕНИЕ И ДАЛЬНЕЙШАЯ ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВТЭ

Антикоагулянты остаются основной группой препаратов для лечения ВТЭ. Целью назначения антикоагулянтов является предупреждение увеличения тромба и повторного ТГВ. Первое и единственное исследование, в котором сравнивали НФГ и плацебо в лечении ТЭЛА, было проведено в 1960-е годы. Его результаты свидетельствовали о значительном снижении летальности вследствие применения гепарина. Для лечения ТГВ в настоящее время применяют 2 варианта терапии:

• НМГ, дозируемые в соответствии с массой тела, вводимые п/к, без мониторинга гемокоагуляции;

• НФГ, вводимый в/в или п/к, с мониторингом показателей гемостаза и коррекцией доз.

ТГВ и ТЭЛА представляют проявления единого патологического процесса, поэтому лечение по поводу обоих заболеваний сходно. При тщательном обследовании у большинства пациентов с проксимальным ТГВ обнаруживают признаки ТЭЛА и наоборот. Необходима быстрая гепаринизация, так как риск увеличения размеров тромба и повторной эмболии в 15 раз выше у больных, не получавших антикоагулянтов в адекватной дозе в первые 48 ч (Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology, 2000). Существуют надежные доказательства того, что НМГ в подобранной с учетом массы тела фиксированной дозе, вводимой подкожно, столь же эффективны и безопасны при лечении ТГВ и немассивной ТЭЛА, как НФГ, примененный в/в болюсно с последующей инфузией под контролем АЧТВ (поддерживается на уровне в 1,5 раза выше исходного) (Gouin-Thibault I. et al., 2005; Prandoni P., 2005). Результаты последнего метаанализа 13 исследований, в которых сопоставляли НФГ и НМГ в лечении острого ТГВ, свидетельствовали о преимуществах НМГ (статистически значимые отличия показателей общей смертности) (Dolo­vich L.R. et al., 2000). Именно НМГ (1 или 2 раза в сутки) являются препаратами выбора при лечении пациентов как с ТГВ, так и с ТЭЛА (Buller H.R. et al., 2004; Eichinger S., 2005). Введение 150–200 анти-Ха МЕ (1,5–2 мг)/кг эноксапарина 1 раз в сутки равноценно двукратному введению 100 анти-Ха МЕ (1 мг)/кг (Van Dongen C.J. et al., 2003). При невозможности использования НМГ, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применяют НФГ, который можно вводить в/в (болюсно 5000 МЕ + инфузия 30 000 МЕ за 1-е сутки или из расчета по массе тела: болюсно 80 МЕ/кг + инфузия 18 МЕ/кг в час) или подкожно (болюсно 5000 МЕ в/в+17 500 МЕ п/к 2 раза в сутки), но необходим регулярный контроль лабораторных показателей и коррекция доз из-за постоянной опасности недо- или передозировки. Лечебные дозы НМГ или НФГ должны вводиться не менее 5 дней, применение более 7 дней нецелесообразно. В 1-й день лечения помимо гепаринов назначают 5–10 мг варфарина, лечение гепаринами можно прекратить после достижения стабильного Международного нормализованного отношения (МНО) [International Normalized Ratio/INR] >2 (обычно 5–7-е сутки). Фракционное в/в введение НФГ не рекомендуется, поскольку обусловливает повышенный риск кровотечений. Введение НФГ п/к по указанной схеме оказалось не менее эффективным, чем его инфузия (Geerts W.H. et al., 2004).

Симптомами ТЭЛА являются:

• тахипное;

• боль в груди;

• тахикардия;

• нестабильность гемодинамики.

Врачи должны быть очень внимательны к появлению указанных признаков, поскольку своевременно диагностируются не более ¹/₄ случаев ТЭЛА (Merli G.J., 2004). В случае ТЭЛА мелких ветвей (немассивной) рекомендуют введение НМГ п/к (более предпочтительно) или НФГ в/в в комбинации с варфарином с 1-х суток (Buller H.R. et al., 2004). При массивной ТЭЛА, вызвавшей нестабильность гемодинамики (шок), стандартом консервативного лечения остается введение НФГ в дозе 80 МЕ/кг болюсно (не более 4000 МЕ) и последующая постоянная инфузия 800–1000 МЕ/ч в течение 5–10 дней. Могут применяться экстренные вмешательства (эмболэктомия, механический и/или фармакологический тромболизис) (Task Force on Pulmonary Embo­lism, European Society of Cardiology, 2000).

Геморагический инсульт не является противопоказанием для антикоагуляции с помощью НМГ, причем обычно отмечают меньше негативных последствий, чем можно было ожидать (Warlow C.P. et al., 2002). При длительном введении НМГ в высоких дозах пациентам пожилого возраста и больным с высоким риском кровотечения или почечной недостаточностью рекомендуется контроль уровня фактора анти-Ха через 4 ч после инъекции. При очень высокой его активности рекомендуется применение НФГ и/или непрямых антикоагулянтов. Стандартную лечебную дозу эноксапарина можно безопасно вводить при индексе массы тела до 40 кг/м² (Gouin-Thibault I. et al., 2005). Лечение с помощью эноксапарина экономически более выгодно, чем с помощью НФГ, поскольку ускоряет выздоровление, является причиной меньшего числа осложнений и устраняет необходимость в лабораторном мониторинге (McGarry L.J. et al., 2004). Альтернативой эноксапарину как в лечении пациентов с симптоматическим ВТЭ, так и в целях вторичной профилактики, как показано в исследовании THRIVE (THRombin Inhibitors in VEnous thromboembolism), может быть ксимелагатран в дозе 36 мг 2 раза в сутки (Fiessinger J.N. et al., 2005).

Однако терапия антикоагулянтами далеко не всегда способствует полной реканализации и восстановлению функции блокированной вены — у 50–60% больных остаются хронические нарушения венозного оттока из конечности. Как свидетельствует опыт некоторых центров, венозные тромбы могут быть успешно растворены с помощью тромболитика, введенного системно или локально с ­помощью катетера. Тромболитическая терапия устраняет тромб быстрее и полноценнее, уменьшает клинические проявления ТГВ (отек, боль), предупреждает повреждение венозных клапанов и появление посттромбофлебитического синдрома (варикозно расширенные коммуникантные вены, хроническая боль, отечность, дерматит, пигментация кожи и образование длительно незаживающих трофических язв, склонность к рецидивам ТГВ), который отмечают у 20–50% больных, перенесших ТГВ. В то же время, системный тромболизис сопряжен с более высоким риском осложнений по сравнению с лечением антикоагулянтами, хотя риск осложнений может быть снижен за счет более строгих критериев отбора больных (Watson L.I., Armon M.P., 2004). Рекомендуемый протокол тромболитической терапии при ТЭЛА соответствует ранее опубликованному протоколу при ОИИ (Яворская В. и соавт., 2004). В настоящее время нет данных, подтверждающих пользу системного или локального тромболизиса (слишком высок риск внутричерепных кровоизлияний), хирургической тромбэктомии при ТГВ у большинства пациентов невролого-нейрохиругического профиля, кроме того, частота ТЭЛА при ТГВ и проведении адекватной антикоагуляции не превышает 1% (Buller H.R. et al., 2004). Тромболизис ­целесообразен у пациентов молодого возраста, а также при угрозе гангрены конечности и ограниченном илиофеморальном тромбозе, предпочтительно локальное введение тромболитика в область тромба. В последних публикациях доказана возможность успешного тромболизиса у пациентов с ТЭЛА и перегрузкой правого желудочка (Pran­doni P., 2005). Хирургическое лечение может быть единственным методом при распространенных крупных и плотных тромбах. Новейшие его методы включают ­эндоскопическую тромбэктомию, механическую деструкцию и аспирацию тромба. В случае проксимального ТГВ и повторных эпизодов ТЭЛА, несмотря на адекватную профилактику, при наличии противопоказаний для антикоагулянтов во время выполнения хирургической тромбэктомии может быть установлен кава-фильтр. Необходимо отметить, что такие фильтры не способствуют снижению смертности вследствие ТЭЛА, а также могут мигрировать и вызывать тромбоз нижней полой вены, поэтому их использование должно сочетаться с максимально допустимой медикаментозной профилактикой. Нестероидные противовоспалительные препараты не рекомендуются для лечения ТГВ, активизация пациентов с венозным тромбозом ограничивается лишь переносимостью. После ТГВ нижних конечностей рекомендуется ношение эластичных чулок (компрессия 30–40 мм рт. ст. на лодыжке) в течение 2 лет (Buller H.R. et al., 2004).

Для лечения пациентов с тромбофлебитом поверхностных вен, обусловленным в/в инфузиями и/или установкой катетера, рекомендуется диклофенак натрия в форме геля или перорально в обычных дозах. В случае спонтанных тромбофлебитов поверхностных вен рекомендуется применение НМГ в средних дозах в течение не менее 4 нед (Buller H.R. et al., 2004).

Средством выбора для длительной вторичной профилактики после эпизода ВТЭ являются антагонисты витамина К (варфарин) в течение 3–12 мес (МНО 2–3) (Моисеев С.В., 2004; Kyrle P.A., Eichin­ger S., 2005). Нужно помнить, что варфарин никогда не следует назначать без предшествующей гепаринизации, поскольку в первые 5–7 дней он оказывает прокоагулянтное действие (снижение концентрации таких циркулирующих антикоагулянтов, как протеины С и S). Более длительная (6–12 мес и дольше) терапия назначается при идиопатических ТГВ и подтвержденных тромбофилиях. В случаях плохой переносимости или невозможности регулярного контроля лабораторных показателей (МНО) можно с успехом использовать НМГ (эноксапарин, фондапаринукс или 1 раз в неделю идрапаринукс и ксимелагатран) (Agnelli G., 2005; Schulman S., 2005). НМГ (эноксапарин) столь же эффективны и более безопасны для длительной профилактики ВТЭ у больных со злокачественными опухолями, у которых они являются препаратами выбора в течение первых 3–6 мес антикоагулянт­ной терапии после ТГВ (Buller H.R. et al., 2004; Prandoni P., 2005).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У большинства пациентов в ургентных состояниях существует значительный риск ВТЭ. Количество пациентов с ВТЭ и умирающих вследствие этой патологии остается большим. Пациенты с тяжелым инсультом и после нейрохирургических операций большого объема представляют контингент с высоким и очень высоким риском. Это связано с множественными экспозиционными и диспозиционными факторами, включая пожилой возраст, длительную иммобилизацию, парез конечностей, нарушения водно-электролитного баланса и системы гемостаза. ТГВ ухудшает краткосрочные и отдаленные исходы лечения, повышает его стоимость, а его наиболее грозное осложнение — ТЭЛА — причина смерти значительной части пациентов с инсультом и в послеоперационный период. Несмотря на огромные достижения клинической фармакологии и данные исследований за последние десятилетия, адекватная комплексная профилактика ВТЭ в ангионеврологии и нейрохирургии используется недостаточно. Еще на начальном этапе необходимо осуществить оценку опасности ВТЭ у каждого больного и распределить его в одну из групп риска. Основные принципы и режимы профилактики тромбообразования базируются на обширных данных исследований и огромном практическом опыте различных центров. Современное предупреждение ВТЭ включает широкий спектр физических и медикаментозных методов. Однако «золотым стандартом» в первичной профилактике остается применение НМГ, эффективность (включая экономическую) и безопасность которого доказана. НМГ благодаря более простому дозированию и широте терапевтического использования, меньшей частоте осложнений, более быстрым и лучшим результатам лечения постепенно вытесняют НФГ. Среди НМГ наиболее хорошо изучен и обладает наиболее весомыми преимуществами эноксапарин, что обусловило его широкое применение для предупреждения и лечения ВТЭ во всем мире. Длительность профилактических мероприятий должна составлять не менее 10–14 сут, они не должны прекращаться до полной мобилизации пациента. За счет своевременной оценки риска и активной профилактики можно резко сократить летальность и количество осложнений, обусловленных венозными тромбозами, как в хирургических, так и в терапевтических стационарах, в том числе осуществляющих лечение пациентов с патологией нервной системы. В ближайшее время ожидается значительная оптимизация методов предупреждения ВТЭ, связанная с созданием и внедрением новых более совершенных антитромботических средств.

ЛИТЕРАТУРА

• • Моисеев С.В. (2004) Новые подходы к оценке риска венозных тромбозов и эмболий. Клиническая фармакология и терапия, 13(3): 69–72.
  • Тарабрин О.А., Симовских А.В., Кирпичникова Е.П. (2003) Тромбоэмболия легочной артерии. Современная концепция, базовые принципы терапии. Метод. рекомендации. Одесса, 32 с.
  • Яворская В., Фломин Ю., Дьолог Н., Гребенюк А. (2004) Тромболитическая терапия при инсульте. Ліки України, 11(88): 52–59.
  • Adams H., Adams R., Del Zoppo G., Goldstein L.B.; Stroke Council of the American Heart Association; American Stroke Association (2005) Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/Ameri­can Stroke Association. Stroke, 36(4): 916–923.
  • Adams H.P. Jr, Adams R.J., Brott T., del Zoppo G.J., Furlan A., Goldstein L.B., Grubb R.L., Higashida R., Kidwell C., Kwiatkowski T.G., Marler J.R., Hademenos G.J.; Stroke Council of the American Stroke Association (2003) Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke, 34(4): 1056–1083.
  • Agnelli G. (2005) Current issues in anticoagulation. Pathophy­siol. Haemost. Thromb., 34 (Suppl. 1): 2–9.
  • Agnelli G., Piovella F., Buoncristiani P., Severi P., Pini M., D’Angelo A., Beltrametti C., Damiani M., Andrioli G.C., Pu­gliese R., Iorio A., Brambilla G. (1998) Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N. Engl. J. Med., 339(2): 80–85.
  • Albers G.W., Amarenco P., Easton J.D., Sacco R.L., Teal P. (2004) Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 126 (3 Suppl.): 483S–512S.
  • An international multicentre trial (1975) Prevention of fatal postoperative pulmonary embolism by low doses of heparin. Lancet, 2(7924): 45–51.
  • Arnesen H., Dahl O.E., Aspelin T., Seljeflot I., Kierulf P., Lyberg T. (2003) Sustained prothrombotic profile after hip replacement surgery: the influence of prolonged prophylaxis with dalteparin. J. Thromb. Haemost., 1(5): 971–975.
  • Berge E., Sandercock P. (2002) Anticoagulants versus antiplatelet agents for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD003242.
  • Bergqvist D., Benoni G., Bjorgell O., Fredin H., Hedlundh U., Nicolas S., Nilsson P., Nylander G. (1996) Low-molecular-weight heparin (enoxaparin) as prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement. N. Engl. J. Med., 335(10): 696–700.
  • Bick R.L., Frenkel E.P., Walenga J., Fareed J., Hoppens­teadt D.A. (2005) Unfractionated heparin, low molecular weight hepa­rins, and pentasaccharide: basic mechanism of actions, pharmacology, and clinical use. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 19(1): 1–51.
  • Bosson J.L., Labarere J., Sevestre M.A., Belmin J., Beyssi­er L., Elias A., Franco A., Le Roux P. (2003) Deep vein thrombosis in elderly patients hospitalized in subacute care facilities: a multicenter cross-sectional study of risk factors, prophylaxis, and prevalence. Arch. Intern. Med., 163(21): 2613–2618.
  • Bramlage P., Pittrow D., Kirch W. (2005) Current concepts for prevention of venous thromboembolism. Eur. J. Clin. Invest., 35 (Suppl. 1): 4–11.
  • Browd S.R., Ragel B.T., Davis G.E., Scott A.M., Skala­brin E.J., Couldwell W.T. (2004) Prophylaxis for deep venous thrombosis in neurosurgery: a review of the literature. Neurosurg. Focus., 17(4): E1.
  • Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D., Hyers T.M., Prins M.H., Raskob G.E. (2004) Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 126 (3 Suppl.): 401S–428S.
  • Caplain H. (2005) Enhanced antiplatelet effects of clopidogrel plus acetylsalicylic acid compared with acetylsalicylic acid alone or combined with extended-release dipyridamole in healthy volunteers. Cerebrovasc. Dis., 19(4): 214–219.
  • Cohen A.T., Bailey C.S., Alikhan R., Cooper D.J. (2001) Extended thromboprophylaxis with low molecular weight heparin reduces symptomatic venous thromboembolism following lower limb arthroplasty — a meta-analysis. Thromb. Haemost., 85(5): 940–941.
  • Collignon F., Frydman A., Caplain H., Ozoux M.L., Le Roux Y., Bouthier J., Thebault J.J. (1995) Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins — dalteparin, enoxaparin and nadroparin — administered subcutaneously in healthy volunteers (doses for prevention of thromboembolism). Thromb. Haemost., 73(4): 630–640.
  • Counsell C., Sandercock P. (2001) Low-molecular-weight heparins or heparinoids versus standard unfractionated heparin for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD000119.
  • Dawes J. (1990) Comparison of the pharmacokinetics of enoxa­parin (Clexane) and unfractionated heparin. Acta Chir. Scand. Suppl., 556: 68–74.
  • Dolovich L.R., Ginsberg J.S., Douketis J.D., Holbrook A.M., Cheah G. (2000) A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism. Arch. Intern. Med., 160(2): 181–188.
  • Douketis J.D., Johnson J.A., Turpie A.G. (2004) Low-molecu­lar-weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch. Intern. Med., 164(12): 1319–1326.
  • Eichinger S. (2005) Treatment of venous thromboembolism. Wien. Med. Wochenschr., 155(1–2): 7–10.
  • Eikelboom J.W., Hankey G.J. (2002) Low molecular weight heparins and heparinoids. Med. J. Aust., 177(7): 379–383.
  • Eriksson B.I., Agnelli G., Cohen A.T., Dahl O.E., Mouret P., Rosencher N., Eskilson C., Nylander I., Frison L., Ogren M.; METHRO III Study Group (2003) Direct thrombin inhibitor mela­gatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip and knee replacement. Thromb. Haemost., 89(2): 288–296.
  • Eriksson B.I., Bergqvist D., Kalebo P., Dahl O.E., Lind­bratt S., Bylock A., Frison L., Eriksson U.G., Welin L., Gustafsson D.; Melagatran for Thrombin inhibition in Orthopaedic surgery (2002) Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet, 360(9344): 1441–1447.
  • Fareed J., Hoppensteadt D., Walenga J., Iqbal O., Ma Q., Jeske W., Sheikh T. (2003) Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of enoxaparin: implications for clinical practice. Clin. Pharmacokinet., 42(12): 1043–1057.
  • Fiessinger J.N., Huisman M.V., Davidson B.L., Bouna­meaux H., Francis C.W., Eriksson H., Lundstrom T., Berko­witz S.D., Nystrom P., Thorsen M., Ginsberg J.S.; THRIVE Treatment Study Investigators (2005) Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA, 293(6): 681–689.
  • Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P., Pineo G.F., Col­well C.W., Anderson F.A. Jr, Wheeler H.B. (2001) Prevention of venous thromboembolism. Chest, 119(Suppl. 1): 132S–175S.
  • Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A., Bergqvist D., Las­sen M.R., Colwell C.W., Ray J.G. (2004) Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 126(3 Suppl.): 338S–400S.
  • Gerlach R., Scheuer T., Beck J., Woszczyk A., Seifert V., Ra­abe A. (2003) Risk of postoperative hemorrhage after intracranial surgery after early nadroparin administration: results of a prospective study. Neurosurgery, 53(5): 1028–1035.
  • Goldhaber S.Z., Dunn K., Gerhard-Herman M., Park J.K., Black P.M. (2002) Low rate of venous thromboembolism after cra­niotomy for brain tumor using multimodality prophylaxis. Chest, 122(6): 1933–1937.
  • Goldhaber S.Z., Elliott C.G. (2003) Acute pulmonary embolism: part I: epidemiology, pathophysiology, and diagnosis. Circulation, 108(22): 2726–2729.
  • Gouin-Thibault I., Pautas E., Siguret V. (2005) Safety profile of different low-molecular weight heparins used at therapeutic dose. Drug Saf., 28(4): 333–349.
  • Greinacher A., Janssen D. (2005) Thrombosis prophylaxis with heparins in intensive care patients. Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther., 40(3): 156–163.
  • Gubitz G., Sandercock P., Counsell C. (2004) Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst. Rev.,
    3: CD000024.
  • Haas S. (2001) Prevention of venous thromboembolism: re­commendations based on the International Consensus and the Ameri­can College of Chest Physicians Sixth Consensus Confe­rence on Antithrombotic Therapy. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 7(3): 171–177.
  • Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N., Petterson T.M., Lohse C.M., O’Fallon W.M., Melton L.J. 3rd (2001) The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb. Haemost., 86(1): 452–463.
  • Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N., Petterson T.M., O’Fallon W.M., Melton L.J. 3rd (1999) Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study. Arch. Intern. Med., 159(5): 445–453.
  • Hemker H.C., Al Dieri R., Beguin S. (2005) Laboratory moni­toring of low-molecular-weight heparin therapy — part II. Monitoring LMWH therapy? For the moment a non-question. J. Thromb. Haemost., 3(3): 571–573.
  • Hillbom M., Erila T., Sotaniemi K., Tatlisumak T., Sarna S., Kaste M. (2002) Enoxaparin vs heparin for prevention of deep-vein thrombosis in acute ischaemic stroke: a randomized, double-blind study. Acta Neurol. Scand., 106(2): 84–92.
  • Hull R.D., Pineo G.F., Stein P.D., Mah A.F., MacIsaac S.M., Dahl O.E., Butcher M., Brant R.F., Ghali W.A., Bergqvist D., Raskob G.E. (2001) Extended out-of-hospital low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep venous thrombosis in patients after elective hip arthroplasty: a systematic review. Ann. Intern. Med., 135(10): 858–869.
  • Hyers T.M. (2003) Management of venous thromboembolism: past, present, and future. Arch. Intern. Med., 163(7): 759–768.
  • International Stroke Trial Collaborative Group (1997) The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet, 349(9065):1569–1581.
  • Iorio A., Agnelli G. (2000) Low-molecular-weight and unfractionated heparin for prevention of venous thromboembolism in neurosurgery: a meta-analysis. Arch Intern Med, 160(15): 2327–2332.
  • Kane-Gill S.L., Feng Y., Bobek M.B., Bies R.R., Pruchnicki M.C., Dasta J.F. (2005) Administration of enoxaparin by continuous infusion in a naturalistic setting: analysis of renal function and safety. J. Clin. Pharm. Ther., 30(3): 207–213.
  • Kelly J., Rudd A., Lewis R., Hunt B.J. (2001) Venous thromboembolism after acute stroke. Stroke, 32(1): 262–267.
  • Kyrle P.A., Eichinger S. (2005) Deep vein thrombosis. Lancet, 365(9465): 1163–1174.
  • Leizorovicz A., Mismetti P. (2004) Preventing venous thromboembolism in medical patients. Circulation, 110(24 Suppl. 1): IV13–19.
  • Malkov D., Wang H.Z., Dinh S., Gomez-Orellana I. (2002) Pathway of oral absorption of heparin with sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino] caprylate. Pharm. Res., 19(8): 1180–1184.
  • Martineau P., Tawil N. (1998) Low-molecular-weight heparins in the treatment of deep-vein thrombosis. Ann. Pharmacother., 32(5): 588–598.
  • Mazzone C., Chiodo G.F., Sandercock P., Miccio M., Salvi R. (2004) Physical methods for preventing deep vein thrombosis in stroke. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD001922.
  • McGarry L.J., Thompson D., Weinstein M.C., Goldhaber S.Z. (2004) Cost-effectiveness of thromboprophylaxis with a low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin in acutely ill medical patients. Am. J. Manag. Care, 10(9): 632–642.
  • Merli G.J. (2004) Pulmonary embolism in medical patients: improved diagnosis and the role of low-molecular-weight heparin in prevention and treatment. J. Thromb. Thrombolysis, 18(2): 117–125.
  • Mismetti P., Laporte S., Darmon J.Y., Buchmuller A., Decousus H. (2001) Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br. J. Surg., 88(7): 913–930.
  • Mismetti P., Laporte-Simitsidis S., Tardy B., Cucherat M., Buchmuller A., Juillard-Delsart D., Decousus H. (2000) Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low-molecular-weight heparins: a meta-analysis of randomized clinical trials. Thromb. Haemost., 83(1): 14–19.
  • Nicolaides A.N., Breddin H.K., Fareed J., Goldhaber S., Ha­as S., Hull R., Kalodiki E., Myers K., Samama M., Sasahara A.; Cardiovascular Disease Educational and Research Trust and the International Union of Angiology (2001) Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines compiled in accordance with scientific evidence. Int. Angiol., 20(1): 1–37.
  • Norwood S.H., McAuley C.E., Berne J.D., Vallina V.L., Kerns D.B., Grahm T.W., Short K., McLarty J.W. (2002) Prospective evaluation of the safety of enoxaparin prophylaxis for venous thromboembolism in patients with intracranial hemorrhagic injuries. Arch. Surg., 137(6): 696–702.
  • Oger E. (2000) Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. Thromb. Haemost., 83(5): 657–660.
  • Olin J.W., Jang J., Jaff M.R., Beckman J.A., Rooke T. (2004) The top 12 advances in vascular medicine. J. Endovasc. Ther., 11 (Suppl. 2): II21–II31.
  • Prandoni P. (2005) Emerging strategies for treatment of venous thromboembolism. Expert Opin. Emerg. Drugs, 10(1): 87–94.
  • Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A., Cuppini S., Villalta S., Carta M., Cattelan A.M., Polistena P., Bernardi E., Prins M.H. (1996) The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann. Intern. Med., 125(1): 1–7.
  • Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T., Topol E.J., Hacke W.; Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events Investigators (2004) Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke, 35(2): 528–532.
  • Samama M.M., Cohen A.T., Darmon J.Y., Desjardins L., Eldor A., Janbon C., Leizorovicz A., Nguyen H., Olsson C.G., Tur­pie A.G., Weisslinger N. (1999) A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N. Engl. J. Med., 341(11): 793–800.
  • Sandercock P., Gubitz G., Foley P., Counsell C. (2003) Antiplatelet therapy for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD000029.
  • Schulman S. (2005) The role of ximelagatran in the treatment of venous thromboembolism. Pathophysiol. Haemost. Thromb., 34 (Suppl. 1): 18–24.
  • Sherman D.G., Soltes S., Samuel R., Chibedi-Deroche D. (2005) Enoxaparin versus unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolism after ischemic stroke: rationale, design, and methods of an open-label, randomized, parallel-group multicenter trial. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 14(3): 95–100.
  • Stein P.D., Henry J.W. (1995) Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest, 108(4): 978–981.
  • Sun K.K., Wang C., Pang B.S., Yang Y.H. (2004) The prevalence of deep venous thrombosis in hospitalized patients with stroke. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 84(8): 637–641.
  • Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology (2000) Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur. Heart. J., 21(16): 1301–1336.
  • Turpie A.G., Bauer K.A., Eriksson B.I., Lassen M.R. (2002) Fondaparinux vs enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of four randomized double-blind studies. Arch. Intern. Med., 162(16): 1833–1840.
  • Turpie A.G., Mason J.A. (2002) Review of enoxaparin and its clinical applications in venous and arterial thromboembolism. Expert Opin. Pharmacother., 3(5): 575–598.
  • Van Dongen C.J., Mac Gillavry M.R., Prins M.H. (2003) Once versus twice daily LMWH for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst. Rev., 1: CD003074.
  • Van Dongen C.J., Vink R., Levi M. (2004) Low-molecular-weight heparin as bridging anticoagulation. Arch Intern Med, 164(22): 2500.
  • Vlasuk G.P. (1993) Structural and functional characterization of tick anticoagulant peptide (TAP): a potent and selective inhibitor of blood coagulation factor Xa. Thromb. Haemost., 70(1): 212–216.
  • Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijn J. et al. (2002) Stroke: A practical guide to management (2nd ed). Oxford and Northampton: Blackwell Science, pp. 588–590.
  • Watson L.I., Armon M.P. (2004) Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst. Rev., 3: CD002783.
  • White R.H., Ginsberg J.S. (2003) Low-Molecular-Weight Heparins: are they all the same? Br. J. Haematol., 121(1): 12–20.

 

>ВЕНОЗНИЙ ТРОМБОЕМБОЛІЗМ У НЕВРОЛОГІЇ ТА НЕЙРОХІРУРГІЇ: ОЦІНКА РИЗИКУ, МОЖЛИВОСТІ ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

Яворська Валентина Олексіївна, Фломін Ю В, Дьолог Н В, Гребенюк А В, Гаврюшин О Ю

Резюме. При тяжкому стані хворих, зумовленому патологією центральної нервової системи, значно підвищується загроза тромбоутворення. На основі останніх публікацій наведено сучасні відомості про епідеміологію, оцінку ризику, безпеки та ефективності різних методів профілактики та лікування тромбозу глибоких вен та його ускладнень, найтяжчим з яких є тромбоемболія легеневої артерії, у хворих неврологічного та нейрохірургічного профілю.

Ключові слова:інсульт, краніотомія, періопераційний період, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, профілактика, гепарин, низькомолекулярні гепарини, еноксапарин, тромболізис

>VENOUS THROMBOEMBOLISM IN NEUROLOGY AND NEUROSURGERY: RISK ESTIMATION, PREVENTION AND TREATMENT OPPORTUNITIES

Yavorskaya V А, Flomin Yu V, Dyolog N V, Grebenyuk А V, Gavryushin A Yu

Summary. Risk of thrombosis is significantly increased in severely ill patients with diseases of the central nervous system. Based on the latest publications, review represents current data regarding epidemiology, risk assessment, safety and effectiveness of varying methods of both prevention and treatment of deep vein thrombosis as well as its complications, including potentially lethal pulmonary embolism, in neurological and neurosurgical patients.

Key words: stroke, craniotomy, perioperative period, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, thromboprophylactics, heparin, low-molecular-weight heparins, enoxaparin, thrombolysis