Розсіяний склероз (РС) — одне з найбільш поширених демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи (ЦНС), яке зумовлює швидку інвалідизацію та втрату працездатності в осіб переважно молодого та середнього віку. Протягом останнього часу як у світі, так і в Україні відзначають зростання рівня захворюваності на РС. Крім того, лікування РС є одним з найдорожчих серед усіх неврологічних захворювань (Henriksson F., Jonsson B., 1998).
Хоча історія вивчення проблеми РС налічує понад 100 років, вона залишається однією із найактуальніших у неврології та нейроімунології, оскільки нема одностайної думки щодо причин, які б викликали патологічні автоімунні реакції (Соколова Л.І., 1998; Фильченков А.А., Стойка Р.С., 1999; Гусев Е.И. и соавт., 2004). Усе це, а також відсутність ефективних методів лікування, здатних припинити або стабілізувати цей патологічний процес, зумовлює медичну і соціальну значимість її вирішення.
Успіх у розв’язанні проблеми РС значною мірою залежить від результатів фундаментальних досліджень у галузі молекулярної біології, імунології, біохімії та морфології. Патогенетичні механізми, які лежать в основі процесів демієлінізації при РС, можуть бути різними, і це визначає клінічний поліморфізм та різноманітність морфологічних змін при цьому захворюванні, що, зокрема, підтверджено за допомогою методу магнітно-резонансної томографії та спектроскопічних досліджень (Фильченков А.А., Стойка Р.С., 1999; Евтушенко С.К., Ефименко В.Н., 2000).
В останні роки змінилося уявлення про саму сутність РС як про захворювання, що вражає тільки мієлінові оболонки провідників головного і спинного мозку, при якому періоди загострення змінюються періодами повного або майже повного клінічного благополуччя. Тепер відомо, що вже на ранніх етапах хвороби пошкоджуються й самі аксони, що призводить до атрофії мозку. У зв’язку з цим пропонується розглядати РС як автоімунне нейродегенеративне, а не лише демієлінізуюче захворювання. На сьогодні зрозуміло, що при РС патологічний процес має не тільки вогнищевий, а й дифузний характер, тобто вражається весь мозок.
Дослідження останніх років засвідчили важливу роль механізмів апоптозу в патогенезі багатьох захворювань, у тому числі й нейродегенеративних, а пригнічення перебігу апоптозу призводить до виникнення автоімунних та онкологічних захворювань (Гусев Е.И. и соавт., 2004). У той час коли рівень апоптозу клітин нервової системи у хворих на РС підвищений, то, за деякими даними (Pender M.P., Rist M.J., 2001), апоптоз лімфоцитів периферичної крові, серед яких є й автоімунні клітини, знижений, що може сприяти розвитку автоімунних патофізіологічних процесів. Враховуючи, що процеси апоптозу відіграють важливу роль у патогенезі РС, їх необхідно брати до уваги при розробленні нових терапевтичних підходів у лікуванні цього захворювання.
Лікування пацієнтів з РС — одна з найбільших проблем сучасної неврології, що пов’язано із невирішеними питаннями його етіології та патогенезу. Результати клінічних досліджень виразно свідчать про те, що чим раніше розпочинати адекватне лікування запального й автоімунного процесу, тим рідші і менш тяжкі його загострення, тим менше виражені згодом атрофічні процеси, які визначають стійкі неврологічні розлади, тобто тяжкість захворювання.
Останнє десятиріччя ознаменувалося різким підвищенням можливостей неврологів у галузі патогенетичного лікування РС, що вперше дозволило певною мірою контролювати активність патологічного процесу. На сьогодні у світі сформульовано єдиний підхід до лікування загострень при ремітивному перебігу РС. Перші прояви захворювання досить часто можуть регресувати самостійно, без спеціального лікування. Зовсім інша картина відзначається вже в процесі більш тривалого його перебігу, при появі тяжких загострень. У цьому випадку тривалість ремісії, як правило, скорочується з кожним наступним загостренням, виникають стійкі залишкові ознаки захворювання, і у пацієнта прогресивно підвищується ступінь інвалідизації. Саме тоді лікарю необхідно реагувати швидко й адекватно.
Загальновизнаною тактикою лікування при загостреннях РС є використання короткого курсу кортикостероїдів у пульс-дозах — по 1 г метилпреднізолону на добу внутрішньовенно краплинно протягом 5–7 днів залежно від тяжкості загострень. Саме від своєчасності проведення курсу лікування метилпреднізолоном, який залишається основним методом лікування загострень при РС, залежать їх тривалість та тяжкість, так само як і вираженість залишкових неврологічних розладів.
Клінічні ефекти метилпреднізолону пов’язані із його протизапальною та імуносупресивною дією. Серед них основними є:
1) зменшення вираженості локального набряку у вогнищі запалення;
2) пригнічення продукції прозапальних цитокінів (інтерлейкіну (ІЛ)-1, ІЛ-2, ІЛ-6) та активності експресії антиген-презентуючих молекул (HLA класу II);
3) зниження активності експресії молекул адгезії як на ендотеліальних клітинах, так і на лімфоцитах;
4) стабілізація проникності гематоенцефалічного бар’єру;
5) індукція апоптозу активованих лейкоцитів та лімфоцитів, котра призводить до елімінації патогенного клону ефекторних клітин, зниження хелперної активності й вираженості клітинних ефекторних реакцій (Crockard A.D. et al., 1995; Gelati M. et al., 1997).
У той час коли рівень апоптозу в клітинах нервової системи хворих на РС підвищений і це призводить до деструктивних змін в них, за деякими даними, зниженим є рівень апоптозу моноядерних клітин периферичної крові (МКПК), серед яких є й автоімунні клітини, які руйнують нервові волокна (Sharief M.K., Semra Y.K., 2001). Такий дуалізм ролі апоптозу в патогенезі РС, на нашу думку, веде до збільшення кількості та стійкості активованих автореактивних Т-лімфоцитів, які можуть бути відповідальними за патофізіологічні процеси при РС, що узгоджується із висновками деяких інших авторів (Sharief M.K., Semra Y.K., 2001).
Видалення запальних клітин із ЦНС шляхом їх апоптозу відіграє важливу роль у захисті ЦНС від імуно-опосередкованої загрози. Т-, В-лімфоцити, макрофаги та клітини мікроглії підлягають апоптозу в ЦНС. Апоптотичне видалення із ЦНС автореактивних Т-клітин при РС є дуже важливим, оскільки ці клітини можуть сприяти активації інших запальних клітин (Pender M.P., Rist M.J., 2001).
Отримано дані, які свідчать про те, що поряд з участю оксиду азоту (NО) у токсичних для ЦНС вільнорадикальних реакціях ця сполука відіграє важливу роль у каскаді нейротоксичних біохімічних реакцій, які розвиваються у результаті надлишкової активації глутаматних рецепторів під впливом нейромедіаторів. Оксид азоту може опосередковувати негативний вплив на мозок як оксидантного стресу, так і ексайтотоксичності — основних механізмів, які призводять до загибелі нервової тканини при різних захворюваннях і патологічних станах, включаючи й РС (Гусев Е.И. и соавт., 2004).
Використовуючи реакцію Гріса, ми вивчали продукцію нітритів МКПК у 31 хворого на РС (контроль — 7 практично здорових осіб). Як відомо, концентрація нітритів вважається показником продукції клітинами оксиду азоту, який у присутності кисню in vitro перетворюється в нітрити. У свою чергу рівень нітритів може опосередковано вказувати на вираженість апоптозу в імунокомпетентних клітинах (Boullerne A.I. et al., 1999).
Встановлено, що при РС знижується продукція нітритів лімфоцитами периферичної крові (табл. 1).
Так, здатність продукувати нітрити активованими ФГА МКПК хворих на РС була статистично значущо нижчою, ніж така у клітинах здорових донорів (37,46±2,941 проти 51,37±4,055 мкмоль/л, р<0,01). Подібні результати отримали й інші дослідники (Gold R. et al., 1997; Zipp F., 2000), це може свідчити про те, що в Т-лімфоцитах хворих на РС процеси апоптозу є загальмованими і тому вони можуть сприяти розвитку й підтриманню автоімунних процесів при цьому захворюванні. Дія цих Т-клітин на антигени власних клітин корелює із розвитком деструктивних процесів у клітинах нервової системи при РС.
Виявлене нами зниження рівня продукції нітритів Т-лімфоцитами у хворих на РС можна вважати відображенням їх зниженої здатності піддаватися апоптозу. Отримані у дослідженні ефекти, очевидно, були зумовлені участю Т-лімфоцитів, оскільки незважаючи на те, що у фракції МКПК крім Т-лімфоцитів є й інші клітини, проте саме останні переважають тут за кількістю і лише вони чутливі до активації ФГА, який використали у цих дослідженнях.
За даними проведених нами досліджень, індукція апоптозу Т-лімфоцитів за допомогою метилпреднізолону — препарату СОЛУ-МЕДРОЛ виробництва «Pfizer H.C.P. Corporation» (США) — викликає у них підвищення продукції нітритів, що свідчить про існування позитивної кореляційної залежності між здатністю лімфоцитів продукувати нітрити (оксид азоту) та їх чутливістю до апоптозу. При використанні у хворих на РС пульс-терапії СОЛУ-МЕДРОЛОМ у них встановлено здатність індукувати апоптоз автореактивних Т-лімфоцитів. Так, продукція нітритів у МКПК (як у стані спокою, так і після їх активації ФГА) у пролікованих хворих не відрізнялася від такої у практично здорових осіб. Проте у хворих на РС, яких не лікували цим глюкокортикоїдом, така закономірність не виявлена (табл. 2).
Отримані нами результати збігаються з даними інших дослідників (Gold R. et al., 1997) про те, що саме локальна елімінація патогенних автореактивних Т-клітин шляхом апоптозу лежить в основі клінічної ефективності пульс-терапії при РС глюкокортикоїдними гормонами у високих дозах. Саме дефектом апоптозу клонів Т-клітин у хворих із прогресуючим типом перебігу, на відміну від ремітивно-рецидивуючого, пояснюють резистентність до глюкокортикоїдної терапії при прогресуванні цього захворювання (Zipp F., 2000).
Досліджуючи ДНК МКПК у 20 хворих на РС (контроль — 7 практично здорових осіб), ми виявили її апоптотичну фрагментацію. Саме міжнуклеосомне розщеплення ядерної ДНК клітин є однією із найбільш характерних ознак їх апоптозу (Фильченков А.А., Стойка Р.С., 1999). Виявили фрагменти ДНК із високою електрофоретичною рухливістю та низькою молекулярною масою, як після обробки МКПК у здорових осіб дексаметазоном (індуктор апоптозу), так і в цих клітинах хворих на РС. У той же час у МКПК практично здорових осіб апоптотична ДНК за тих самих умов відсутня. Отже, разом з Т-лімфоцитами, більш стійкими до апоптозу у хворих на РС, у популяції МКПК присутні й інші імунні клітини, чутливіші до апоптозу, ніж такі клітини у практично здорових осіб. Ними можуть бути В-лімфоцити та моноцити, які, як відомо, не активуються ФГА, використаним нами для стимуляції Т-лімфоцитів. Ймовірно, що при РС деструкції також підлягає і частина імунокомпетентних клітин. Крім того, не можна виключати, що фрагментована ДНК, виявлена нами у МКПК у хворих на РС, частково походить зі зруйнованих апоптозом клітин тканин і органів. Продукти деструкції останніх можуть потрапляти в кров, а звідти — у досліджувану нами фракцію МКПК.
Таким чином, у серії проведених нами досліджень виявлено, що СОЛУ-МЕДРОЛ здатен викликати апоптоз автореактивних патогенних Т-лімфоцитів, що є сприятливим ефектом при РС. СОЛУ-МЕДРОЛ — ефективний та безпечний лікарський препарат, який займає і повинен займати провідне місце у лікуванні пацієнтів з РС, а також у фундаментальних та клінічних дослідженнях цього захворювання.
ЛІТЕРАТУРА
- Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. (2004) Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Миклош, Москва, 540 с.
- Евтушенко С.К., Ефименко В.Н. (2000) Клинико-инструментальные и иммунологические исследования рассеянного склероза у детей. Журн. неврологии и психиатрии
им. С.С. Корсакова, 100(3): 45–49. - Соколова Л.І. (1998) Клініко-патогенетична характеристика розсіяного склерозу, сучасні підходи до діагностики та лікування: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Київська медична академія післядипломної освіти, Київ, 32 с.
- Фильченков А.А., Стойка Р.С. (1999) Апоптоз и рак. Морион, Киев, 184 с.
- Boullerne A.I., Nedelkoska L., Benjamins J.A. (1999) Synergism of nitric oxide and iron in killing the transformed murine oligodendrocyte cell line N20.1. J. Neurochem., 72(3): 1050–1060.
- Crockard A.D., Treacy M.T., Droogan A.G., McNeill T.A., Hawkins S.A. (1995) Transient immunomodulation by intravenous methylprednisolone treatment of multiple sclerosis. Mult. Scler., 1(1): 20–24.
- Gelati M., Corsini E., Dufour A., Ciusani E., Massa G., Frigerio S., Milanese C., Nespolo A., Salmaggi A. (1997) Reduced adhesion of PBMNCs to endothelium in methylprednisolone-treated MS patients: preliminary results. Acta Neurol. Scand., 96(5): 283–292.
- Gold R., Hartung H.P., Lassmann H. (1997) T-cell apoptosis in autoimmune diseases: termination of inflammation in the nervous system and other sites with specialized immune-defense mechanisms. Trends Neurosci., 20(9): 399–404.
- Henriksson F., Jonsson B. (1998) The economic cost of multiple sclerosis in Sweden in 1994. Pharmacoeconomics, 13: 597–606.
- Pender M.P., Rist M.J. (2001) Apoptosis of inflammatory cells in immune control of the nervous system: role of glia. Glia, 36(2): 137–144.
- Sharief M.K., Semra Y.K. (2001) Upregulation of the inhibitor of apoptosis proteins in activated T lymphocytes from patients with multiple sclerosis. J. Neuroimmunol., 119(2): 350–357.
- Zipp F. (2000) Apoptosis in multiple sclerosis. Cell Tissue Res., 301(1): 163–171.
Резюме. Представлены данные литературы и результаты собственных исследований относительно новых механизмов терапевтического эффекта метилпреднизолона у больных с рассеянным склерозом, в частности — индукции апоптоза аутореактивных патогенных Т-лимфоцитов.
Ключевые слова: рассеянный склероз, метилпреднизолон, СОЛУ-МЕДРОЛ, апоптоз
Summary. Article represent literature data and author’s study results regarding the new mechanisms of the therapeutic effect of methylprednisolone in patients with multiple sclerosis, especially — autoreactive T-cell apoptosis induction.
Key words: multiple sclerosis, methylprednisolone, SOLU-MEDROL, apoptosis
